1、2023-1-13抗菌药优化治疗理念抗菌药优化治疗理念抗菌药优化治疗理念抗菌药优化治疗理念n抗菌药物的发现和使用是抗菌药物的发现和使用是20世纪医学史上的重世纪医学史上的重大进步之一大进步之一n半个多世纪的临床实践证明半个多世纪的临床实践证明,它在为现代医学的发展它在为现代医学的发展提供强大提供强大 动力时动力时,也带来了许多棘手的难题也带来了许多棘手的难题n临床医师早己习惯对任何怀疑是细菌感染的临床医师早己习惯对任何怀疑是细菌感染的(如发如发热患者热患者)临床临床 问题都毫不犹豫地立即使用抗菌药物问题都毫不犹豫地立即使用抗菌药物,甚至感染很轻或病毒感染也急于尝试甚至感染很轻或病毒感染也急于尝
2、试.抗菌药优化治疗理念最近最近30年年,人类发现人类发现330多种从来不知道的传染病多种从来不知道的传染病 过分依赖导致临床惊人的抗菌药物滥用问题过分依赖导致临床惊人的抗菌药物滥用问题 农农,畜牧业用量抗生畜牧业用量抗生素生产量素生产量 90%;全球细菌造成的死亡人数全球细菌造成的死亡人数每年超过每年超过1600万人以上万人以上美美14000例例/年年住院患者死于住院患者死于耐药菌株感染耐药菌株感染中国传染病发病率和死亡率中国传染病发病率和死亡率2005升升12.70%和和81.92%2006升升3.40%和和7.23%.英死于耐药菌株感染英死于耐药菌株感染5000人人/年年.抗菌药优化治疗理
3、念n由于受到抗生素和其他现代手段的压迫由于受到抗生素和其他现代手段的压迫,耐药菌株耐药菌株和新的传染病产生的速度比以前更快了和新的传染病产生的速度比以前更快了n20052005年年6868月四川发生月四川发生215215例人感染猪链球菌病例人感染猪链球菌病,死亡死亡3434例例,元凶为由序列元凶为由序列1 1型变异而来的序列型变异而来的序列7 7型猪链球菌型猪链球菌n辽宁和河南的结核多药耐药率也高于辽宁和河南的结核多药耐药率也高于6.5%,6.5%,处于世界之处于世界之高位高位 ，n20062006年年9 9月月5 5日日,WHO,WHO报告报告,南非出现极度耐药的结核杆菌南非出现极度耐药的结
4、核杆菌(WDR-TB),53(WDR-TB),53例感染例感染,52,52例死亡例死亡.抗菌药优化治疗理念抗生素抗生素细细 菌菌RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYSIDE EFFECTSPHARMACOKINETICS抗菌治疗中的临床用药是最艰难的抉择之一抗菌治疗中的临床用药是最艰难的抉择之一 人人 体体三者之间交互动力学改变三者之间交互动力学改变三者互动发展的结果三者互动发展的结果抗菌药优化治疗理念 n抗菌药物优化治疗原则抗菌药物优化治疗原则n降阶梯治疗策略降阶梯治疗策略n短程治疗策略短程治疗策略n抗菌药物策略性替换抗菌药物策略性替换 n根
5、据根据PK/PD参数合理使用抗菌药物参数合理使用抗菌药物n防耐药变异浓度和突变选择窗防耐药变异浓度和突变选择窗 抗菌药优化治疗理念抗菌药物优化治疗原则抗菌药物优化治疗原则n合理用药的生物医学标准合理用药的生物医学标准(WHO,1997)(WHO,1997)n药物正确无误药物正确无误n用药指征适宜用药指征适宜n疗效疗效,安全安全,使用使用,价格价格,适宜适宜n剂量剂量,用法用法,疗程妥当疗程妥当n用药对象适宜用药对象适宜,无禁忌症无禁忌症,不良反应小不良反应小n调配无误调配无误(包括信息提供包括信息提供)n病人顺应性良好病人顺应性良好抗菌药优化治疗理念n5R原则原则:n合适的时间合适的时间n合适
6、的剂量合适的剂量n合适的药物合适的药物n合适的给药途径合适的给药途径n合适的病人合适的病人n3D原则原则:nDrug（药物）（药物）nDose(剂量剂量)nDuration(疗程疗程)抗菌药优化治疗理念n合理应用抗菌药物合理应用抗菌药物“3R”原则原则n选择恰当的时机（选择恰当的时机（right timeright time）n合适的病人（合适的病人（right patientright patient）n正确的抗菌药物（正确的抗菌药物（right antibioticright antibiotic）n有效地控制感染，提高治愈率有效地控制感染，提高治愈率n减低细菌耐药发生率减低细菌耐药发生率
7、n减轻患者负担，节约社会资源减轻患者负担，节约社会资源抗菌药优化治疗理念n临床耐药临床耐药/多重耐药问题的日益严重多重耐药问题的日益严重n各种新药不断涌现各种新药不断涌现n个体化治疗的提倡个体化治疗的提倡n既往的既往的合理用药合理用药己经不能完全满足现有的抗菌治疗要求己经不能完全满足现有的抗菌治疗要求.优优化抗菌治疗的概念应运而生化抗菌治疗的概念应运而生.n首次提出首次提出:nQwens Jr RcQwens Jr Rc等主编的等主编的优化抗生素治疗临床实践优化抗生素治疗临床实践:概念和概念和策略策略(纽约纽约:Marce1 DeKKer:Marce1 DeKKer出版社出版社)作为作为感染性
8、疾病与感染性疾病与治疗治疗系列丛书第系列丛书第3333卷于卷于20052005年出版年出版 使现有抗生素用得更加有效使现有抗生素用得更加有效,更能避害趋利更能避害趋利 抗菌药优化治疗理念我国于我国于2006年由多位感染病学专家在多次年由多位感染病学专家在多次会议上提出并倡导会议上提出并倡导2RDM2RDM原则原则nRight patient(Right patient(有指征的病人有指征的病人)nRight antibiotic(Right antibiotic(合适的抗生素合适的抗生素)nDose(Dose(适当而足够的剂量和给药次数适当而足够的剂量和给药次数)nDuration(Durat
9、ion(合适的疗程合适的疗程)nMaxima1 outcome(Maxima1 outcome(尽可能好的疗效尽可能好的疗效)nMinimal resis tance(Minimal resis tance(尽可能低的耐药尽可能低的耐药)n2RDM2RDM的结果自然是医疗费用下降的结果自然是医疗费用下降n优化抗菌治疗强调的不仅是选用合适的药物优化抗菌治疗强调的不仅是选用合适的药物,而是优选药物而是优选药物n优化抗菌治疗的重要理论依据是抗菌药物药动学优化抗菌治疗的重要理论依据是抗菌药物药动学/药效学药效学(PK/PD)(PK/PD)的研究成果，优化给药方案的研究成果，优化给药方案抗菌药优化治疗理
10、念优化抗生素治疗的核心思想或关键问题是优化抗生素治疗的核心思想或关键问题是提高初始经验性治疗的成功率提高初始经验性治疗的成功率n正确的诊断和对致病病原体的估计。要充分收集病人正确的诊断和对致病病原体的估计。要充分收集病人的临床资料并做出合理的分析与判断。要对流行病学的临床资料并做出合理的分析与判断。要对流行病学资料及其规律有充分的理解和掌握资料及其规律有充分的理解和掌握n充分评估宿主因素充分评估宿主因素(基础疾病、某些特定感染的危险因基础疾病、某些特定感染的危险因素、不利于感染控制的全身和局部因素等素、不利于感染控制的全身和局部因素等n参考指南和当地耐药情况以及在通晓抗生素基础知识参考指南和当
11、地耐药情况以及在通晓抗生素基础知识的基础上选择药物和制定给药方案。重点要求是恰当的基础上选择药物和制定给药方案。重点要求是恰当(appropriate)和足够和足够(adequate)。到位而不能越位到位而不能越位抗菌药优化治疗理念如何执行优化治疗原则n掌握本医院、本地区院内感染致病菌的掌握本医院、本地区院内感染致病菌的流行分布流行分布n医院要建立院内感染致病管理委员会医院要建立院内感染致病管理委员会n每年定期公布细菌耐药菌的情况每年定期公布细菌耐药菌的情况n掌握院内感染主要致病菌耐药状况掌握院内感染主要致病菌耐药状况n了解主要抗生素的抗菌活性、类型了解主要抗生素的抗菌活性、类型n药动学特征药
12、动学特征 药效学特征等药效学特征等抗菌药优化治疗理念n要完善各类感染性疾病的感染程度分级要完善各类感染性疾病的感染程度分级n如呼吸科，院内获得性肺炎、呼吸机相关肺炎都有如呼吸科，院内获得性肺炎、呼吸机相关肺炎都有对疾病轻中重的分度对疾病轻中重的分度n涉及感染性疾病传染病，腹腔感染非常多，对于腹涉及感染性疾病传染病，腹腔感染非常多，对于腹腔感染自发性腹膜炎也要分级腔感染自发性腹膜炎也要分级n要针对不同程度的感染患者合理选用抗生素，要针对不同程度的感染患者合理选用抗生素，要考虑病人感染程度分级来考虑用哪些药更为要考虑病人感染程度分级来考虑用哪些药更为合理合理抗菌药优化治疗理念优化抗生素治疗需要可以
13、操作的措施和办法优化抗生素治疗需要可以操作的措施和办法n转换治疗转换治疗n循环治疗循环治疗n抗生素干预抗生素干预n降阶梯治疗降阶梯治疗n短程治疗等短程治疗等n有些策略如转换治疗和降阶梯治疗已有较高级别循证医学证据有些策略如转换治疗和降阶梯治疗已有较高级别循证医学证据,观观点趋于一致点趋于一致,完全可以在临床推广完全可以在临床推广n循环治疗和抗生素干预策略尚有争议循环治疗和抗生素干预策略尚有争议,需要进一步研究需要进一步研究n近年来令人瞩目的是短程治疗策略近年来令人瞩目的是短程治疗策略 抗菌药优化治疗理念降阶梯治疗策略降阶梯治疗策略n定义定义n针对严重的、可能危及生命的感染，初始经验性应用广针对
14、严重的、可能危及生命的感染，初始经验性应用广谱抗菌药物，以覆盖所有致病菌，然后根据细菌培养结谱抗菌药物，以覆盖所有致病菌，然后根据细菌培养结果和临床疗效评价，采取降阶梯治疗方案（一般选用窄果和临床疗效评价，采取降阶梯治疗方案（一般选用窄谱抗菌药物）。谱抗菌药物）。n例如：呼吸机相关肺炎例如：呼吸机相关肺炎;医院获得性肺炎；血行性感染；重度社医院获得性肺炎；血行性感染；重度社区获得性肺炎；脑膜炎；严重的继发性和自发性腹膜炎；自身区获得性肺炎；脑膜炎；严重的继发性和自发性腹膜炎；自身性或获得性免疫功能缺陷者（肿瘤、血液病、性或获得性免疫功能缺陷者（肿瘤、血液病、HIVHIV感染者、应用感染者、应用
15、免疫抑制剂者、应用化疗放疗者、重要器官移植术后、老年患免疫抑制剂者、应用化疗放疗者、重要器官移植术后、老年患者等）者等）抗菌药优化治疗理念n目的目的n减低危重患者病死率，减少耐药菌株的产生，降低医减低危重患者病死率，减少耐药菌株的产生，降低医疗费用疗费用n适合作为严重感染的早期经验性治疗的抗生素适合作为严重感染的早期经验性治疗的抗生素n碳青霉烯类头孢菌素碳青霉烯类头孢菌素n第四代头孢菌素第四代头孢菌素n强效的强效的-内酰胺类与内酰胺类与-内酰胺酶抑制剂的联合制剂内酰胺酶抑制剂的联合制剂抗菌药优化治疗理念n步骤步骤n起始初始治疗（经验性治疗）起始初始治疗（经验性治疗）n经验性应用广谱抗菌药物经验
16、性应用广谱抗菌药物n不管什么培养都要等不管什么培养都要等2448h，大部分病人发热以后有感，大部分病人发热以后有感染染n危重患者不可能等到病人血培养或其他的培养出来危重患者不可能等到病人血培养或其他的培养出来n第二起始应用适当抗菌药物进行重锤猛击第二起始应用适当抗菌药物进行重锤猛击n应用广谱抗菌药物（单用，合用）应用广谱抗菌药物（单用，合用）抗菌药优化治疗理念重症肺炎的降阶治梯疗重症肺炎的降阶治梯疗n临床常见的急重症临床常见的急重症n缺少病原学快速诊断手段缺少病原学快速诊断手段n初始治疗选药不当和正确治疗延迟均导致不良预后初始治疗选药不当和正确治疗延迟均导致不良预后n重症肺炎的降阶治梯疗是近年
17、来的重要治疗学进展重症肺炎的降阶治梯疗是近年来的重要治疗学进展抗菌药优化治疗理念n适用人群和重症肺炎界定适用人群和重症肺炎界定n重症感染或危急重症并发感染者重症感染或危急重症并发感染者n细菌感染细菌感染n除呼吸系统症状外还有呼吸衰竭和其他系统明显受除呼吸系统症状外还有呼吸衰竭和其他系统明显受累累nCAP、HAP（其中（其中ICU获得性、呼吸机相关肺炎和获得性、呼吸机相关肺炎和健康护理（医疗相关性肺炎）常见）健康护理（医疗相关性肺炎）常见）抗菌药优化治疗理念中华医学会呼吸病学会中华医学会呼吸病学会CAP诊治指南诊治指南n重症肺炎重症肺炎n意识障碍意识障碍n呼吸频率呼吸频率30次次/minnPaO
18、260mmHgnPaO2/FiO2300,需行机需行机械通气械通气n血压血压90/60mmHgn双侧或多肺叶受累或入院双侧或多肺叶受累或入院48h内病变扩大内病变扩大50%n少尿：尿量少尿：尿量20ml/h或或80ml/4h或急肾衰需透析或急肾衰需透析nHAP晚发性发病（入院晚发性发病（入院5d、机械通气、机械通气4d）n或存在高危因素或存在高危因素n主要诊断标准主要诊断标准n需机械通气需机械通气n入院入院48h内肺部病变扩大内肺部病变扩大50%n少尿（少尿（400ml/d）或非慢）或非慢性肾炎者血清肌酐性肾炎者血清肌酐177mol/Ln次要诊断标准次要诊断标准n呼吸频率呼吸频率30次次/mi
19、nnPaO2/FiO2250n病变累及双肺或多肺病变累及双肺或多肺n血压血压90/60mmHg美国胸科学会（美国胸科学会（AST）重症肺炎诊断标准重症肺炎诊断标准符合符合1条主要和条主要和2条次要标准即可诊断条次要标准即可诊断抗菌药优化治疗理念2005年年ATS和美国感染病学会成人和美国感染病学会成人HAP、VAP、HCAP处理指南处理指南n界定了界定了HCAPHCAP的病人范围的病人范围n在在9090天内因急性感染曾住院天内因急性感染曾住院22天天n最近接受过静脉抗生素治疗、化疗或最近接受过静脉抗生素治疗、化疗或3030天内有感染伤口治疗：天内有感染伤口治疗：住过住过1 1家医院或进行过透析
20、治疗家医院或进行过透析治疗n将其列入将其列入HAPHAP和和VAPVAP范畴内范畴内n因为因为HCAPHCAP患者往往需要应用针对多重耐药（患者往往需要应用针对多重耐药（MDRMDR）病原菌的抗）病原菌的抗菌治疗菌治疗n危险因素危险因素n9090天内用过抗生素、本次住院天内用过抗生素、本次住院55天、所在社区或医院抗生素耐天、所在社区或医院抗生素耐药率较高、合并药率较高、合并HAPHAP的危险因素、家庭清创、免疫抑制性疾病和的危险因素、家庭清创、免疫抑制性疾病和或治疗或治疗降阶梯治疗适用范围：重症肺炎和降阶梯治疗适用范围：重症肺炎和MDR病原菌感染危险，个体化给药病原菌感染危险，个体化给药抗菌
21、药优化治疗理念降阶梯治疗策略的全面理解降阶梯治疗策略的全面理解n塔拉戈纳策略塔拉戈纳策略2000年欧洲临床微生物和感染会议年欧洲临床微生物和感染会议n抗生素治疗尽早开始抗生素治疗尽早开始n基于局部状况和药动学的足够剂量计个体化用药基于局部状况和药动学的足够剂量计个体化用药n选择具有良好肺穿透性的抗生素选择具有良好肺穿透性的抗生素n最初采用强力广谱抗生素经验治疗最初采用强力广谱抗生素经验治疗n一旦获得可靠的细菌培养和药敏结果及时更换有针对性的窄谱抗一旦获得可靠的细菌培养和药敏结果及时更换有针对性的窄谱抗生素生素Chest,2001,120:955Am J Crit Care Med 2005,1
22、71(4):388Intersive Care Med.2003，29：876抗菌药优化治疗理念n关键关键n整体看待和重视初始的经验性治疗（整体看待和重视初始的经验性治疗（empirie therapy）和后续靶向性治疗（）和后续靶向性治疗（target therapy）的两个连续的阶段，并适时实现两者的转换的两个连续的阶段，并适时实现两者的转换n这个转换时机点这个转换时机点是改善临床治疗结果与避免广谱抗是改善临床治疗结果与避免广谱抗生素联合治疗方案滥用或过用导致耐药间的一个平生素联合治疗方案滥用或过用导致耐药间的一个平衡点衡点抗菌药优化治疗理念n降阶梯治疗的核心降阶梯治疗的核心第一阶段第一阶
23、段n无法针对致病菌选药，更具难度和挑战性无法针对致病菌选药，更具难度和挑战性n依据依据n不是医师的个人经验或偏爱不是医师的个人经验或偏爱n病原流行病学资料、当地实际病原学分布和敏感性结果病原流行病学资料、当地实际病原学分布和敏感性结果n患者的临床状况（用药限制、免疫状态、病情严重程度等）患者的临床状况（用药限制、免疫状态、病情严重程度等）n抗生素的药理特性：对感染部位组织穿透性、耐受性、联合治抗生素的药理特性：对感染部位组织穿透性、耐受性、联合治疗疗n各种感染性疾病诊治指南不可消极等待病原学结果（美国各种感染性疾病诊治指南不可消极等待病原学结果（美国 入入院院4h或感染发生或感染发生4h）n猛
24、击策略（猛击策略（hitting hard）抗菌药优化治疗理念n如晚发的、存在如晚发的、存在MDR感染危险因素的感染危险因素的HAP、VAP其可能的病原其可能的病原体包括铜绿假单胞菌（体包括铜绿假单胞菌（PA）、产）、产ESBLs的肺炎克雷伯菌、不动杆的肺炎克雷伯菌、不动杆菌属、菌属、MRSA、军团菌、军团菌 n选用具抗选用具抗PA的头孢菌素（比肟、他定）或碳青霉烯类（亚胺的头孢菌素（比肟、他定）或碳青霉烯类（亚胺培南）或培南）或-内酰胺类内酰胺类/-内酰胺类酶抑制剂内酰胺类酶抑制剂+具抗具抗PA的新氟的新氟喹酮类（环、左氧）或喹酮类（环、左氧）或碳青霉烯类碳青霉烯类n怀疑嗜肺军团菌怀疑嗜肺军
25、团菌n包括一种大环内酯类（阿奇）或氟喹酮类包括一种大环内酯类（阿奇）或氟喹酮类+碳青霉烯类、碳青碳青霉烯类、碳青青霉烯类和万古霉素青霉烯类和万古霉素n静脉给药。因氟喹酮类和利奈唑胺口服生物利用度与静脉给药同，静脉给药。因氟喹酮类和利奈唑胺口服生物利用度与静脉给药同，可早期改为序贯疗法可早期改为序贯疗法n对对MDR G-菌感染，全身治疗无反应时可考虑局部用药或雾化吸菌感染，全身治疗无反应时可考虑局部用药或雾化吸入作辅助治疗给药入作辅助治疗给药抗菌药优化治疗理念n选用氨基糖苷类有效，应在选用氨基糖苷类有效，应在5-7天后停用天后停用n初始治疗选药适当，且临床反应好，无非发酵初始治疗选药适当，且临床
26、反应好，无非发酵G-杆菌杆菌感染的证据且无并发症，可尽可能将疗程从感染的证据且无并发症，可尽可能将疗程从14-21天天缩至缩至7天天n但应注意如果培养结果显示致病菌为但应注意如果培养结果显示致病菌为PA或不动杆菌，或不动杆菌，缩短疗程则可能增加复发性缩短疗程则可能增加复发性抗菌药优化治疗理念第二阶段（靶向性治疗）第二阶段（靶向性治疗）n一但获得可靠的病原学结果（一但获得可靠的病原学结果（48-72h）立）立即降阶梯简化联合治疗方案或调整药物种类，即降阶梯简化联合治疗方案或调整药物种类，换用高效、窄谱、低的价廉的抗生素换用高效、窄谱、低的价廉的抗生素n临床检验的局限性、药敏结果的滞后、体内临床检
27、验的局限性、药敏结果的滞后、体内外药敏不完全相符、标本污染等，甚至得不外药敏不完全相符、标本污染等，甚至得不到明确结果到明确结果抗菌药优化治疗理念n一旦开始经验治疗，就需对临床反应进行综合一旦开始经验治疗，就需对临床反应进行综合性评价性评价n决定降阶梯转化实际的最重要评估参数决定降阶梯转化实际的最重要评估参数n特异的病原学诊断依据特异的病原学诊断依据+患者临床治疗反应患者临床治疗反应n综合评价：全身和局部反应综合评价：全身和局部反应如对重症肺炎临床改善评估如对重症肺炎临床改善评估n全身炎症反应综合征（全身炎症反应综合征（SIRS）：体温、脉搏、呼吸、血）：体温、脉搏、呼吸、血压、意识压、意识、
28、周围细胞计数等、周围细胞计数等n局部反应：气道分泌物的性状、氧合情况、气道阻力、肺局部反应：气道分泌物的性状、氧合情况、气道阻力、肺顺应性、呼吸机依耐程度及胸片病变范围等顺应性、呼吸机依耐程度及胸片病变范围等抗菌药优化治疗理念短程短程 治治 疗疗(abbreviatedc ourset herapy,short course therapy)n研究和推广始于结核病、疟疾和传播疾病的治研究和推广始于结核病、疟疾和传播疾病的治疗，而在通常细菌性感染抗菌治疗疗程的制订疗，而在通常细菌性感染抗菌治疗疗程的制订并无严格研究结果的支持并无严格研究结果的支持n近年来认识到不适当延长疗程，增加抗菌药物近年来认
29、识到不适当延长疗程，增加抗菌药物的暴露时间是造成耐药率上升的重要因素之一的暴露时间是造成耐药率上升的重要因素之一n如儿童细菌性上呼吸道感染抗菌治疗超过如儿童细菌性上呼吸道感染抗菌治疗超过7d，则青，则青霉素耐药肺炎链球菌选择的危险性增加霉素耐药肺炎链球菌选择的危险性增加5倍倍抗菌药优化治疗理念n快速起效新抗菌药物快速起效新抗菌药物(碳青霉烯类、氟喹诺酮类碳青霉烯类、氟喹诺酮类)出现出现n对抗菌药物药动学对抗菌药物药动学/药效学药效学(PK/PD)(PK/PD)研究和理解研究和理解n2020多年前报道，儿童脑膜炎奈瑟菌脑膜炎头孢曲松多年前报道，儿童脑膜炎奈瑟菌脑膜炎头孢曲松4d4d，或长，或长效
30、青霉素单剂治疗有效，而在成人患者头孢曲松效青霉素单剂治疗有效，而在成人患者头孢曲松2d2d或青霉素或青霉素G G 4d4d治疗同样有效治疗同样有效n抗结核短程化疗用药依从性的改善抗结核短程化疗用药依从性的改善n手术患者术前单剂抗菌药物预防应用的研究与实践均表明短手术患者术前单剂抗菌药物预防应用的研究与实践均表明短程或超短程抗菌药物治疗或预防能显著减少耐药性的产生程或超短程抗菌药物治疗或预防能显著减少耐药性的产生细菌性感染的短程抗菌治疗引起人们关注和研究细菌性感染的短程抗菌治疗引起人们关注和研究Owens RC Jr,Am brose PG,Nightingale C H.Antibiotic
31、Optimization.Owens RC Jr,Am brose PG,Nightingale C H.Antibiotic Optimization.Concepts and Strategiesin ClinicalP ractice MNew York;MarcedConcepts and Strategiesin ClinicalP ractice MNew York;MarcedDekker.2005.491-518Dekker.2005.491-518.抗菌药优化治疗理念n美国感染病协会（美国感染病协会（IDSA）专家推荐：肺炎链）专家推荐：肺炎链球菌肺炎的疗程为退热后球菌肺炎的
32、疗程为退热后3天；可引起肺实质天；可引起肺实质坏死的细菌（如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞坏死的细菌（如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌）所致肺炎疗程大于菌）所致肺炎疗程大于2周；非典型病原体肺周；非典型病原体肺炎疗程至少炎疗程至少2周周n然而这些主张仅是专家推荐意见，并无临床试验证然而这些主张仅是专家推荐意见，并无临床试验证据的支持据的支持抗菌药优化治疗理念n例：例：530例社区获得性肺炎例社区获得性肺炎(CAP)患者患者n比较左氧氟沙星比较左氧氟沙星750 mg每日每日1次次5d短疗程组与短疗程组与500 mg每日每日1次次10 d常规疗程组的疗效常规疗程组的疗效n临床成功率分别为临床成功率分别为
33、92.4%和和91%，差异无显著性。细菌，差异无显著性。细菌清除率分别为清除率分别为93.2%和和92.4%n在较严重的在较严重的CAP(PSI分组分组3一一5组组)其临床成功率也分别达其临床成功率也分别达到到90.8%和和84.9%n14例伴肺炎链球菌菌血症例伴肺炎链球菌菌血症(每组各每组各7例例)患者，短疗程组患者，短疗程组7例全部治愈，常规疗程组例全部治愈，常规疗程组1例左氧氟沙星敏感株疗程结束例左氧氟沙星敏感株疗程结束时仍持续。这是将左氧氟沙星药效学优势转化为临床疗效时仍持续。这是将左氧氟沙星药效学优势转化为临床疗效优势的例证优势的例证抗菌药优化治疗理念n近年来已有一些随机对照试验证明
34、新喹诺酮药物如莫近年来已有一些随机对照试验证明新喹诺酮药物如莫西沙星西沙星5d短程治疗与短程治疗与10-14 d传统疗程治疗传统疗程治疗AECB（慢（慢性支气管炎急性发作）性支气管炎急性发作），近期一样有效，而随访，近期一样有效，而随访9个个月表明呼吸喹诺酮类药物短程治疗患者下次发作延迟，月表明呼吸喹诺酮类药物短程治疗患者下次发作延迟，即稳定期延长，在统计学上达到有显著性意义即稳定期延长，在统计学上达到有显著性意义.Wilson L,Allegra L,Huchon G,et al.short-term and long term outcomes of Moxifloxacin compar
35、ed to standard antibiotic treatment in acuteExacerbations Of chronicb ronchitis J.Chest,2004,125;953-964抗菌药优化治疗理念n欧洲一项多中心随机对照欧洲一项多中心随机对照401401例例VAPVAP的研究表明的研究表明n除铜绿假单胞菌等非发酵菌外，抗菌治疗除铜绿假单胞菌等非发酵菌外，抗菌治疗8d8d与与15d 15d n2 2个疗程组病死率为个疗程组病死率为18.8%18.8%对对17.2%17.2%，复发率为，复发率为28.8%28.8%对对26.0%26.0%，两组比较差异无显著性，两组比
36、较差异无显著性n而短程治疗组无抗菌药物天数显著多于长程治疗组而短程治疗组无抗菌药物天数显著多于长程治疗组(13.1d(13.1d与与8.7d,P0.001),8.7d,P0.001),而在复发病例中多耐药革而在复发病例中多耐药革兰阴性杆菌的频率显著减少兰阴性杆菌的频率显著减少(42.1%(42.1%与与62.0%,P=0.04)62.0%,P=0.04)JAMA,2003,290;2588-2598.JAMA,2003,290;2588-2598.抗菌药优化治疗理念n美国胸科学会美国胸科学会(ATS)2005年最新修订的年最新修订的HAP处理指南明确指出处理指南明确指出n只要证明病原体不是铜绿
37、假单胞菌，而且对只要证明病原体不是铜绿假单胞菌，而且对初始治疗有良好反应确当的初始经验性治疗初始治疗有良好反应确当的初始经验性治疗应努力将疗程从传统的应努力将疗程从传统的14-21 d缩短至缩短至7d抗菌药优化治疗理念n除下呼吸道感染外，目前关于短程抗菌治疗除下呼吸道感染外，目前关于短程抗菌治疗的研究已遍及上呼吸道感染、泌尿道感染、的研究已遍及上呼吸道感染、泌尿道感染、肠道感染、伤寒、复杂性腹腔感染、心内膜肠道感染、伤寒、复杂性腹腔感染、心内膜炎和导管相关性血流感染等，大多获得正面炎和导管相关性血流感染等，大多获得正面结果结果Owens RC Jr，Am brose PG.Nightingal
38、e CH.Antibiotic ptimizationConcepts and Strategiesin Clinical PracticeIM New York;MarcedDekker.2005.491-518.抗菌药优化治疗理念短程短程 抗抗 菌菌 治疗的最短时间应当是多少治疗的最短时间应当是多少?n理论上应当是其变得无效或短期复发的时间下限理论上应当是其变得无效或短期复发的时间下限n一般认至少不短于一般认至少不短于3dn但不同细菌和不同部位的感染但不同细菌和不同部位的感染和不同抗菌药的疗程应当不同和不同抗菌药的疗程应当不同n推荐是呼吸道感染推荐是呼吸道感染35 dn葡萄球菌败血症不短于
39、葡萄球菌败血症不短于1014 dn主动脉瓣心内膜炎不短于主动脉瓣心内膜炎不短于28 d。n抗菌药物半衰期也是影响疗程选抗菌药物半衰期也是影响疗程选择的因素择的因素n譬如目前正在研究高剂量譬如目前正在研究高剂量(成成人人2.0 g、儿童、儿童1.0 g)阿奇阿奇霉素缓释剂单剂治疗呼吸道霉素缓释剂单剂治疗呼吸道感染感染n因为阿奇霉素半衰期特别长，因为阿奇霉素半衰期特别长，似乎不属于严似乎不属于严格意义上的短程格意义上的短程治疗治疗 Current Ther Res,2003,64(S A):A1-A421.抗菌药优化治疗理念短程治疗适用于有确定指征的感染患者短程治疗适用于有确定指征的感染患者nDa
40、vid概括成功短程治疗必要因素概括成功短程治疗必要因素n宿主宿主:免疫机制健全、白细胞数在正常范围内，血清白蛋白水免疫机制健全、白细胞数在正常范围内，血清白蛋白水平正常、机体水合状况良好、患者依从性好平正常、机体水合状况良好、患者依从性好 n病原体病原体:对所选抗菌药物敏感、自发突变率低、在细胞外生长对所选抗菌药物敏感、自发突变率低、在细胞外生长并生长迅速的病原菌并生长迅速的病原菌n感染部位感染部位:药物易于进人药物易于进人(如该感染部位无生物膜形成如该感染部位无生物膜形成)、无异、无异物存在、非威胁生命的感染、单一病原体所致感染、非封闭物存在、非威胁生命的感染、单一病原体所致感染、非封闭腔隙
41、、无不利于药物作用的组织环境因素、早期感染腔隙、无不利于药物作用的组织环境因素、早期感染n药物药物:杀菌剂、迅速起效、不会诱导突变、易穿透至组织、能杀菌剂、迅速起效、不会诱导突变、易穿透至组织、能作用于非分裂相细菌、不受病灶不利状况作用于非分裂相细菌、不受病灶不利状况(如低如低pH)的影响的影响抗菌药优化治疗理念n抗菌治疗疗程不应是完全整齐划一在保证疗效抗菌治疗疗程不应是完全整齐划一在保证疗效的的(包括减少复发包括减少复发)前提下前提下n疗程需要个体化。但个体化不等于没有依据和不去疗程需要个体化。但个体化不等于没有依据和不去研究其规律研究其规律n短程治疗就是反映了在短程治疗就是反映了在“常规常
42、规”疗程下有一部分感疗程下有一部分感染或感染患者实际上可以缩短疗程，为合理应用抗染或感染患者实际上可以缩短疗程，为合理应用抗菌药物、减少耐药提出了新的思考菌药物、减少耐药提出了新的思考n短程治疗现有研究资料尚不很充分，但给以启发和短程治疗现有研究资料尚不很充分，但给以启发和思考，值得研究和借鉴，至少国内目前对于抗菌治思考，值得研究和借鉴，至少国内目前对于抗菌治疗实践中广泛存在的不适当延长疗程以图疗实践中广泛存在的不适当延长疗程以图“加大保加大保险系数险系数”的做法应当纠正的做法应当纠正抗菌药优化治疗理念n我国卫生部等颁布的我国卫生部等颁布的抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则规定：
43、规定：n疗程因感染不同而异。一般为体温正常，症状消失疗程因感染不同而异。一般为体温正常，症状消失后后7296 hn对于特殊的疾病，疗程要延长，例如感染性心内膜对于特殊的疾病，疗程要延长，例如感染性心内膜炎、败血症、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁病、骨髓炎、败血症、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病结核病抗菌药优化治疗理念抗菌药物策略性替换抗菌药物策略性替换n抗菌药物耐药性的产生除了和抗菌药物抗菌药物耐药性的产生除了和抗菌药物本身的化学结构、机体对药物的敏感性本身的化学结构、机体对药物的敏感性等因素有关外，主要
44、和抗菌药物等因素有关外，主要和抗菌药物大量、大量、长期应用长期应用致使细菌在免疫压力下，产生致使细菌在免疫压力下，产生各种结构改变有关各种结构改变有关抗菌药优化治疗理念n抗菌药物策略性替换抗菌药物策略性替换n是指在先期管理的条件下，在一个单位或一是指在先期管理的条件下，在一个单位或一个区域有预见、有计划地在一段时间内停止个区域有预见、有计划地在一段时间内停止使用某种抗菌药物，并用具有相似疗效的药使用某种抗菌药物，并用具有相似疗效的药物替代，以期较长时间保留或恢复原有抗菌物替代，以期较长时间保留或恢复原有抗菌药物的敏感性，减少耐药性产生的策略。药物的敏感性，减少耐药性产生的策略。抗菌药优化治疗理
45、念n抗生素种类轮换被推荐作为减少耐药发抗生素种类轮换被推荐作为减少耐药发生的潜在策略。然而生的潜在策略。然而,到目前为止相关研到目前为止相关研究有限究有限n以以12125151个月为一轮换周期个月为一轮换周期n当使用当使用阿米卡星阿米卡星时庆大霉素耐药显著减少时庆大霉素耐药显著减少,但当但当再次快速增加使用庆大霉素时其耐药性再次出现再次快速增加使用庆大霉素时其耐药性再次出现n在之后第二次轮换中庆大霉素使用逐渐增加在之后第二次轮换中庆大霉素使用逐渐增加,结结果其耐药性没有增加果其耐药性没有增加n结论：在某种情况下同类药物中的抗生素轮换可结论：在某种情况下同类药物中的抗生素轮换可能是抑制耐药的有效
46、策略能是抑制耐药的有效策略 抗菌药优化治疗理念根据根据PK/PD参数合理使用抗菌药物参数合理使用抗菌药物n PK/PD对合理应用抗生素的临床意义对合理应用抗生素的临床意义n药物的生物活性及其治疗作用，取决于药物体内浓药物的生物活性及其治疗作用，取决于药物体内浓度和维持时间。一定剂量的抗生素在体内达到的浓度和维持时间。一定剂量的抗生素在体内达到的浓度和维持的时间，涉及到体内药动学（度和维持的时间，涉及到体内药动学（PK）过程）过程n抗生素的治疗作用，与体内药物浓度和维持时间相抗生素的治疗作用，与体内药物浓度和维持时间相关，同样也涉及到药效学（关，同样也涉及到药效学（PD）的内容）的内容n研究研究
47、PK/PD对合理应用抗生素，减少抗生素耐药性对合理应用抗生素，减少抗生素耐药性有着重要的临床意义有着重要的临床意义 抗菌药优化治疗理念n根据各类抗菌药物对细菌的杀菌活性大致可分根据各类抗菌药物对细菌的杀菌活性大致可分为两类：为两类：n时间依赖型，即药物浓度超过时间依赖型，即药物浓度超过MIC的的4-5倍以上时倍以上时其杀菌活力不再增加，包括其杀菌活力不再增加，包括-内酰胺类、大环内酯内酰胺类、大环内酯类、克林霉素和万古霉素等类、克林霉素和万古霉素等n浓度依赖型，即药物的杀菌活力在很大范围内随药浓度依赖型，即药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加，包括氨基苷类、氟喹诺酮类物浓度的增高而
48、增加，包括氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等。和甲硝唑等。抗菌药优化治疗理念抗菌药物的疗效与其抗菌药物的疗效与其PD、PK有关有关n效应动力学效应动力学 PD（pharmacodynamics）n代谢动力学代谢动力学 PK（pharmacokinetics）n在已知药物的在已知药物的PD参数和已知药物对细菌参数和已知药物对细菌MIC的前的前提下，根据提下，根据PK/PD原理制订给药方案可达到更高原理制订给药方案可达到更高 的疗效，并可减少细菌耐药性的产生的疗效，并可减少细菌耐药性的产生抗菌药优化治疗理念剂剂量量用用法法血血清清浓浓度度感染感染部位部位浓度浓度生生物物效效应应Pharmacokine
49、tics 药动学药动学Pharmacodynamics 药效学药效学抗菌药物的药动学与药效学抗菌药物的药动学与药效学抗菌药优化治疗理念 PK/PD模型中各部分的关系抗菌药优化治疗理念血药浓度与疗效及毒性关系（量效）血药浓度与疗效及毒性关系（量效）血 药 浓 度0时 间最高安全浓度最高安全浓度最小有效浓度最小有效浓度毒性作用毒性作用治疗作用治疗作用无效作用无效作用抗菌药优化治疗理念 药动学药动学/药效学相关性模式图药效学相关性模式图血 药 浓 度0 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC TMICSub-MIC PAE（mg/L）时间（时间（h）抗菌药优化治疗理念nPK
50、n提供峰浓度（提供峰浓度（Cmax）、达峰时间（）、达峰时间（Tmax）、半衰期（）、半衰期（t1/2）、药）、药时曲线下面积（时曲线下面积（AUC）、生物利用度（）、生物利用度（F）、表观分布容积（）、表观分布容积（Vd）、）、清除率（清除率（Cl）、消除速率常数（）、消除速率常数（Ke）等重要参数。但这些参数反映）等重要参数。但这些参数反映的是的是“量时量时”关系，不能反映关系，不能反映“量效量效”关系和关系和“时效时效”关系关系nPDn抗菌药的药效学研究提供了最小抑菌浓度（抗菌药的药效学研究提供了最小抑菌浓度（MIC）、最小杀菌浓度）、最小杀菌浓度（MBC）、杀菌曲线、抗生素后效应（）、
