1、氟维司群及靶向治疗研究简介及总结（优选）氟维司群及靶向治疗研究简介及总结氟维司群是一种新型的雌激素受体拮抗剂Howell A.Int Gynecol Cancer.2006;16(suppl2):521-523.John F.Robertson et al.Cancer Research.2001;61:6739-6746.Dowsett M,et al.Human Reproduction.1995;10(2):262-267.Kuter I,et al.Breast Cancer Res Treat.2012;133:237-246.氟维司群精准靶向、下调并降解雌激素受体雌激素与雌激素受体
2、结合并使之活化，导致乳腺肿瘤细胞的增殖和生长氟维司群可降解雌激素受体，抑制肿瘤生长氟维司群研究 CONFIRM，China CONFIRM FIRST FALCONCONFIRM（III期）晚期、绝经后，既往内分泌治疗后疾病进展（辅助中或晚期一线后）250mg VS 500mg mPFS 5.5m VS 6.5m p0.05 mOS 22.3m VS 26.4m p0.05 Nominal value,cannot be claimed as statistically significantCONFIRM：主要终点PFS036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42
3、 450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS时间(月)500mg250mgHR=0.80 降低进展风险20%95%CI：0.68-0.94P=0.006Di Leo A,et al.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.500mg 250mg中位PFS(月)6.55.50.100.20.30.40.50.60.70.80.91.0048 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80氟维司群 500 mg氟维司群 250 mg362 333 288 254 227 202 17
4、8 163 141 123 114 98816447302615810500 mg374 338 299 261 223 191 164 137 112 96877464483722148320250 mgTime(months)病人生存比例处危险患者HR(95%CI)0.81(0.69,0.96)p-value0.016a至死亡中位时间（月）氟维司群 500 mg26.4氟维司群 250 mg 22.3次要终点：OSDi leo et al;Cancer Research,volume 72(24 Suppl.)December 15,2012 Abs S1-4.aNominal value
5、,cannot be claimed as statistically significant在很多肿瘤中,都存在cyclinDCDK4/6INK4Rb通路异常。氟维司群+Palbociclib(n=347)Turner NC,et al.N Eng J Med.阳性绝经后乳腺癌一线治疗Robertson JFR,et al.FIRST是唯一有总生存差异的内分泌治疗研究氟维司群组总生存期获益长达54.mOS 31%的成熟度50%Abemaciclib+氟维司群VS氟维司群mPFS 16.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.Breast Cancer Res Treat
6、.7m VS 1.MONALEESA-7：III期,未行内分泌治疗,晚期乳腺癌,绝经前女性Robertson JFR,et al.阳性绝经后乳腺癌一线治疗Notch,Hedgehog,WNT,TWIST1氟维司群及靶向治疗研究简介及总结Breast Cancer Res Treat 2012;136:503-511.mPFS 7m VS 5.China CONFIRM（III期）内分泌治疗复发或进展的绝经后晚期乳腺癌 250mg VS 500mg mPFS 2.9m VS 5.8m HR为0.65AI后亚组：氟维司群500mg中位PFS5.8个月降低疾病进展风险35%中位PFS:氟维司群500
7、 mg 5.8个月氟维司群250 mg 2.9个月HR 0.65;95%CI 0.42,1.03 00.00.20.40.60.81.036912 15 18 21 24 27 30 33 365332232115121086331047201412933321110氟维司群500mg氟维司群250mg存在风险的患者数无进展患者的比例自随机分组开始的时间(月)氟维司群250 mg氟维司群500 mg35%FIRST（II期）绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线治疗（未证实有明确的内分泌耐药）氟维司群500mg VS 阿那曲唑1mg mPFS 23.4m VS 13.1m p0.05 mOS 54.
8、1m VS 48.4m p0.05主要终点阳性绝经后乳腺癌一线治疗氟维司群 500mg n=102阿那曲唑 1mg n=103进展患者数(%)63(61.8)79(76.7)中位时间(月)23.413.111FIRST研究次要终点：TTP氟维司群组优于AI显著延长无疾病进展时间10.3个月 主要数据截止期后，进展由研究者确定Robertson JFR,et al.Breast Cancer Res Treat 2012;136:503-511.06121824303642480.00.20.40.60.81.0 无进展存活患者比例时间(月)1027465524534206 0103695539
9、302182 0氟维司群 500mg阿那曲唑 1mgHR=0.6695%CI(0.47-0.92)p=0.01氟维司群 500 mg阿那曲唑 1 mg风险患者数：012184248 月3630246氟维司群 500mgn=102阿那曲唑 1mg n=103死亡数(%)63(61.8)74(71.8)中位总生存期(月)54.148.4FIRST是唯一有总生存差异的内分泌治疗研究氟维司群组总生存期获益长达54.1个月，优于AI组12死亡情况不详的患者在最后一次已知其存活的时间时进行右删失Robertson JFR,et al.Breast Cancer Res Treat 2012;136:503
10、-511.061218243036421080.00.20.40.60.81.0存活患者比例 时间(月)氟维司群 500mg阿那曲唑 1mgHR=0.7095%CI(0.50,0.98)p=0.041485460667278849096 10210290847757473124103908072493921140121824364860728496月氟维司群 500mg阿那曲唑 1mg 4 23929处于风险中的患者数：FIRST研究主要终点：CBRCBR(%)74/10269/103OR=1.30;95%CI=0.72-2.38P=0.386Robertson JFR,et al.Prese
11、nted at SABCS2010.FALCON（III期）绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌未接受过内分泌治疗 氟维司群500mg VS 阿那曲唑1mg mPFS 16.6m VS 13.8m p0.05 无内脏转移 22.3m VS 13.8m p0.05 mOS 31%的成熟度50%FALCON：主要终点PFS圆圈代表删失观察CI=置信区间；HR=风险比HR 0.797(95%CI 0.637,0.999);p=0.0486中位 PFS氟维司群：16.6个月阿那曲唑：13.8个月处危险中的患者：氟维司群阿那曲唑230232187194171162150139124120110102968481
12、6063454431242211102000存活且无进展患者比例存活且无进展患者比例时间时间(月月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.00369121518212427303633390.2氟维司群(n=230)阿那曲唑(n=232)FALCON：有无内脏疾病患者的PFS事后交互检验p0.01圆圈代表删失观察CI=置信区间；HR=风险比无内脏转移有内脏转移HR 0.59(95%CI 0.42,0.84)中位PFS 氟维司群：22.3个月阿那曲唑：13.8个月存活且无进展患者比例时间(月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.00.2存活且无进展患者比
13、例时间(月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.005101520253035400.20510152025303540HR 0.99(95%CI 0.74,1.33)中位PFS 氟维司群：13.8个月阿那曲唑：15.9个月氟维司群(n=135)阿那曲唑(n=119)氟维司群(n=95)阿那曲唑(n=113)FALCON：OS(31%的成熟度)中位随访25.0个月圆圈代表删失观察CI=置信区间；HR=风险比0621时间(月)氟维司群(N=230)阿那曲唑(N=232)391215182427303336390.91.00.70.80.60.50.40.30.20.10.0
14、生存率HR 0.88(95%CI 0.63,1.22);p=0.428处危险患者：氟维司群阿那曲唑230232221223208213200197188186180175168164153155129122929457613137171800无进展生存期分析在进展事件数为306例时进行总生存期分析在死亡率为50%时进行常见的热门联合用药 1、CDK4/6抑制剂（Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib）2、mTOR抑制剂（依维莫司、西罗莫司、LNK128、AZD2014）3、PI3K抑制剂（Buparlisib、Pilaralisib、Pictilisib、Alpe
15、lisib、Taselisib）4、其他（IGF-1R抑制剂Ganitumab，吉非替尼，FGFR抑制剂Dovitinib、Lucitanib，组蛋白去乙酰化酶抑制剂Entinostat）CDK4/6抑制剂 Palbociclib（PALOMA-1,2,3）Ribociclib（MONALEESA-2,3,7）Abemaciclib（MONARCH-1,2,3）CDK4/6是抗肿瘤的重要靶点周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶,与细胞周期素D(cyclin D)结合,调节细胞由G1期向S期转换。在很多肿瘤中,都存在c
16、yclinDCDK4/6INK4Rb通路异常。这条通路的改变,加速了G1期进程,使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此,对其的干预成为一种治疗策略,CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。马珂.国外医药（抗生素分册）.2013;05.CDK4/6和ER信号通路PALOMA-1：LET 10.FIRST研究主要终点：CBR250mg VS 500mg3m VS 16m p0.CDK4/6和ER信号通路5m，PAL+LET 24.99(95%CI 0.aNominal value,cannot be claimed as statistically significantPalbociclibBO
17、LERO-1：III期,Her-2阳性的进展期乳腺癌。氟维司群+Palbociclib组的中位PFS为9.无进展存活患者比例总体患者及无突变者，mPFS没有区别。氟维司群 500 mg氟维司群 500mgn=102MONARCH-3：III期,局部复发,转移,晚期乳腺癌,绝经前女性总体患者及无突变者，mPFS没有区别。氟维司群精准靶向、下调并降解雌激素受体氟维司群+Palbociclib(n=347)5m，PAL+LET 24.氟维司群(n=230)CDK4/6和ER信号通路Palbociclib PALOMA-1：II期,未治疗晚期乳腺癌 Palbociclib+来曲唑 VS 来曲唑 mPF
18、S:20.2m VS 10.2m p0.05 OS无获益 PALOMA-2：III期,未治疗晚期乳腺癌 Palbociclib+来曲唑 VS 来曲唑 mPFS:24.8m VS 14.5m p0.05 OS未成熟 PALOMA-3：III期,内分泌治疗进展后转移性乳腺癌 Palbociclib+氟维司群 VS 氟维司群 mPFS:9.5m VS 4.6m p0.05 提前结束OS?Palbociclib PALOMA-3：血清学样本库研究 无ESR1突变者（mPFS期为9.5个月对3.8个月；HR=0.44，P 0.0001）存在ESR1突变者（mPFS期为9.4个月对4.1个月；HR=0.5
19、2，P=0.0052）PALOMA-3：亚洲亚组 Palbociclib+氟维司群 VS 氟维司群 mPFS:9.2m-未达到VS 3.5m-9.5m（5.8m）p0.05 副作用：中性粒细胞减少：92%Palbociclib-氟维司群组的PFS显著高于安慰剂-氟维司群组Turner NC,et al.N Eng J Med.2015;373:209-19.氟维司群+Palbociclib组的中位PFS为9.5个月，显著高于氟维司群的4.6个月(P0.0001)。无进展生存的比例（%）氟维司群+Palbociclib(n=347)中位无进展生存期为9.5个月(95%CI9.2-11.0)氟维司
20、群+安慰剂(n=174)中位无进展生存期4.6个月95%CI（3.5-5.6）有风险的数量氟维司群+Palbociclib氟维司群+安慰剂不管绝经状态如何，以前是否接受过化疗，PIK3CA突变状态如何，氟维司群+palbociclib均比氟维司群+安慰剂显著持续改善PFSCristofanilli M,et al.Lancet Oncol.2016.Paloma3研究结果显示，Palbociclib+氟维司群比氟维司群单药显著改善生活质量P=0.0313Palbociclib+氟维司群安慰剂+氟维司群Palbociclib+氟维司群安慰剂+氟维司群Harbeck N,et al.Annals
21、of Oncology.2016;27:1047-1054.研究结果显示，Palbociclib联合治疗的耐受性良好Palbociclib+来曲唑Palbociclib+氟维司群这些结果均证实Palbociclib联合治疗的耐受性良好，并且减少剂量的次数并不频繁。Neha S,et al.Annals of Pharmacotherapy.2015;1-9.氟维司群可降解雌激素受体，抑制肿瘤生长无ESR1突变者（mPFS期为9.Int Gynecol Cancer.Breast Cancer Res Treat 2012;136:503-511.Abemaciclib+ANA/LET VS A
22、NA/LET1、CDK4/6抑制剂（Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib）处于风险中的患者数：250mg VS 500mgRibociclib+来曲唑 VS 来曲唑99(95%CI 0.1、CDK4/6抑制剂（Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib）氟维司群(n=135)65;95%CI 0.mPFS 16.Nominal value,cannot be claimed as statistically significantmOS 无差异PALOMA-3：亚洲亚组250mg VS 500mgMONARCH-2：III期,未化疗,晚
23、期乳腺癌,内分泌耐药,无论绝经与否,60%内脏转移。（优选）氟维司群及靶向治疗研究简介及总结Palbociclib 安全性:近似化疗毒性,无内分泌低毒优势 3-4度粒细胞减少:CDK4/6 54-66%;PALOMA-2PALOMA-1RibociclibMONALEESA-2：III期,晚期乳腺癌,一线治疗 Ribociclib+来曲唑 VS 来曲唑mPFS:25.3m VS 16m p0.05 OS未成熟MONALEESA-3：III期,未治疗或只有一线内分泌治疗,晚期乳腺癌，男或绝经后女。Ribociclib+氟维司群VS氟维司群试验中 MONALEESA-7：III期,未行内分泌治疗,
24、晚期乳腺癌,绝经前女性Ribociclib+戈舍瑞林+TAM/ANA/LET VS 戈舍瑞林+TAM/ANA/LET试验中MONALEESA-2MONALEESA-2MONALEESA-2氟维司群+Palbociclib(n=347)Int Gynecol Cancer.mPFS:24.MONARCH-3：III期,局部复发,转移,晚期乳腺癌,绝经前女性氟维司群 500 mg26.MONARCH-2：III期,未化疗,晚期乳腺癌,内分泌耐药,无论绝经与否,60%内脏转移。5个月(95%CI9.CONFIRM（III期）FALCON：ANA 13.阳性绝经后乳腺癌一线治疗MONALEESA-28
25、个月降低疾病进展风险35%BOLERO-1：III期,Her-2阳性的进展期乳腺癌。250mg VS 500mg雌激素与雌激素受体结合并使之活化，导致乳腺肿瘤细胞的增殖和生长PalbociclibPaloma3研究结果显示，Palbociclib+氟维司群比氟维司群单药显著改善生活质量2012;133:237-246.中位PFS 氟维司群：13.MONARCH-2：III期,未化疗,晚期乳腺癌,内分泌耐药,无论绝经与否,60%内脏转移。AbemaciclibMONARCH-1：II期,晚期乳腺癌,治疗后进展,90%内脏转移.Abemaciclib单药mPFS:5.7m/mOS:16m MONA
26、RCH-2：III期,未化疗,晚期乳腺癌,内分泌耐药,无论绝经与否,60%内脏转移。Abemaciclib+氟维司群VS氟维司群mPFS 16.4m VS 9.3m p0.05 腹泻：86.4%，中性粒下降：46%MONARCH-3：III期,局部复发,转移,晚期乳腺癌,绝经前女性Abemaciclib+ANA/LET VS ANA/LET试验中，年底出结果。依维莫司 TAMRAD：II期,AI治疗后进展 依维莫司+TAM VS TAM mPFS 8.6m VS 4.5m p0.05 HR(-)亚组：mPFS 20.27m VS 13.08m p0.05 BOLERO-2：III期,非甾体AI
27、治疗复发或进展的乳腺癌。依维莫司+依西美坦 VS 依西美坦 mPFS 7.8m VS 3.2m p0.05依维莫司 BOLERO-3：III期,Her-2阳性的,曲妥珠耐药,使用过紫杉类药物的,进展期乳腺癌。依维莫司+wNH VS wNH mPFS 7m VS 5.78m p0.05 PrECOG 0102:II期,AI耐药的转移性乳腺癌。依维莫司+氟维司群 VS 氟维司群 mPFS 10.4m VS 5.1m p0.05 mOS 无差异 副作用：口腔炎，用地塞米松漱口：12级口腔炎风险从65%降至20%Buparlisib mTOR抑制剂治疗进展的晚期乳腺癌 Buparlisib+氟维司群
28、VS 氟维司群 PIK3CA突变者中 mPFS 4.7m VS 1.6m p0.05 总体患者及无突变者，mPFS没有区别。乳腺癌是一种复杂的疾病，受多种信号通路的影响AI耐药肿瘤微环境 ESM&细胞成分生长因子通路例如HER2突变或者扩增在下列通路中第二信使突变 PI3K通路MAPK通路上皮-间充质转变Notch,Hedgehog,WNT,TWIST1 细胞周期调节机制 例如CCND1扩增细胞衰老和凋亡 例如TP53突变ER通路 ER表达丢失ESR1突变或扩增Modified from Ma et al,Nature 2015联合治疗是未来的一种治疗方向Sini V,et al.Critic
29、al Reviews in Oncology Hematology.2016;100:57-58.调节因子+内分泌治疗CDK4/6抑制剂+氟维司群联合不同内分泌药物治疗激素受体阳性转移性乳腺癌例如氟维司群+AI，促使内分泌耐药患者的激素受体退化靶向血管生成和内分泌药物临床前和回顾性临床研究显示，肿瘤的高血管内皮生长因子与内分泌治疗应答降低相关-例如LEA研究，抗血管内皮生长因子可以降低肿瘤对内分泌治疗的耐药性mTOR抑制剂、PIK3CA抑制剂联合内分泌药物治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌-例如依西美坦/氟维司群+依维莫司Buparlisib+氟维司氟维司群群联合治疗总结Robertson JFR
30、,et al.Harbeck N,et al.依维莫司+wNH VS wNH（未证实有明确的内分泌耐药）Robertson JFR,et al.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.5个月，显著高于氟维司群的4.Palbociclib+氟维司群无内脏转移：ANA 13.99(95%CI 0.氟维司群500 mg 5.Time(months)Robertson JFR,et al.氟维司群(n=95)MONALEESA-2有内脏转移：ANA 15.阳性绝经后乳腺癌一线治疗氟维司群+Palbociclib组的中位PFS为9.氟维司群 500mgn=102MONALEESA-
31、2Palbociclib+氟维司群Palbociclib+氟维司群中位PFS 氟维司群：13.2015;373:209-19.Robertson JFR,et al.2006;16(suppl2):521-523.Palbociclib+氟维司群 VS 氟维司群PALOMA-3：亚洲亚组无内脏转移：ANA 13.2012;133:237-246.mPFS:24.Harbeck N,et al.氟维司群 500 mg250mg VS 500mgAI后亚组：氟维司群500mg中位PFS5.总体患者及无突变者，mPFS没有区别。mTOR抑制剂、PIK3CA抑制剂联合内分泌药物治疗激素受体阳性的转移性
32、乳腺癌HR(-)亚组：mPFS 20.Abemaciclib+ANA/LET VS ANA/LETBOLERO-2：III期,非甾体AI治疗复发或进展的乳腺癌。靶向血管生成和内分泌药物总结 一线晚期乳腺癌 mPFS FIRST：ANA 13.1m，FUL 23.4m mOS：ANA 48.4m，FUL 54.1m p0.05 FALCON：ANA 13.8m，FUL 16.6m 无内脏转移：ANA 13.8m，FUL 22.3m 有内脏转移：ANA 15.9m，FUL 13.8m PALOMA-1：LET 10.2m，PAL+LET 20.2m PALOMA-2：LET 14.5m，PAL+LET 24.8m MONALEESA-2：LET 16m，RIB+LET 25.3m
