1、郑州大学第一附属医院孙培宗 1963年William首次提出COPD的概念，并一直沿用至今，但内涵却发生了变化。1965年ATS将慢性支气管炎、肺气肿和支气管哮喘统称为COPD，但对哮喘是否属于COPD存在争议。1995年欧美及其后我国制定的COPD诊治规范认为COPD是指具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，气流阻塞呈进行性发展，但部分有可逆性，可伴有气道高反应性。没有气流阻塞的慢性支气管炎和（或）肺气肿则不能诊断为COPD。2001年发表的GOLD和2002年我国发表的“慢性阻塞性肺疾病”为COPD制定了新的定义。COPD是一种可以预防、可以治疗的疾病，具有气流受限的特征。气流受限
2、不完全可逆，呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。COPD主要累及肺部，但也可以有明显的全身（或称肺外）不良效应。00.51.01.52.02.53.01965年相对比例 0.00.51.01.52.02.53.01965-19981965-19981965-19981965-19981965-199859%64%35%+163%7%冠心病冠心病中风中风其他脑血其他脑血管病管病COPD所有其所有其他死因他死因1.下呼吸感染下呼吸感染2.腹泻腹泻3.围产期的条件围产期的条件4.单极重症忧郁症单极重症忧郁症5.缺血性心脏病缺血性心脏病6.脑血管疾病脑血管疾病7.肺结
3、核肺结核8.麻疹麻疹9.交通意外交通意外10.先天性异常先天性异常11.疟疾疟疾12.COPD19902020Murray&Lopez:WHO/World Bank Global PredictionsNat Med 1998 DALY:伤残调整伤残调整生命年生命年缺血性心脏病缺血性心脏病脑血管疾病脑血管疾病下呼吸感染下呼吸感染腹泻腹泻围产期紊乱围产期紊乱COPD肺结核肺结核麻疹麻疹交通意外交通意外肺癌肺癌胃癌胃癌HIV自杀自杀Murray&Lopez:WHO/World Bank Global PredictionsNat Med 1998 199020206th3rd气体陷闭气体陷闭呼气流
4、速受限呼气流速受限呼吸困难呼吸困难活动减退活动减退与健康相关的生活质量变差与健康相关的生活质量变差过度充气过度充气 生理机能失调生理机能失调残疾残疾疾病进展疾病进展死亡死亡运动能力下降运动能力下降COPD急性加重急性加重Courtesy of Dr C Cooper危险因素个体因素：遗传因素环境因素：吸烟 职业粉尘和化学物质 空气污染 感染 社会经济地位COPD病因Barnes PJ(1999;2000)肺泡巨噬细胞中性粒细胞肺泡壁受损（肺气肿）气道粘液过度分泌（慢性支气管炎）细胞因子(IL-8)有害物质 刺激迷走神经乙酰胆碱释放平滑肌收缩气道痉挛1.肺泡接触破坏肺泡接触破坏 (肺气肿肺气肿)
5、COPD的气道阻塞的气道阻塞2.黏膜炎症黏膜炎症,小气道纤维化小气道纤维化 (慢性阻塞性毛细支气管炎慢性阻塞性毛细支气管炎)3.黏液黏液高分泌高分泌 (腔室阻塞腔室阻塞)炎炎 症症 气流受限气流受限小气道疾病气道炎症气道重建肺实质破坏肺泡牵拉作用消失弹性回缩力下降细细 胞胞中性粒细胞巨噬细胞CD8T细胞(Tc1)嗜酸粒细胞巨噬细胞CD4 T细胞(Th2)中性粒细胞巨噬细胞CD4 T细胞(Th2)，CD8 T细胞(Tc1)关键介质关键介质IL-8TNF-,IL-1,IL-6NO+嗜酸粒细胞趋化因子IL-4,IL-5,IL-13NO+IL-8IL-5,IL-13NO+氧自由基氧自由基+疾病部位疾病
6、部位周围气道肺实质肺血管中心气道中心气道周围气道结结 果果上皮鳞状化生黏液腺肥大小气道纤维化肺泡壁破坏肺血管改建上皮破坏黏液腺肥大基底膜增厚支气管收缩治疗反应治疗反应支气管舒张剂反应小，激素效差支气管舒张剂反应强，激素效好支气管舒张剂反应较小，激素效降低可逆支气管平滑肌细胞肥大、增生、纤维化 及气道狭窄肺泡结构破坏导致弹性回缩力丧失维持小气道开放的肺泡附着作用破坏气道内炎症细胞聚集、粘液及血浆渗出物增加外周及中央支气管平滑肌收缩运动后动态肺充气过度不可逆2005 GOLD吸气吸气呼气呼气COPD的气体潴留的气体潴留肺泡接触肺泡接触弹性丧失弹性丧失肺泡接触丧失肺泡接触丧失闭合闭合过度充气过度充气
7、 症状症状咳嗽咳痰呼吸困难暴露于危险因子暴露于危险因子烟草职业室内/室外污染呼吸功能测定 吸入支气管舒张剂后吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC0.70，就可，就可确定存在不完全可逆的气流受限。确定存在不完全可逆的气流受限。COPD严重度的肺功能分级严重度的肺功能分级（基于用支气管舒张剂后的（基于用支气管舒张剂后的FEV1）I：轻度：轻度FEV1/FVC0.70FEV180%预计值II：中度：中度FEV1/FVC0.7050%FEV180%预计值III：重度：重度FEV1/FVC0.7030%FEV150%预计值IV：极重度：极重度FEV1/FVC0.70FEV130%或FEV150%预计值伴有
8、慢性呼衰 稳定期稳定期 咳嗽、咳痰、呼吸困难症状稳定或症状轻微 急性加重期急性加重期 呼吸困难、咳嗽和或咳痰加重超过日常变异范围，并需改变常规治疗。I：轻度：轻度FEV1/FVC0.70FEV180%预计值II：中度：中度FEV1/FVC0.7050%FEV180%预计值III：重度：重度FEV1/FVC0.7030%FEV150%预计值IV：极重度：极重度FEV1/FVC0.70FEV130%预计值 或FEV150%预计值并有慢性呼衰有效减少危险因素；接种流感疫苗；有效减少危险因素；接种流感疫苗；按需应用短效支气管舒张剂按需应用短效支气管舒张剂如果反复急性加重如果反复急性加重加用加用ICS按
9、需按需加用加用一种或多种一种或多种长效支气管舒张剂长效支气管舒张剂规律治疗；规律治疗；加康复治疗加康复治疗如有慢性呼衰如有慢性呼衰加用加用LTOT。考虑外科手术考虑外科手术呼出气流受限呼出气流受限气体陷闭气体陷闭气促气促活动减退活动减退健康相关生活质量变差健康相关生活质量变差健康状况下降健康状况下降致残致残疾病进展疾病进展死亡死亡运动能力降低运动能力降低急性加重急性加重HRQoL气促好转气促好转活动增加活动增加保持健康状况保持健康状况运动能力改善运动能力改善减少急性加重减少急性加重HRQoL扩张气道扩张气道缓解气体陷闭缓解气体陷闭 HRQoL稳定期稳定期COPD治治疗的核心疗的核心 支气管舒张
10、剂改善肺排空，降低休息和运动时 的动态过度充气，提高运动耐力，这些改变的程度，特别是在更严重的病人不能用FEV1的改善预测。应用主要作用于气道平滑肌的药物规律扩张支气管并不能改变I期：轻度COPD的肺功能下降或疾病的预后（证据B）。各种支气管舒张剂都显示出增加COPD的运动能力而不需要FEV1明显改变（证据A）。规律应用长效支气管舒张剂比短效支气管舒张剂更有效、更适宜(证据A)。规律应用LABA或短效或长效抗胆碱能药可改善健康状况。吸入长效的抗胆碱能药可降低COPD加重频率并提高肺康复能力。茶碱对COPD有效，但由于其可能的毒性，故应用时优先推荐吸入的支气管舒张剂。所有显示茶碱对COPD有效的
11、研究都使用缓释制剂。吸入短效的抗胆碱能药物支气管扩张作用持续时间较SABA长，前者可达8h(证据A)。噻托溴铵作用维持时间超过24h（证据A）。长期吸入噻托溴铵可增加深吸气量(IC),减小呼气末肺容积（EECV）。Scanlon PD et al:Lung Health Study AJRCCM 2000 疾病早期的可逆性更大疾病早期的可逆性更大轻度轻度COPD:可逆性较大可逆性较大 炎症炎症807672B/L 1 2 3 4 5研究时间（年）研究时间（年）更严重的更严重的 COPD:可逆性降低可逆性降低难于难于 炎症炎症FEV1(%预计值预计值)3080050100506075IIIIIII
12、VFEV1(%预计值预计值)年龄年龄（岁）（岁）在疾病早期阶段进行干预在疾病早期阶段进行干预在疾病较为严重时进行干预在疾病较为严重时进行干预在疾病晚期阶段进行干预在疾病晚期阶段进行干预GOLD 级别闭合容积闭合容积III期期2010 0TLC呼气容积呼气容积(L)2 4 6CV/VC=20%氮浓度氮浓度 (%)(%)CV/VC=30%轻度轻度COPDRV单次呼吸单次呼吸 N2 洗脱洗脱COPD的气道闭合提前的气道闭合提前气道闭合会损伤周围气道吗气道闭合会损伤周围气道吗?释放炎症介质释放炎症介质?释放释放 TGF-纤维化纤维化?噻托溴铵对人体小气道的作用噻托溴铵对人体小气道的作用Graham S
13、turton et al对照75100876543-log 卡巴胆碱卡巴胆碱(M)%收缩收缩02550炎炎 症症0+COPD中炎症的放大中炎症的放大+氧化应激氧化应激炎症放大与激素抵抗炎症放大与激素抵抗NF-B组蛋白组蛋白乙酰化乙酰化HDAC2组蛋白去乙酰化酶组蛋白去乙酰化酶2炎症炎症激素抵抗激素抵抗HDAC2 表达表达(相对于组蛋白相对于组蛋白-1的比值的比值)0123非吸烟者非吸烟者Western blot外周肺组织外周肺组织(外科切除外科切除)COPD 肺部肺部HDAC2(组蛋白去乙酰化酶组蛋白去乙酰化酶2)Ito K et al:N Engl J Med 2005吸烟健康者吸烟健康者*
14、124 93%65%异丙托溴铵异丙托溴铵异丙托异丙托溴铵溴铵噻托溴铵噻托溴铵异丙异丙托溴托溴铵铵乙酰胆碱的炎症效应？乙酰胆碱的炎症效应？神经元神经元/神经元外神经元外乙酰胆碱乙酰胆碱溶菌酶 COPD作为一种具有气流受限特征的疾病，胆碱能神经高张力和黏膜下腺体的高分泌在疾病的发生发展中起重要作用，副交感神经的活性是气流受限的主要可逆成分。柴晶晶.国际呼吸杂志，2010，30（1）：290 COPD时气流受限而导致过度充气。气流受限是由于气道狭窄、炎症（包括气道黏膜水肿）、黏液栓子三种因素所形成。这主要是由M受体激活所致。应用噻托溴铵对过度充气有明显改善作用，这是长效受体激动剂不能比拟的。噻托溴铵
15、对患者小气道有修复作用。卞如濂.国际呼吸杂志2010，30（1）：1 COPD的气道炎症反应不同于哮喘，乙酰胆碱在COPD炎症反应中起着主要作用，此作用特称为“非神经元性胆碱能系统”调节机制。因为这时存在的乙酰胆碱不是由胆碱能神经元合成与分泌，而是由多种细胞如气道上皮细胞.肺泡巨噬细胞.中性粒细胞.肥大细胞等所合成与分泌的。噻托溴铵可以阻断乙酰胆碱激动M胆碱受体诱导的炎症反应。卞如濂.国际呼吸杂志2010，30（1）：1 研究设计研究设计 双盲双盲,随机随机,平行平行,多中心多中心,安慰剂对照安慰剂对照 患者患者 符合瑞典指南的轻度患者符合瑞典指南的轻度患者(使用支气管扩张剂后使用支气管扩张剂
16、后FEVFEV1 1 60%)60%)持续时间持续时间 12 12 周周 主要终点主要终点 FEVFEV1 1Johansson et al.PCRJ 2008;17:169噻托溴铵噻托溴铵(n=107)安慰剂安慰剂(n=117)男性男性(%)5343年龄年龄(岁岁)60.98.362.28.3COPD持续时间持续时间(年年)4.643.594.884.78吸烟史吸烟史(包包-年年)31.411.931.612.2尚未戒烟者尚未戒烟者(%)5763基线肺活量基线肺活量:FEV1(L)2.150.592.010.55FEV1(%预计值预计值)73.612.273.212.9FVC(L)3.470
17、.903.290.86FEV1/FVC(%)62.146.3961.316.81Johansson et al.PCRJ 2008;17:169噻托溴铵噻托溴铵安慰剂安慰剂*P0.01,P0.001,P0.0001，与安慰剂相比，与安慰剂相比自基线起的变化自基线起的变化(mL)FEV1谷值谷值AUC0-2 hFEV1第第85天天第第1天天第第85天天-150-100-50050100150200250第第85天天第第1天天第第85 天天*FVC谷值谷值AUC0-2 hFVCJohansson et al.PCRJ 2008;17:169对两项为期对两项为期12个月的个月的噻托溴铵噻托溴铵研究的
18、回顾性分析：研究的回顾性分析：未得到未得到充分治疗充分治疗亚组亚组特征特征噻托溴铵噻托溴铵安慰剂安慰剂年龄年龄(岁岁)62.864.7男性男性(%)62.355.7COPD持续时间持续时间(岁岁)7.66.1吸烟吸烟(包包-年年)65.158.5筛选时的筛选时的FEV1(L)1.181.05FEV1%预计值预计值41.6 13.839.2 14.5FEV1/FVC(%)50 11.147.3 12.3Adams et al.Respir Med 2006;100:1495 P0.05噻托溴铵噻托溴铵(n=119)安慰剂安慰剂(n=78)与基线相比的差异与基线相比的差异(mL)第第344天天第第
19、8天天第第92天天*-1000100200300FEV1谷值谷值第第344天天第第8天天第第92天天*-200-1000100200300400500FVC谷值谷值*P0.001 与安慰剂相比Adams et al.Respir Med 2006;100:1495Adams et al.Respir Med 2006;100:1495天天TDI 总分总分*5092176260344*P0.05，与安慰剂相比，与安慰剂相比0.00.51.01.52.0噻托溴铵噻托溴铵(n=113)安慰剂安慰剂(n=76)SGRQ 总分自基线起的改变总分自基线起的改变噻托溴铵噻托溴铵(n=120)安慰剂安慰剂(n
20、=77)3449250176*260改善改善天天*P0.01，与安慰剂相比，与安慰剂相比Adams et al.Respir Med 2006;100:1495-7-6-5-4-3-2-1012噻托溴铵噻托溴铵 长期影响长期影响COPD疾病进程疾病进程 来自来自 UPLIFT 研究的证据研究的证据UUPLIFT 研究背景研究背景 研究设计研究设计 研究结果研究结果:疗效和安全性疗效和安全性 亚组分析亚组分析:中度中度COPDCOPD患者患者 研究总结研究总结Sutherland E.N Engl J Med 2004;350:2689-97.COPD:沉默的慢性杀手沉默的慢性杀手FEV1(%预
21、计值预计值)2050100轻度轻度极重度极重度症状加剧症状加剧疾病进展疾病进展肺功能肺功能正常正常肺功能肺功能减退减退无症状无症状呼气气流受限呼气气流受限气体陷闭气体陷闭肺过度充气肺过度充气呼吸困难呼吸困难活动减少活动减少健康相关生活质量变差健康相关生活质量变差生理机能失调生理机能失调致残致残疾病进展疾病进展死亡死亡运动能力下降运动能力下降急性加重急性加重HRQoL2001研究方案最终确定 2月月研究者 会议首次”数据安全监控委员会”会议9月月/10月月11月月第1个随机化患者入组1月月最末1个随机化患者入组3月月第1次顾问委员会召开10月月其他事件其他事件:GOLD指南第1版20022003
22、2004 证实噻托溴铵18 ug/每天可以延缓COPD患者的FEV1下降率 证实噻托溴铵18 ug/每天可以带给COPD患者以下临床获益:长期稳定的肺功能改善 减少急性加重,降低住院率 长期稳定改善健康相关生活质量 降低全因死亡率 安全性良好长期有效的药物治疗是否可以延缓COPD患者的FEV1下降率?阿根廷法国立陶宛葡萄牙中国台湾澳大利亚德国马来西亚俄罗斯泰国奥地利希腊墨西哥新加坡土耳其比利时香港荷兰斯洛伐克英国巴西匈牙利新西兰斯洛文尼亚美国捷克爱尔兰挪威南非丹麦意大利菲律宾西班牙芬兰日本波兰瑞士490个研究中心个研究中心!导入期导入期2-4周周允许使用之前处方的所有呼吸系统治疗药物停止:噻托
23、溴铵 qd开始:异丙托溴铵 qid允许使用之前处方的所有呼吸系统治疗药物(除吸入型抗胆碱能药物)安慰剂安慰剂 qd噻托溴铵噻托溴铵 18 g qd肺量计测定筛选筛选肺量计测定+SGRQ肺量计测定肺量计测定+SGRQ第第1天天随机化随机化 第第30天天每每6个月个月肺量计测定+SGRQ4年试验期期末年试验期期末随访期末随访期末肺量计测定生存状态生存状态除吸入型抗胆碱药物之外允许所有以前所用呼吸科药物治疗周期治疗周期4 年年(48个月个月)30天随访(研究完成者和未完成者)1440 天天1470 天天SAAC=短效抗胆碱能药物;SGRQ=圣乔治呼吸科问卷在4年研究周期的第 30天和随后每 6个月1
24、8 g(1次)噻托溴铵或安慰剂噻托溴铵或安慰剂在第1天进行肺量计测定(随机化),80 g(4次)异丙托溴铵异丙托溴铵400 g(4次)沙丁胺醇沙丁胺醇1 小时30 分时间在支气管扩张程度最大化后进行用药后肺量计测定Decramer M et al.COPD 2004;1:303-12用药后用药后肺量计测定肺量计测定用药前用药前肺量计测定肺量计测定噻托溴铵组：噻托溴铵异丙托溴铵沙丁胺醇对照组：安慰剂异丙托溴铵沙丁胺醇 患者随机分组接受治疗噻托溴铵(18 ug)安慰剂 每日1次,通过吸乐吸入装置允许:除了吸入型抗胆碱能药物以外的所有呼吸系统治疗药物除了吸入型抗胆碱能药物以外的所有呼吸系统治疗药物
25、在研究结束后30天跟踪随访期患者使用异丙托溴铵进行治疗“安慰剂组”此后称“对照组”UPLIFTDecramer 2004TORCHCalverley 2007INSPIREWedzicha 2008研究周期研究周期4 年年3 年年2年年导入期导入期继续原先治疗继续原先治疗(除除SAAC)撤药撤药2周周(所有所有ICS 和和LABA)优化治疗优化治疗2周，然后撤药周，然后撤药(OCS,LABA)人数（人数（n）599361121323FEV1%预计值预计值(支支气管气管扩张剂应用后扩张剂应用后)47%(中度中度-极重度极重度）44%(中度中度-极重度极重度）36-37%(重度重度-极重度极重度）
26、主要终点主要终点肺功能下降肺功能下降全因死亡全因死亡医疗资源使用情况医疗资源使用情况急性加重急性加重随访期随访期30 天天2 周周2 周周可逆性可逆性80 g 异丙托溴铵异丙托溴铵+400 g 沙丁胺醇沙丁胺醇400 g 沙丁胺醇沙丁胺醇400 g 沙丁胺醇沙丁胺醇没有限制没有限制 10%预计值预计值FEV1 10%预计预计 FEV1SAAC=短效抗胆碱药 ICS=吸入型糖皮质激素;LABA=长效 2受体激动剂;OCS=口服糖皮质激素主要终点FEV1 谷值(使用支气管扩张剂前)的年下降率从达到药效学稳态(D30)至治疗期结束时FEV1 峰值(使用支气管扩张剂后)的年下降率从达到药效稳态(D30
27、)至治疗期结束时 关键次要终点:首次急性加重时间首次因急性加重导致住院时间其他次要终点:、改善值和年下降率死亡率(呼吸疾病和全因)数据安全监控委员会(DSMB)保证入组患者在研究期间的用药安全 分析采集的患者临床数据以建议研究是否继续进行、是否需要进行任何调整或终止 死亡裁定委员会 统一标准集中管理的肺功测定系统,研究执行人员均接受统一培训和考试以保证研究质量Data source:Table 15.1.1:22027 未通过研究入组筛选3006 安慰剂组1 未接受治疗药物0 未接受治疗药物2986 噻托溴铵+其他呼吸系统治疗用药1099 退出 627 不良事件 300 撤回知情同意书 48
28、违反试验流程 64 失访 60 其他3006 安慰剂 +其他呼吸系统治疗用药1887 完成研究1358 退出 746 不良事件 403 撤回知情同意书 75 违反试验流程 76 失访 58 其他1648 完成研究患者招募患者招募随机分组随机分组退出情况退出情况2987 噻托溴铵组5993 参加随机分组(490 中心,37 国家)8020 参加研究初筛测评29.9特征类别特征类别性别(%)噻托溴铵组噻托溴铵组(n=2986)对照组对照组(n=3006)年龄(yrs)体质指数75.473.964.5 8.564.5 8.426.0 5.125.9 5.1吸烟状态吸烟者(%)吸烟史(包-年)48.4
29、 27.946.0 17.229.349.0 28.045.7 17.0圣乔治呼吸问卷总分(单位)百分比百分比46%44%8%45%44%9%药物治疗药物治疗(%of patients)任何呼吸疾病用药噻托溴铵组噻托溴铵组(n=2986)对照组对照组(n=3006)短效抗胆碱能药物短效受体激动剂939344456968长效受体激动剂*6060吸入型糖皮质激素*6262茶碱6060全身性糖皮质激素6060祛痰药282988773322白三烯受体拮抗剂辅助氧疗*单用或者联用 短效抗胆碱能药物可以由主治医生决定是否用于患者急性加重短效抗胆碱能药物可以由主治医生决定是否用于患者急性加重 *单用或者联用
30、单用或者联用药物治疗药物治疗(%)长效受体激动剂*噻托溴铵组噻托溴铵组(n=2986)对照组对照组(n=3006)吸入型糖皮质激素*茶碱727273743535月数月数未完成研究组:噻托溴铵 36.2%安慰剂 44.6%HR 0.89 P0.00163.8%55.4%0204060801000612182430364248概率概率(%)噻托溴铵噻托溴铵安慰剂安慰剂UPLIFT Study data on file,Boehringer Ingelheim/Pfizer 严格设计和监控的大规模临床研究 全面的研究治疗控制和评估措施 数据监控委员会 集中采购和管理肺功仪 死亡率裁定委员会 纳入患者
31、基线具有广泛代表性,入组分布均衡 治疗模式反映了现实的呼吸疾病临床用药情况(除了吸入抗胆碱能药物)研究组和对照组均广泛使用了其他呼吸疾病用药研究组和对照组均广泛使用了其他呼吸疾病用药47-65 mL 支气管扩张剂应用后FEV1(L)第第30天天(稳态稳态)6121824303642480 1*0月数月数*1.001.101.201.301.401.50对照组对照组噻托溴铵噻托溴铵基线基线87-103 mL 支气管扩张剂应用前 n=2516 n=2374n=2494 n=2363*P0.001，和对照组相比Tashkin DP et al.UPLIFT Study Investigators.N
32、 Engl J Med 2008;359:1543-54*P0.0001;P0.05，和对照组相比 支气管扩张剂应用后 32-65 mLa*支气管扩张剂应用前170-204 mLa第第30天天(稳态稳态)061218243036424801月数月数*n=2516n=2374n=2494n=23632.502.702.903.103.30FVC(L)噻托溴铵组噻托溴铵组n=2498对照组对照组n=2371基线基线Tashkin DP et al.UPLIFT Study Investigators.N Engl J Med 2008;359:1543-54aUPLIFT Study data o
33、n file,Boehringer Ingelheim/Pfizer噻托溴铵组噻托溴铵组(mL/yr)对照组对照组(mL/yr)Tio-ConP值值*nFEV1均值nFEV1均值两组差值支气管扩张前25573024133000.95支气管扩张后255440241042-20.20P-value for subgroup by treatment interaction=0.18(pre),0.07(post)GOLD 分级分级噻托溴铵组噻托溴铵组(mL/yr)对照组对照组(mL/yr)噻托溴铵组噻托溴铵组-对照组对照组P-值值nMeannMeanMean(SE)II121843115649-6
34、0.02III11043910313800.88IV194321852390.24支气管扩张剂应用后支气管扩张剂应用后FEV1*第第 30天天(稳态稳态)*06121824303642480 1月月*支气管扩张后支气管扩张后FEVFEV1 1噻托溴铵噻托溴铵相对于安相对于安慰剂的改变慰剂的改变=52 82 mL 52 82 mL 支气管扩张前支气管扩张前FEV1噻托溴铵噻托溴铵相对于相对于安慰剂的改变安慰剂的改变=100 119 mL 支气管扩张后支气管扩张后 FEV1下降率下降率D=6 mL,p=0.021.201.401.601.80FEV1(L)噻托溴铵组噻托溴铵组对照组对照组Marc
35、Decramer,et al.Effect of tiotropium on outcomes in patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease(UPLIFT):a prespecified subgroup analysis of a randomised controlled trial.Lancet,10.1016/S0140-6736(09)61298-8改善改善SGRQ 评分总分评分总分(单位单位)06121824303642480月数月数*平均值2.7个单位35404550噻托溴铵噻托溴铵n=2478对照
36、组对照组n=2337*P0.001 和对照组相比Tashkin DP et al.UPLIFT Study Investigators.N Engl J Med 2008;359:1543-54噻托溴铵持续噻托溴铵持续4 4年显著稳定改善年显著稳定改善患者健康相关生活质量患者健康相关生活质量(P0.001)(P0.001)*和基线相比7.98.49.68.749.147.546.144.930323436384042444648501 年年2 年年3 年年4 年年患者患者(%)噻托溴铵噻托溴铵对照组对照组P值 全都0.001UPLIFT Study data on file,Boehringe
37、r Ingelheim/Pfizer*P0.0001 versus placeboP0.001 versus ipratropiumP 4 Unit 的患者比例噻托溴铵组(N=2986)对照组(N=3006)D 两组差异(月)中位值(95%CI)中位值(95%CI)首次急性加重时间中位值(月)16.7(14.9,17.9)12.5(11.5,13.8)-4.1延后首次急性加重时间达延后首次急性加重时间达4.1个月个月 噻托溴铵组均值(SE)对照组均值(SE)率比95%CIP值#急性加重次数/患者-年0.73(0.02)0.84(0.02)0.860.81,0.910.001与对照组相比与对照组
38、相比,噻托溴铵组减少噻托溴铵组减少14%的年急性加重次数的年急性加重次数噻托溴铵组噻托溴铵组n=1384对照组对照组 n=1355风险比风险比 (95%CI)P-值值首次急性加重发作首次急性加重发作时间时间(月月)23.1 (21.0,26.3)17.5 (15.9,19.7)0.82 (0.75,0.90)*0.0001*#急性加重发作次急性加重发作次数数/患者年患者年(95%CI)0.56 (0.52,0.60)0.70 (0.65,0.75)0.80 (0.72,0.88)0.0001延缓首次急性加重时间延缓首次急性加重时间5.6个月个月 减少减少20%急性加重次数急性加重次数Marc
39、Decramer,et al.Effect of tiotropium on outcomes in patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease(UPLIFT):a prespecified subgroup analysis of a randomised controlled trial.Lancet,10.1016/S0140-6736(09)61298-80月数月数HR=0.86(0.78,0.95)P=0.002(log-rank检验)102030400612182430364248急性加重导致住院概率急性
40、加重导致住院概率(%)噻托溴铵噻托溴铵安慰剂安慰剂HR 危险比,95%可信区间Tashkin DP et al.UPLIFT Study Investigators.N Engl J Med 2008;359:1543-54降低急性加重降低急性加重住院风险住院风险14%0月数月数HR=0.86(0.78,0.95)P=0.002(log-rank检验)102030400612182430364248急性加重导致住院概率急性加重导致住院概率(%)噻托溴铵噻托溴铵安慰剂安慰剂HR 危险比,95%可信区间Tashkin DP et al.UPLIFT Study Investigators.N En
41、gl J Med 2008;359:1543-54降低急性加重降低急性加重住院风险住院风险14%研究中的不良事件与噻托溴铵既往已知的不良事件情况相符 最常见的不良事件为口干，后者属于抗胆碱能类药物的已知不良事件噻托溴铵组 n=2986对照组N=3006率比(Tio/Con)95%CI心血管系统心血管系统3.564.210.840.73,0.98*心绞痛0.510.361.440.91,2.26 房颤0.740.770.950.68,1.33 心力衰竭0.610.481.250.84,1.87 充血性心力衰竭0.290.480.590.37,0.96*冠状动脉疾病0.210.370.580.33
42、,1.01 心肌梗死0.690.970.710.52,0.99*下呼吸道系统下呼吸道系统11.3213.470.840.77,0.92*支气管炎0.370.311.200.73,1.98 COPD急性加重8.199.700.840.76,0.94*呼吸困难0.380.620.610.40,0.94*肺炎3.283.460.950.81,1.11 呼吸衰竭0.901.310.690.52,0.92*p 2,700 名患者名患者,持续持续4年时间年时间 与重度及极重度与重度及极重度COPD患者相比患者相比,中度中度COPD FEV1 下降速下降速率更快率更快 噻托溴铵显著延缓中度噻托溴铵显著延缓中度COPD患者的患者的FEV1下降速率下降速率,持续持续4年改善肺功能和健康相关生活质量年改善肺功能和健康相关生活质量 显著减少中度显著减少中度COPD患者急性加重和急性加重导致的住院患者急性加重和急性加重导致的住院风险风险 顾文超等研究显示，噻托溴铵能显著改善COPD患者临床症状.减少过度充气.减轻呼吸困难.提高生活质量及运动耐力。顾文超.上海交通大学学报（医学版），2008，28：1115 谢谢 谢谢 !
