1、晚期晚期NSCLC维持治疗的研究进展维持治疗的研究进展既往既往NSCLC治疗的模式治疗的模式l 由于蓄积毒性，患者只能接受有限的化疗周期l ASCO指南推荐，对疗效为SD或更好的患者进行定期随访直到疾病进展，即采用“观察并等候”的策略1确诊CR/PR/SD一线治疗含铂两药化疗(46 周期)观察并等候PD二线或后续治疗PD1Pfister DG,et al.J Clin Oncol 2004;22:33053一线治疗使相当患者在进展后无法接受其他治疗一线治疗使相当患者在进展后无法接受其他治疗1J Clin Oncol 2002;20:133543;2J Clin Oncol 2003;21:29
2、3339;3Lung Cancer 2006;52:15563;4Br J Cancer 2006;95:96673;5J Thoracic Oncol 2007;2(Suppl.4):S666 Abs.P2-235;6J Clin Oncol 2007;25:523339;7J Clin Oncol 2008;26(Suppl.15S):426s Abs.8011;8J Clin Oncol 2008;26(Suppl.15S):6s Abs.3;9J Clin Oncol 2008;26:354351;10J Clin Oncol 2009;27:591980255075100Fidias
3、 et al.200910Scagliotti et al.20089Pirker et al.20088Ciuleanu et al.20087Park et al.20076Barata et al.20075von Plessen et al.20064Brodowicz et al.20063Belani et al.20032Socinski et al.20021接受二线治疗的患者比例(%)近期研究显示，约近期研究显示，约50%的患者一线治疗进展后的患者一线治疗进展后不接受二线治疗不接受二线治疗既往既往“观察并等候观察并等候”策略的局限性策略的局限性100例例接受一线含铂两药化疗7
4、5例例临床获益(CR/PR/SD)38例例接受二线治疗“观察并等候”2-3个月很多患者由于症状及体力状态的快速恶化而不接受更多的治疗“能接受后续治疗的患者才最有可能从治疗中获得生存的益处.”Stinchcombe and Socinski,2009 Stinchcombe TE,et al.J Thoracic Oncol 2009;4:243-250.维持治疗的目的维持治疗的目的l 一线化疗未PD的患者继续维持治疗的目的：n延缓疾病进展n延缓症状恶化n延缓死亡时间n增加后续治疗机会？诊断诊断PDPD二线治疗直到PD死亡死亡一线治疗含铂两药化疗(46周期)CR/PR/SDCR/PR/SD维持治
5、疗维持治疗晚期晚期NSCLC的一线化疗的一线化疗l 基于组织学类型的一线标准含铂方案基于组织学类型的一线标准含铂方案11n用于非鳞癌的以培美曲塞为基础的方案用于非鳞癌的以培美曲塞为基础的方案2,32,3n用于鳞癌的以吉西他滨或紫衫类为基础的方案用于鳞癌的以吉西他滨或紫衫类为基础的方案1-31-3l 贝伐珠单抗或西妥西单抗可与一线化疗方案联合贝伐珠单抗或西妥西单抗可与一线化疗方案联合l 临床研究表明一线化疗临床研究表明一线化疗6 6个周期疗效并不优于个周期疗效并不优于4 4个周期个周期 441.Schiller JH,et al.N Engl J Med.2002;346:92-98.2.Sca
6、gliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26:3543-3551.3.Scagliotti GV,et al.Oncologist.2009;14:253-263.4.Socinski MA,et al.J Clin Oncol.2002;20:1335-1343.晚期晚期NSCLCNSCLC的维持治疗的维持治疗l 对于一线治疗后疾病得以控制的患者，可以选择维持治疗，对于一线治疗后疾病得以控制的患者，可以选择维持治疗，但是目前尚未有明确的标准方案但是目前尚未有明确的标准方案n目的是延长疾病缓解或稳定的时间目的是延长疾病缓解或稳定的时间n由此延长由此延长PFSPFS
7、和和OSOSl 维持治疗的类型维持治疗的类型n原药维持原药维持n换药维持换药维持维持治疗的早期探索维持治疗的早期探索 一线治疗最佳持续时间的探讨一线治疗最佳持续时间的探讨研究研究治疗方案治疗方案完成治疗情况完成治疗情况中位中位TTP/PFS中位中位OSSmith 2001丝裂霉素丝裂霉素/顺铂顺铂/长春花碱（长春花碱（3 vs 6）71%vs 31%5m vs.5m(p=0.4)6m vs 7m(p=0.2)期期Socinski 20024周期紫杉醇周期紫杉醇/卡卡铂铂 vs 紫杉醇紫杉醇/卡铂直至进展卡铂直至进展57%vs 42%(4 cycles)6.6m vs 9.7m(p=0.63)V
8、on plessen 2006长春瑞滨长春瑞滨/卡铂卡铂（3 vs 6）78%vs 54%16wks vs 21(p0.001)28wks vs 32(p=0.75)期期Park 2009三代含铂方案三代含铂方案（4 vs6）68%vd 92%4.6m vs 6.2(p0.001)14.9m vs.15.9(p=0.41)4-6周期联合化疗后继续延长治疗，未显著改善生存却导致毒性累积ASCO指南NCCN指南4-6周期作者诱导方案诱导化疗维持方案Belani紫杉醇卡铂401/130(CR/PR/SD)紫杉醇 vs.观察WesteelMIC或MIC/胸部放疗573/181(CR/PR)长春瑞滨 v
9、s.观察Fidias健择卡铂552/307(CR/PR/SD)立即 vs.延迟多西他赛JMEN标准化疗663(CR/PR/SD)培美曲塞 vs.观察Brodowicz健择顺铂354/215(CR/PR/SD)健择 vs.观察晚期晚期NSCLC维持化疗维持化疗III期临床研究期临床研究第三代化疗药物单药维持的循证医学依据第三代化疗药物单药维持的循证医学依据试验试验一线一线治疗治疗维持维持治疗治疗ORR(%)PFS(月）月）OS（月）（月）维持治疗阶段维持治疗阶段3/4度毒度毒性反应及患者比例性反应及患者比例BelaniN=360周疗周疗Pac+月疗月疗C；周疗周疗Pac+周疗周疗C；3/4周周x
10、4周疗周疗Pac+周疗周疗C；6/8周周x2Pac*vs Ob32:22:188.9 vs 6.817.5 vs 16.0至少一次毒副作用（至少一次毒副作用（86）3/4级毒副作用（级毒副作用（45）WesteelMICVin vs BSCVin 535 vs 312.3 vs 12.3白细胞减少白细胞减少(46)感染（感染（13）贫血（贫血（10）神经病变（）神经病变（7）三代化疗药物的单药维持治疗三代化疗药物的单药维持治疗Belani CP,et al.J Clin Oncol 209;21:29332939.Westeel V et al.J Natl Cancer Inst.2005;
11、97:499-506.*Pac 70mg/m2,3 of 4 weeks,n=65紫杉醇、长春瑞滨未显著改善PFS、OS，且毒性有所增加维持治疗的药物维持治疗的药物 l 细胞毒药物细胞毒药物n多西他赛多西他赛n培美曲塞培美曲塞n吉西他滨吉西他滨l 单抗单抗n贝伐珠单抗贝伐珠单抗n西妥昔单抗西妥昔单抗l EGFR TKIsEGFR TKIsn厄洛替尼厄洛替尼n吉非替尼吉非替尼l 两药维持两药维持n培美曲塞培美曲塞+贝伐珠单抗贝伐珠单抗多西他赛单药维持治疗：早二线多西他赛单药维持治疗：早二线vsvs晚二线晚二线l 主要终点:自随机始的OS l 次要终点:PFS,ORR,安全性,QoL延延迟组迟组多
12、西他多西他赛赛*(n=156)Fidias PM,et al.J Clin Oncol.2009;27:591-598.lB/B/期期l既往未化疗既往未化疗lPS 0-2PS 0-2l允许允许CNSCNS转移转移 (N=566)(N=566)立即组多西他赛立即组多西他赛Docetaxel(n=153)吉西他吉西他滨滨/卡卡铂铂for 4 cyclesCRPRSD*首次发现进展时开始多西他赛单药维持多西他赛单药维持:显著延长显著延长 PFSl mPFS（延迟组（延迟组 vs 立即组立即组:2.7m vs 5.7 m(P=.0001)）Fidias PM,et al.J Clin Oncol.20
13、09;27:591-598.延迟组立即组Probability of PFS1.00.80.60.40.204801224 27 30 33 36 39 42 45MosPatients at Risk,n延迟组 156 59 28 18 13 6 1立即组 153 106 72 42 26 5 236915 18 21多西他赛单药维持多西他赛单药维持:未显著延长未显著延长OSl 中位中位 OS（延迟组（延迟组 vs 立即组立即组:9.7 m vs 12.3 m(P=.0853)）l 1年生存率（延迟组年生存率（延迟组 vs 立即组立即组:43.5%vs 51.1%）Fidias PM,et
14、al.J Clin Oncol.2009;27:591-598.延迟组立即组Probability of OS1.00.80.60.40.2060061218243036424854MosPatients at Risk,n立即组 156 109 65 42 21 6 2延迟组 153 119 73 49 28 13 2JMEN研究研究：培美曲塞：培美曲塞换药维换药维持治持治疗疗l 研究设计：多中心、双盲、安慰剂对照期临床研究使用下列使用下列1种方案诱种方案诱导化疗导化疗4周期后达周期后达CR、PR、SD者者吉西他滨+铂类紫杉醇+铂类多西他赛+铂类2:1比例随比例随机化机化力比泰力比泰 500
15、 mg/m2(d1,q21d)+BSC*N=441安慰剂安慰剂(d1,q21d)+BSC*N=222*两组患者均接受两组患者均接受VB12、叶酸和地塞米松预处理、叶酸和地塞米松预处理Ciuleanu T et al.,Lancet 2009;374(9699):1432-40 随机化因素性别PS评分分期（B/）诱导化疗后最佳疗效非铂类诱导化疗药物脑转移JMEN研究结果：培美曲塞显著延长研究结果：培美曲塞显著延长PFS24%censoredHR=0.502(95%CI:0.420.61)p 0.00001Time(months)Progression-free probabilityPemetr
16、exed:4.3 mosPlacebo:2.6 mos1.0中位PFS显著提高死亡风险显著下降Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.8011.培美曲塞维持显著延长非鳞癌的培美曲塞维持显著延长非鳞癌的 PFSCiuleanu T,et al.Lancet.2009;374:1432-1440.Pemetrexed 4.4 mosPemetrexed 2.4 mosPlacebo 1.8 mosPlacebo 2.5 mosNonsquamous Squamous MosProbability of PFSHR:0.47(95%CI:0.
17、37-0.6;P .0001)HR:1.03(95%CI:0.71-1.49;P=.896)1.00.80.60.40.2003691215241821Mos1.00.80.60.40.2003691215182124JMEN研究结果：培美曲塞显著延长研究结果：培美曲塞显著延长OSPemetrexed:13.0 mosPlacebo:10.2 mosTime(months)Survival probabilityHR=0.798(95%CI:0.631.01)p=0.06055%censored中位OS延长2.8个月Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:
18、Suppl.Abs.8011.培美曲塞维持显著延长非鳞癌的培美曲塞维持显著延长非鳞癌的 OSPemetrexed 15.5 mosPemetrexed 9.9 mosPlacebo 10.3 mosPlacebo 10.8 mos非鳞癌(n=481)鳞癌(n=182)HR:0.70(95%CI:0.56-0.88;P=.002)HR:1.07(95%CI:0.77-1.50;P=.678)Survival ProbabilityCiuleanu T,et al.Lancet.2009;374:1432-1440.Mos1.00.80.60.40.200 39152127483339612182
19、430364542Mos1.00.80.60.40.20091521274833396121824303645423吉西他吉西他滨维滨维持持1250 mg/m2 Days 1,8 Q3W+BSC(n=138)BSC(n=68)lstage IIIB/IV l吉西他滨化疗吉西他滨化疗4周期周期lCR/PR/SDBrodowicz T,et al.Lung Cancer.2006;52:155-163.吉西他滨同药维持治疗晚期吉西他滨同药维持治疗晚期NSCLCl 主要终点:中位TTPPFS from the date of starting first-line chemotherapy:P .0
20、01PFS from the date of randomization to maintenance:P .001吉西他滨维持显著延长吉西他滨维持显著延长PFSBrodowicz T,et al.Lung Cancer.2006;52:155-163.Outcome,MosGemcitabine+BSC(n=138)BSC(n=68)P ValueMedian TTP6.65.0.001Median OS13.011.0.195吉西他滨同药维持试验汇总吉西他滨同药维持试验汇总AuthorComparisonMedian TTP/PFS,MosMedian OS,MosBrodowicz(N=
21、206)GemcitabineBSC3.62.0(P .001)10.28.1(P=.172)Belani(N=255)Gem/BSCBSC7.47.7(HR:1.09)8.09.3(HR:0.97)Perol(N=464)GemcitabineErlotinibObservation3.82.91.9(HR:0.55;95%CI:0.43-0.70)*(HR:0.82;95%CI:0.73-0.93)Not reportedNot reportedNot reported(HR:0.86;95%CI:0.66-1.12)*(HR:0.91;95%CI:0.80-1.04)Brodowicz
22、T,et al.Lung Cancer.2006;52:155-163.Belani CP,et al.ASCO 2010.Abstract 7506.Perol M,et al.ASCO 2010.Abstract 7507.*Comparison of gemcitabine to observation.Comparison of erlotinib to observation.PARAMOUNT：培美曲塞维持治疗晚期非鳞癌：培美曲塞维持治疗晚期非鳞癌NSCLC的的III期研究期研究研究设计：研究设计：随机、双盲、安慰剂对照、随机、双盲、安慰剂对照、III期研究期研究两组同时补充叶酸、
23、维生素两组同时补充叶酸、维生素B12培美曲塞培美曲塞500 mg/m2+顺铂顺铂75 mg/m2d1,q21d培美曲塞培美曲塞500 mg/m2+BSC,d1,q21d安慰剂安慰剂+BSCd1,q21d诱导治疗诱导治疗(4周期周期)分层因素：分层因素：PS(0 vs 1)诱导治疗前的疾病分期诱导治疗前的疾病分期(IIIB vs IV)诱导治疗疗效诱导治疗疗效(CR/PR vs SD)RCRPRSD非鳞癌非鳞癌NSCLC既往未接受针对既往未接受针对肺癌的全身治疗肺癌的全身治疗ECOG PS 0/12:1主要终点：无进展生存期主要终点：无进展生存期(PFS)次要终点：次要终点：OS、ORR、患者自
24、述结果、患者自述结果(EQ 5D)、不良事件等不良事件等 Paz-Ares LG.et al.2011 WCLC Abstract O01.05.PARAMOUNT：患者特征培美曲塞(n=359)安慰剂(n=180)中位年龄，岁6162年龄6周期37%18%剂量强度93.7%NA中位随访(95%CI)(月)所有患者12.5(11.1-13.7)生存患者24.3(23.2-25.1)*每组各有每组各有2例患者参与随机但未接受治疗例患者参与随机但未接受治疗PARAMOUNT：给药情况Paz-Ares L,et al.2012 ASCO Abstract LBA7507.PARAMOUNT：自随机起
25、最终的PFS1.00.80.60.40.20.00612182430时间时间(月月)培美曲塞培美曲塞(n=359)安慰剂安慰剂(n-180)HR=0.6095%CI=0.50-0.73OSPaz-Ares L,et al.2012 ASCO Abstract LBA7507.PARAMOUNT：自随机起的最终OS HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.01951.00.80.60.40.20.0061218243036培美曲塞培美曲塞(n=359)：中位：中位13.9个月个月安慰剂安慰剂(n=180)：中位中位11.0个月个月1年生存率：年生存率：58%vs.45%2年生存率：年
26、生存率：32%vs.21%OS时间时间(月月)Paz-Ares L,et al.2012 ASCO Abstract LBA7507.PARAMOUNT：自诱导治疗起的最终OS(全程)1.00.80.60.40.20.0061218243036培美曲塞培美曲塞(n=359)：中位：中位16.9个月个月安慰剂安慰剂(n-180)：中位中位14.0个月个月OS时间时间(月月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191Paz-Ares L,et al.2012 ASCO Abstract LBA7507.PARAMOUNT：OS的分层分析Paz-Ares L,et al.2012
27、ASCO Abstract LBA7507.HR(95%CI)培美曲塞更好培美曲塞更好安慰剂更好安慰剂更好0.00.51.01.52.02.50.800.440.810.710.820.890.750.730.780.790.820.810.760.820.700.750.830.82腺癌腺癌(n=471)不吸烟不吸烟(n=117)吸烟吸烟(n=418)男性男性(n=313)女性女性(n=226)70岁岁(n=447)70岁岁(n=92)65岁岁(n=350)65岁岁(n=189)其他组织学类型其他组织学类型(n=32)大细胞癌大细胞癌(n=36)随机前随机前ECOG PS1(n=363)随机
28、前随机前ECOG PS0(n=173)诱导化疗疗效诱导化疗疗效CR/PR(n=234)诱导化疗疗效诱导化疗疗效SD(n=285)IV期期(n=490)III期期(n=49)所有随机患者所有随机患者(N=539)l 不同亚组中培美曲塞的生存获益一致PARAMOUNT：诱导治疗疗效与OS91827360100500918273610050培美曲塞培美曲塞 安慰剂安慰剂培美曲塞培美曲塞 安慰剂安慰剂00时间时间(月月)时间时间(月月)OS(%)OS(%)CR/PRHR=0.81SDHR=0.76Paz-Ares L,et al.2012 ASCO Abstract LBA7507.PARAMOUNT
29、：不良事件培美曲塞(n=359)安慰剂(n=180)1/2级(%)3级(%)1/2级(%)3级(%)乏力(%)17.54.710.61.1恶心(%)13.40.62.20贫血(%)11.76.44.40.6呕吐(%)7.50.31.10粘膜炎/口腔炎(%)5.80.62.20感觉神经毒性(%)5.30.36.10.6中性粒细胞减少(%)5.05.80.60白细胞减少(%)2.82.200ALT(SGPT)(%)2.50.30.60Paz-Ares L,et al.2012 ASCO Abstract LBA7507.PARAMOUNT：研究结论l 最终结果显示培美曲塞继续维持治疗较安慰剂显著延
30、长生存(HR=0.78)l 一线治疗有效和稳定有效和稳定的患者都可从培美维持中获益l PARAMOUNT是第一项证明继续维持治疗对于晚期NSCLC的病程有影响的研究，在一定程度上改变了该类患者的治疗模式Paz-Ares L,et al.2012 ASCO Abstract LBA7507.FLEX：西妥昔单抗联合化疗的开放性研究：西妥昔单抗联合化疗的开放性研究主要终点 OS次要终点 PFS ORR 生活质量 安全性l病理学证实病理学证实lEGFREGFR表达阳性表达阳性lIIIBIIIB或或IVIV期期l一线治疗一线治疗(n=1125)(n=1125)2004.102004.10-2006.1
31、-2006.1PD顺铂80mg/m2 d1+长春瑞滨 25mg/m2 d1,8,q 3wx 6.顺铂80mg/m2 d1+长春瑞滨 25mg/m2 d1,8,q 3wx 6.西妥昔单抗400 mg/m2 d1,250mg/m2/wR11Barlesi,et al.Lacent 2009.2;373(9674):1525-31西妥昔单抗250mg/m2/w观察等待诱导治疗后诱导治疗后疗疗效效化化疗疗+西妥昔西妥昔(n=557)化化疗疗(n=568)HR(95%CI)P Value中位OS（月）11.310.10.871(0.761-0.996).04ORR,%3629-.01中位PFS（月）4.
32、84.8NSSandler A,et al.N Engl J Med,2006;355:2542-2550.晚期NS-NSCLC EGOC PS 0/1 无脑转移 无咯血 N=878Pac+Cb+Bevq3w 6(n=434)Pac+Cbq3w 6(n=444)病情进展或出现不能耐受毒副反应停止治疗Bev(n=292)观察等待(n=298)诱导治疗维持治疗R主要终点：OSSandler A,et al.N Engl J Med,2006;355:2542-2550.贝伐珠单抗显著延长贝伐珠单抗显著延长PFS和和OS 疗疗效效化化疗疗+贝贝伐珠伐珠(n=434)化化疗疗(n=444)HRP Va
33、lue中位OS（月）12.310.30.79.003中位PFS（月）6.24.50.66.001ORR（%）3515.001Nadler E,et al.Oncologist 2011;16:486-496.贝伐珠单抗维持治疗直至疾病进展贝伐珠单抗维持治疗直至疾病进展来自美国社区实践网络的结果来自美国社区实践网络的结果Zinner R,et al.2013 ASCO Abstract LBA8003.晚期NS-NSCLC培美曲塞+卡铂紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗Pem 500 mg/m2;Pac 200 mg/m2 Cb AUC 6;Bev 15 mg/kg培美曲塞贝伐珠单抗合格患者接受维持治疗诱
34、导治疗维持治疗R主要终点：OSPem=培美曲塞；Pac=紫杉醇PRONOUNCE 研究研究设计设计Zinner R,et al.2013 ASCO Abstract LBA8003.100806040200036912 16 18 21 24 27时间(月)PFS(%)Pem+Cb(n=182)：中位4.4个月Pac+Cb+Bev(n=179)：中位5.5个月HR=1.06;95%CI=0.84-1.35；P=0.61010080604020006121824303642时间(月)OS(%)Pem+Cb(n=182)：中位10.5个月；Pac+Cb+Bev(n=179)：中位11.7个月;HR
35、=1.07;95%CI=0.83-1.36；P=0.615PRONOUNCE：PFS OSPOINTBREAK研究设计研究设计.Socinski MA,et al.2013 ASCO Abstract 8004.Patel JD,et al.2013 ASCO Abstract 8012.晚期NS-NSCLC EGOC PS 0/1 中位年龄64.7岁 N=939Pem+Cb+Bevq3w 4(n=472)Pac+Cb+Bev,q3w 4(n=467)诱导治疗：Pem 500 mg/m2;Pac 200 mg/m2 Cb AUC 6;Bev 15 mg/kgPem+Bev(n=292)Bev(
36、n=298)合格患者接受维持治疗诱导治疗维持治疗R主要终点：OSPem=培美曲塞；Pac=紫杉醇摘要8012报告了8004研究维持治疗阶段的研究结果OS(ITT)OS(维持)PFS(维持)PFS(ITT)1.00.80.60.40.20.0036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39时间(月)OSPem组(n=472)中位OS：12.55个月Pac组(n=467)中位OS：13.4个月HR=1.0，P=0.9491.00.80.60.40.20.0036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39时间(月)PFSPem组(n=472)中位PFS：6.04个
37、月Pac组(n=467)中位PFS：5.5个月HR=0.83，P=0.0121.00.80.60.40.20.0036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39时间(月)OSPem组(n=292)中位OS：17.74个月Pac组(n=298)中位OS：15.74个月1.00.80.60.40.20.0036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39时间(月)PFSPem组(n=292)中位PFS：8.61个月Pac组(n=298)中位PFS：6.93个月Patel JD,et al.2013 ASCO Abstract 8012.POINTBREAK:PFS
38、 OSAVAPERL研究设计研究设计*Rittmeyer A,et al.2013 ASCO Abstract 8014.分层因素:性别吸烟状态随机时的疗效既往未治疗的IIIB-IV期非鳞癌NSCLCA组:贝伐珠单抗(n=125)B组:贝伐珠单抗+培美曲塞(n=128)贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂 根据RECIST标准的CR/PR/SD一线诱导4个周期q3w(n=376)RPD持续维持治疗q3w 直至PD随访71.9%*独立评估贝伐珠单抗+培美曲塞10.2个月(81个事件)贝伐珠单抗 6.6个月(104个事件)HR,0.50(0.370.69);P.001无进展生存期(患者%)时间(月)1007
39、5502500369121518a 随机患者，意向治疗人群贝伐珠单抗+培美曲塞持续维持(n=128)贝伐珠单抗持续维持(n=125)AVAPERL：自诱导阶段的：自诱导阶段的PFSa贝伐珠单抗+培美曲塞7.4个月(81个事件)贝伐珠单抗 3.7个月(104个事件)HR,0.48(0.350.66);P.001自随机之日起的无进展生存期(患者%)时间(月)100755025003691215a ITT人群的中位随访时间(排除诱导):8.28个月(贝伐珠单抗珠+培美曲塞组),7.95个月(贝伐珠单抗组)贝伐珠单抗+培美曲塞持续维持(n=128)贝伐珠单抗持续维持(n=125)AVAPERL：自随机
40、的：自随机的PFSa总生存(患者%)1007550250036912151821时间(月)贝伐珠单抗+培美曲塞未达到(34个事件)贝伐珠单抗 15.7个月(42个事件)HR,0.75(0.471.20);P=0.23中位随访时间:11个月(排除诱导阶段为8个月).总生存分析时出现了30%的事件a 随机患者，意向治疗人群贝伐珠单抗+培美曲塞持续维持(n=128)贝伐珠单抗持续维持(n=125)AVAPERL：自诱导阶段的：自诱导阶段的OSaPBBHR95%CIP中位PFS(月)自诱导阶段起10.26.60.580.45-0.760.0001 自随机起7.43.70.570.44-0.750.00
41、01中位OS(月)自诱导阶段起19.815.90.880.64-1.220.32 自随机起17.113.20.870.63-1.210.29AVERPEL：最终研究结果：最终研究结果l 不同年龄/PS/吸烟状态和诱导治疗疗效亚组中，两组PFS与OS改善均相似l 在本次更新分析中，没有出现新的安全性事件对于诱导治疗后疾病控制的未经选择的非鳞癌NSCLC患者，持续培美曲塞/贝伐珠单抗维持治疗较贝伐珠单抗单药维持治疗能提高疗效Rittmeyer A,et al.2013 ASCO Abstract 8014.中位随访14.8个月SATURN研究研究:一线含铂方案化疗后厄洛替尼一线含铂方案化疗后厄洛替
42、尼维持治疗维持治疗分层因素分层因素:l EGFR IHC(阳性阳性 vs 阴性阴性 vs 状态未知状态未知)l 分期分期(IIIB vs IV)l ECOG PS(0 vs 1)l 化疗方案化疗方案(三代含铂方案三代含铂方案*)l 吸烟状况吸烟状况(仍吸烟仍吸烟 vs 已戒烟已戒烟 vs 不吸烟不吸烟)l 地域地域均取均取肿肿瘤瘤组织标组织标本本1:1未化疗过的晚期未化疗过的晚期 NSCLC(N=1949)未未PD(n=889)4周期一线含铂方案周期一线含铂方案化疗化疗*安慰剂安慰剂PD厄洛替尼厄洛替尼150 mg/天天PD主要主要终终点点:全部病人的全部病人的PFS EGFR IHC+病人的
43、病人的PFS次要次要终终点点:全部或全部或EGFR IHC+病人的病人的OS EGFR IHC 病人的病人的OS和和PFS 生物生物标标志物分析志物分析 安全性、至症状安全性、至症状进进展展时间时间、QoL*顺铂联合紫杉醇、吉西他滨、多西他赛或长春瑞滨顺铂联合紫杉醇、吉西他滨、多西他赛或长春瑞滨;卡铂联合吉西他滨、多西他赛或紫杉醇卡铂联合吉西他滨、多西他赛或紫杉醇Cappuzzo F,et al.Lancet Oncol.2010;11:521-529.WksHR:0.71(95%CI:0.62-0.82;log-rank P .0001)Erlotinib(n=437)Placebo(n=4
44、47)ErlotinibPlaceboPFS at 6 mos,%2515*PFS 是自随机进入维持的时间开始计算i，48周内每6周评价一次，此后每12周评价一次SATURN:厄洛替尼显著延长厄洛替尼显著延长ITT人群的人群的PFS*Probability of PFS1.00.80.60.40.20081624324048566472808896Cappuzzo F,et al.Lancet Oncol.2010;11:521-529.SATURN：EGFR M+对对PFS和和OS的影响的影响Time(weeks)0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96PFS
45、 probabilityHR=0.10(0.040.25)Log-rank p0.0001 1.00.80.60.40.20PFSErlotinib(n=22)Placebo(n=27)Cappuzzo,et al.ASCO 2009Coudert,etal.ELCC2010*自随机开始的维持期OS.SATURN:ITT人群的人群的 OS*显著延长显著延长MosProbability of OSErlotinib(n=438)Placebo(n=451)11.012.0HR:0.81(95%CI:0.70-0.95;log-rank P=.0088)1.00.80.60.40.20036912
46、1518212427303336Cappuzzo F,et al.Lancet Oncol.2010;11:521-529.AllEGFR IHC+EGFR IHC-*EGFR mutation+EGFR wild type0.40.60.81.01.2FavorserlotinibFavorsplaceboHR1.61.41.82.0 HR(95%CI)n0.81(0.70-0.95)8890.77(0.64-0.93)6210.91(0.59-1.38)1210.83(0.34-2.02)490.77(0.61-0.97)388*67%of patients with EGFR mutat
47、ion+disease in the placebo arm received a second-line EGFR TKI.SATURN:EGFR IHC and EGFR突变状态对突变状态对OS 的影响的影响Cappuzzo F,et al.Lancet Oncol.2010;11:521-529.INFORM：吉非替尼维持治疗局部晚期或复：吉非替尼维持治疗局部晚期或复发转移发转移NSCLCEGFR=表皮生长因子受体；PD=疾病进展；PS=体力状态；WHO=世界卫生组织吉非替尼吉非替尼(250 mg/d)(250 mg/d)安慰剂安慰剂(每日一次每日一次)1:1 随机 患者患者年龄年龄18
48、18岁岁完成完成4 4周期一线含铂化周期一线含铂化疗后未进展或未出现疗后未进展或未出现不可耐受毒性不可耐受毒性生存预期生存预期1212周周WHO PS 0-2WHO PS 0-2有可测量的有可测量的IIIB/IVIIIB/IV期期病灶病灶终点终点主要主要 无进展生存期无进展生存期(PFS)次要次要 客观缓解率客观缓解率(ORR)疾病控制率疾病控制率(DCR)总生存期总生存期(OS)疾病相关症状疾病相关症状 安全性与耐受性安全性与耐受性探索性探索性 生物标记物生物标记物 EGFR 突变突变 中位随访16.8个月Zhang L,et al.2011 ASCO Ab7511.研究设计：随机、双盲、安
49、慰剂INFORM：PFS(ITT)HR(95%CI)=0.42(0.33,0.55);p0.0001吉非替尼(n=148)安慰剂(n=148)中位 PFS,月6-个月 PFS,%12-个月 PFS,%4.847.333.22.615.02.901640567296112PFS概率(%)01040608010020305070908243248648088104自随机时间(周)Zhang L,et al.2011 ASCO Ab7511.INFORM：ORR/DCR(ITT)ORR(%)(n=148)(n=148)Odds ratio(95%CI)=54.1(7.17,408);P0.0001(
50、n=148)(n=148)DCR(%)Odds ratio(95%CI)=2.69(1.62,4.46);P=0.0001Zhang L,et al.2011 ASCO Ab7511.INFORM：后续治疗：后续治疗(ITT)无：33.1%靶向治疗：31.8%化疗：53.4%其他：23.7%无：49.3%靶向治疗：8.1%化疗：39.9%其他：24.4%安慰剂吉非替尼放疗、中药、免疫治疗及其他Zhang L,et al.2011 ASCO Ab7511.INFORM：OS(ITT)01640567296112总生存 (%)0104060801002030507090824 32486480 8
