1、抗血小板治疗的个体化时代还有多远抗血小板治疗的个体化时代还有多远（优选）抗血小板治疗的个体化时代还有多远2023-1-13 抗血小板治疗反应差异性：是否存在？抗血小板治疗反应差异性：是否存在？抗血小板治疗的个体化：还有多远？抗血小板治疗的个体化：还有多远？口服抗血小板治疗药物发口服抗血小板治疗药物发展展噻氯匹定噻氯匹定阿司匹林阿司匹林l 19881988年年FDAFDA批准用于临床的抗血小板药物批准用于临床的抗血小板药物l单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险l 第一个第一个噻吩吡啶类噻吩吡啶类 l 19911991年年FDAFDA批准批准l 严重不良反应：中
2、性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜l 1998 1998年年FDAFDA批准批准l 疗效、安全性被广泛证实疗效、安全性被广泛证实*普拉格雷普拉格雷*替格瑞洛替格瑞洛CilostazoleCilostazolePrasugrel,TicagrelorPrasugrel,Ticagrelor050100 150 200 250 300 350 4000100200300400500600400208VerifyNow P2Y12 PRUNumber of patients19.0%19.0%PRU 208PRU 20881.0%81.0%PRU
3、 208PRU 208不同患者对抗血小板治疗反应存在差异性不同患者对抗血小板治疗反应存在差异性Total n=3,283 patientsTotal n=3,283 patients所有抗血小板药物均发现存在反应多样性(阿司匹林&氯吡格雷)德国前瞻性队列研究，德国前瞻性队列研究，480例冠状动例冠状动脉病患者接受脉病患者接受ASA和氯吡格雷治疗，和氯吡格雷治疗，血小板功能检测发现血小板功能检测发现11%患者对患者对ADP诱导的血小板聚集存在低反应，诱导的血小板聚集存在低反应，而而8.8%对胶原诱导的血小板聚集有对胶原诱导的血小板聚集有低反应，低反应，2.9%对两者都存在低反应对两者都存在低反应
4、性。性。患者患者(%)ADP ADP 胶原胶原 胶原胶原/ADP/ADP T Geisler,et al.Heart.2008;94:743T Geisler,et al.Heart.2008;94:743747.747.CYP2C19在人体有四种不同的代谢类型：Alexopoulos D,et al.2007;49:1505-1516.Int J Cardiol.抗血小板治疗反应差异性：是否存在？疗效、安全性被广泛证实不同种族间CPY2C19基因型的比较：荟萃分析2012;308(17):1785-94.TRANSLATE-POPS:对ACS患者进行血小板功能检测会增加抗血小板药物的调整，主
5、要是换用新型抗血小板药物而不是剂量的调整，未观察到临床结局的差异。是否需要检测血小板反应性以调整治疗策略？2010;304(16):1821-1830Erlinge D,et al.随访1年时，调控治疗组有34.基因检测在临床尚不能常规应用Circulation,2012;125:3201-3210目前血小板功能检测方法呈多样化Clin Cardiol.9%）和普拉格雷组（17.疗效、安全性被广泛证实1056/NEJMoa1209979.所有抗血小板药物均发现存在反应多样性所有抗血小板药物均发现存在反应多样性(替格瑞洛替格瑞洛&普拉格雷普拉格雷)Alexopoulos D,et al.Circ
6、 Cardiovasc Interv.2012;5(6):797-804.Alexopoulos D,et al.Circ Cardiovasc Interv.2012;5(6):797-804.采用采用VerifyNow分析法检测分析法检测230PRU(研究设计中的临界值研究设计中的临界值)208PRU(事后分析的临界值事后分析的临界值)STEMI患者接受替格瑞洛或患者接受替格瑞洛或普拉格雷普拉格雷治疗后治疗后2小时，分别有小时，分别有46.2%、34.6%的患者出现血小板低反应。的患者出现血小板低反应。一项前瞻性、单中心、单盲研一项前瞻性、单中心、单盲研究，究，55例例STEMI患者行患者
7、行PCI治治疗，随机分为普拉格雷组疗，随机分为普拉格雷组（60mg/10mg）和替格瑞洛）和替格瑞洛组组(180mg/90mg)，随访，随访5天，天，分别在随机时以及随机后分别在随机时以及随机后1,2,6,24h以及以及5d时检查血小时检查血小板活性。板活性。氯吡格雷治疗时影响血小板反应性的多种因素是否需要检测血小板反应性以调整治疗策略？是否需要检测血小板反应性以调整治疗策略？测定血压以调整抗压药物测定血压以调整抗压药物测定血糖以调整降糖药物测定血糖以调整降糖药物血小板功能检测以调整抗血小血小板功能检测以调整抗血小板治疗？板治疗？2023-1-13 抗血小板治疗反应的差异：客观存在抗血小板治疗
8、反应的差异：客观存在 抗血小板治疗的个体化：还有多远？抗血小板治疗的个体化：还有多远？抗血小板治疗的差异性与临床预后是否有关抗血小板治疗的差异性与临床预后是否有关 个体化检测手段是否成熟个体化检测手段是否成熟Int J Cardiol.2012 May 30Int J Cardiol.2012 May 30PCI:selected or ACSPCI:selected or ACSFU:1monthFU:1monthInt J Cardiol.2012 May 30Int J Cardiol.2012 May 30Int J Cardiol.2012 May 30Int J Cardiol.2
9、012 May 30MADONNA Study 个体化抗血小板治疗可以减少个体化抗血小板治疗可以减少PCI术后支架术后支架内血栓形成和内血栓形成和ACS发生率发生率 增加出血和死亡趋势但未到达显著统计学意增加出血和死亡趋势但未到达显著统计学意义义TRILOGY ACS研究：更强的血小板抑制并未研究：更强的血小板抑制并未改善临床结局改善临床结局 Gurbel PA,et al.JAMA.2012;308(17):1785-94.Gurbel PA,et al.JAMA.2012;308(17):1785-94.TRILOGY研究中研究中9326例例UA/NSTEMI患者随机接受氯吡格患者随机接受
10、氯吡格雷或普拉格雷治疗雷或普拉格雷治疗2690例患者同意参与血小板功能例患者同意参与血小板功能亚组研究亚组研究因为无效因为无效PRU测测量排除量排除126例例血小板功能亚组研究血小板功能亚组研究包含包含2564例患者例患者1286例接受普例接受普拉格雷拉格雷1278例接受氯例接受氯吡格雷吡格雷一项随机、双盲、双模拟、阳性一项随机、双盲、双模拟、阳性对照、事件驱动试验；对照、事件驱动试验；总研究纳入总研究纳入UA/NSTEMI事件发生事件发生10天内的非血运重建治疗患者天内的非血运重建治疗患者9326例。其中例。其中27.5%参与血小板参与血小板功能亚组研究；功能亚组研究；通过通过VerifyN
11、ow P2Y12检测普拉检测普拉格雷与氯吡格雷组的基线、随机格雷与氯吡格雷组的基线、随机化后化后2h及及1,3,6,12,18,24,30月的月的血小板功能；血小板功能；年龄年龄75 岁及体重岁及体重60kg者，给者，给予普拉格雷予普拉格雷10mgMD/氯吡格雷氯吡格雷75mgMD；年龄；年龄75岁及体重岁及体重60kg或年龄或年龄75岁者，给予普拉岁者，给予普拉格雷格雷5mgMD/氯吡格雷氯吡格雷75mgMD。与氯吡格雷组比较，普拉格雷组各亚组人群与氯吡格雷组比较，普拉格雷组各亚组人群血小板抑制均更强血小板抑制均更强 Gurbel PA,et al.JAMA.2012;308(17):178
12、5-94.Gurbel PA,et al.JAMA.2012;308(17):1785-94.30天中位天中位PRU值值普拉普拉格雷格雷氯吡氯吡格雷格雷P值年龄75 岁及体重60kg年龄75岁及体重60kg年龄75岁641391642002092220.0010.001 6024小时小时20100 0“抵抗率”=31%“抵抗”聚集率()-30(-30,-20(-20,-10(-10,0(0,10(10,20(20,30(30,40(40,50(50,60 60患者(%)5天天22110 0-10(-10,0(0,10(10,20(20,30(30,40(40,50(50,60 60“抵抗”“抵
13、抗率”=31%聚集率()患者(%)30天天0 01428-30(-30,-20(-20,-10(-10,0(0,10(10,20(20,30(30,40(40,50(50,60 60“抵抗率”=15%“抵抗”聚集率()患者(%)聚集率聚集率()=基线聚集率基线聚集率(%)治疗后聚集率治疗后聚集率(%)，聚集率，聚集率 10 定义为定义为“抵抗抵抗”2023-1-13 Angiolillo DJ et al.J Am Coll Cardiol.2007;49:1505-1516.Angiolillo DJ et al.J Am Coll Cardiol.2007;49:1505-1516.血小板
14、反应多样性的可能机制血小板反应多样性的可能机制Bhatt DL.Bhatt DL.J Amer Coll Cardiol J Amer Coll Cardiol 20042004 2023-1-13ADPADP受体受体 (P2RY12)(P2RY12)各种影响细胞色素各种影响细胞色素P450 P450(CYP2C19)(CYP2C19)代谢代谢氯吡格雷活性代谢产物氯吡格雷活性代谢产物生成减少生成减少血小板聚集率血小板聚集率 心血管事件率心血管事件率 ABCB1ABCB1调控调控药物吸收分布药物吸收分布肝脏细胞色素肝脏细胞色素P450P450代谢酶代谢酶 (CYP3A4,(CYP3A4,CYP2
15、C19)CYP2C19)氯吡格雷的反应多样性多因素共同作用氯吡格雷的反应多样性多因素共同作用PPIPPICYP CYP 2C192C19Taken from Simon et al.NEJM 2009;360:363-752023-1-13Kim KA,Park PW,Hong SJ,Park J-Y.Kim KA,Park PW,Hong SJ,Park J-Y.Nature.Nature.2008;84:236-242.2008;84:236-242.CYP2C19CYP2C19多态性与抗血小板药物疗效相关多态性与抗血小板药物疗效相关Person ACytochrome P450 2C19
16、Normal/NormalPerson BPerson BCytochrome Cytochrome P450 2C19P450 2C19Normal/Abnormal Normal/Abnormal(Heterozygote)(Heterozygote)Person CPerson CCytochrome Cytochrome P450 2C19P450 2C19Abnormal/Abnormal Abnormal/Abnormal(Homozygote)(Homozygote)Maximal Maximal MetabolizersMetabolizers活性血药浓度下降活性血药浓度下降正
17、常代谢型正常代谢型野生型野生型中间代谢型中间代谢型突变杂合子突变杂合子慢代谢型慢代谢型突变纯合子突变纯合子2023-1-13CYP2C19CYP2C19不同代谢类型不同代谢类型CYP2C19CYP2C19在人体有四种不同的代谢类型：在人体有四种不同的代谢类型：n 超快代谢型超快代谢型（Ultra Metabolizer):Ultra Metabolizer):nCYP2C19*1与与*17的杂合子的杂合子,或或*17/*17纯合子纯合子n 快速代谢型快速代谢型(Extensive Metabolizer)(Extensive Metabolizer)：nCYP2C19*1等位基因的纯合子（可能
18、等位基因的纯合子（可能CYP2C19*1/*1）；）；n 中间代谢型中间代谢型(Intermediate Metabolizer):(Intermediate Metabolizer):n一个一个CYP2C19*1等位基因加一个突变基因（如等位基因加一个突变基因（如2C19*2）构成的杂合子；）构成的杂合子；n 慢代谢型慢代谢型(Poor Metabolizer):(Poor Metabolizer):n携带两个突变等位基因的纯合子（携带两个突变等位基因的纯合子（CYP2C19*2/*2,*2/*3 or*3/*3）CYP2C19*2与氯吡格雷低代谢密切相关，与氯吡格雷低代谢密切相关，亚洲人亚
19、洲人CYP2C19*2携带率高携带率高CYP2C19CYP2C19*2 2基因编码无功能蛋白，基因编码无功能蛋白，CYP2C19CYP2C19*2 2使氯吡格性代谢物暴露下降使氯吡格性代谢物暴露下降32.4%32.4%，血小板抑制率下降血小板抑制率下降9%9%N Engl J Med.2009;360:354-62.N Engl J Med.2009;360:354-62.J Am Coll Cardiol.2010;56:321J Am Coll Cardiol.2010;56:3214141（%）AUCAUC0 0t t差异差异 P P基因基因氯吡格雷活性代谢物暴露相对差异氯吡格雷活性代谢
20、物暴露相对差异最大血小板聚集率下降绝对差异最大血小板聚集率下降绝对差异基因基因MPAMPA绝对差异绝对差异 P P在在162例健康人中检测例健康人中检测CYP基因变异与氯吡格雷血浆活性药物基因变异与氯吡格雷血浆活性药物浓度和血小板聚集抑制率的差异浓度和血小板聚集抑制率的差异*在在3 3个种族（高加索人、非洲人和东亚人）共个种族（高加索人、非洲人和东亚人）共21882188例健康人例健康人中，检测中，检测2727种药物代谢或转运酶（种药物代谢或转运酶（165165个基因）的基因分布个基因）的基因分布*在洛杉矶人群中检测在洛杉矶人群中检测CYP2C19CYP2C19基因型，其中墨西哥人基因型，其中
21、墨西哥人346346例，非裔美国人例，非裔美国人236236例，白人例，白人273273例，东亚人例，东亚人161161例，东南亚例，东南亚人人8080例例2023-1-13Drug Metab Pharmcokin,2003;18(1):48-70Drug Metab Pharmcokin,2003;18(1):48-70不同种族间不同种族间CPY2C19CPY2C19基因型的比较：荟萃分析基因型的比较：荟萃分析2023-1-13荟萃分析：在荟萃分析：在PCIPCI或非或非PCIPCI治疗的治疗的ACSACS患者，患者，CYP2C19CYP2C19功能功能下降与氯吡格雷治疗后发生不良临床结局
22、相关下降与氯吡格雷治疗后发生不良临床结局相关Mega et al JAMA.2010;304(16):1821-1830常规基因检测和血小板功能检测常规基因检测和血小板功能检测与临床终点相关性尚不明确与临床终点相关性尚不明确TRITONTIMI 38：在：在1477例接受氯吡格雷治疗例接受氯吡格雷治疗ACS患者中，携带患者中，携带CYP2C19低功能基因者主要终点（心血管死亡、心梗和卒中）升高低功能基因者主要终点（心血管死亡、心梗和卒中）升高53%(12.1%vs.8.0%;HR 1.53;95%CI 1.07-2.19;P=0.01)，支架支架内血栓风险亦显著升高内血栓风险亦显著升高(2.6
23、%vs.0.8%;HR 3.09;95%CI 1.19 to 8.00;P=0.02）GRAVITAS：2214例药物洗脱支架置入后例药物洗脱支架置入后12-24小时，在氯吡格雷治小时，在氯吡格雷治疗基础上仍存在血小板高反应者，随机接受高剂量氯吡格雷（疗基础上仍存在血小板高反应者，随机接受高剂量氯吡格雷（600 mg 负荷剂量负荷剂量,150 mg/d维持剂量）或标准剂量氯吡格雷（维持剂量）或标准剂量氯吡格雷（75 mg/d维持剂量）共维持剂量）共6个月，两组主要终点无差异个月，两组主要终点无差异（2.3%vs.2.3%;HR 1.01;95%CI 0.58-1.76;P=0.97）ARCTI
24、C,TRILOGY-ACS,检测血小板功能指导抗血小板治疗无益。检测血小板功能指导抗血小板治疗无益。N Engl J Med.2009;360:354-62.N Engl J Med.2009;360:354-62.JAMA.2011;305(11):1097-1105.JAMA.2011;305(11):1097-1105.N Engl J Med 2012.DOI:10.1056/NEJMoa1209979.N Engl J Med 2012.DOI:10.1056/NEJMoa1209979.当前指南：当前指南：不推荐常规进行血小板功能和基因检测不推荐常规进行血小板功能和基因检测指南指南
25、描述描述2013 ACCF/AHA STEMI指南指南随着氯吡格雷在随着氯吡格雷在ACS患者中应用的临床实践患者中应用的临床实践不断积累，其吸收、代谢和作用的个体间基不断积累，其吸收、代谢和作用的个体间基因变异性已引起广泛关注因变异性已引起广泛关注在在STEMI急性期治疗中，血小板功能检测和急性期治疗中，血小板功能检测和基因筛选的作用尚不确定基因筛选的作用尚不确定2012 ACCF/AHA NSTEMI-ACS指南指南根据目前的证据，不能推荐根据目前的证据，不能推荐ACS患者常规检患者常规检测基因型，应根据患者情况个体化（特别是测基因型，应根据患者情况个体化（特别是对应用氯吡格雷时仍发生对应用
26、氯吡格雷时仍发生ACS事件的患者）事件的患者）血小板功能的常规检测尚缺乏足够证据血小板功能的常规检测尚缺乏足够证据2011 ESC NSTEMI-ACS指南指南基因检测在临床尚不能常规应用基因检测在临床尚不能常规应用血小板功能检测的临床价值尚不确定血小板功能检测的临床价值尚不确定J Am Coll Cardiol 2012;60:645J Am Coll Cardiol 2012;60:64581.81.European Heart Journal.2011;32:2999European Heart Journal.2011;32:29993054.3054.个体化检测手段是否成熟抗血小板治
27、疗反应差异性：是否存在？110例阿司匹林治疗的患者随机双盲接受氯吡格雷(600mg/75mg)或普拉格雷(60mg/10mg)治疗。目前血小板功能检测方法呈多样化抗血小板治疗反应差异性：是否存在？1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物J Amer Coll Cardiol 2004一项随机、双盲、双模拟、阳性对照、事件驱动试验；分别在第1天以及负荷剂量后30min，60min，2h，4h，244h，第143天，293天检测血小板活性。抗血小板治疗反应性不佳N Engl J Med.T Geisler,et al.9%）和普拉格雷组（17.Prasugrel,TicagrelorErling
28、e D,et al.Total n=3,283 patientsGurbel PA,et al.Normal/Abnormal(Heterozygote)9%）和普拉格雷组（17.ADP受体(P2RY12)2011;32:29993054.Total n=3,283 patientsCYP3A 代谢活性降低血管舒张剂刺激磷蛋白(VASP)氯吡格雷活性代谢产物生成减少N Engl J Med.230PRU(研究设计中的临界值)一项随机、双盲、双模拟、阳性对照、事件驱动试验；单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险Cytochrome P450 2C19N Engl J Med 2012.2012 A
29、CCF/AHA NSTEMI-ACS指南N Engl J Med.J Am Coll Cardiol 2012;60:64581.Gurbel PA,et al.ADP 胶原 胶原/ADP氯吡格雷组和普拉格雷组30个月CV死亡、MI或卒中发生率无显著差异J Amer Coll Cardiol 20042012;367(22):2100-9.血栓弹性描记图(TEG)Angiolillo DJ et al.通过VerifyNow P2Y12检测普拉格雷与氯吡格雷组的基线、随机化后2h及1,3,6,12,18,24,30月的血小板功能；CYP2C19*2基因编码无功能蛋白，CYP2C19*2使氯吡格性代谢物暴露下降32.无证据不等于无潜在获益根据基因型根据基因型和血小板反和血小板反应调整治疗应调整治疗方案尚缺乏方案尚缺乏证据，但缺证据，但缺乏证据不等乏证据不等于无潜在获于无潜在获益益J Am Coll Cardiol 2012;60:645J Am Coll Cardiol 2012;60:64581.81.
