1、科研计划书写作科研计划书写作范例范例-临床试验设计方案临床试验设计方案 题目题目 前言前言 样本含量估计样本含量估计：纳入标准纳入标准：排除标准排除标准：设计方案设计方案：研究质量及偏倚控制措施研究质量及偏倚控制措施：观察指标观察指标：统计分析方法统计分析方法：医德问题医德问题：经费预算经费预算：具体管理和执行具体管理和执行：方案总策划：方案总策划：方案执行：方案执行：前言前言。其致残率高，痛苦大，严重影响患者的身心健康。由于西医外。其致残率高，痛苦大，严重影响患者的身心健康。由于西医外科疗法的局限性，很多医生都在尝试中医或中西医结合治疗的方科疗法的局限性，很多医生都在尝试中医或中西医结合治疗
2、的方法，。就是其中的一种，虽然收到了不错的效果，也得到了临法，。就是其中的一种，虽然收到了不错的效果，也得到了临床工作者和患者的广泛好评，但由于其方法的独特性，国内刊物中床工作者和患者的广泛好评，但由于其方法的独特性，国内刊物中关于此疗法的临床疗效评价文献很少（总数关于此疗法的临床疗效评价文献很少（总数20篇以内，核心期刊只篇以内，核心期刊只有一篇），国外刊物中则未见相关报道，并且存在着未遵循随机对有一篇），国外刊物中则未见相关报道，并且存在着未遵循随机对照，样本含量较少，评价不够全面等缺陷。此方案本着以疗效评价照，样本含量较少，评价不够全面等缺陷。此方案本着以疗效评价为主，并参考对影响疗效的
3、多因素分析及对此方法的成本为主，并参考对影响疗效的多因素分析及对此方法的成本-效果和效果和成本成本-效益分析，从而达到临床上更加可靠，学术上广泛认同的目效益分析，从而达到临床上更加可靠，学术上广泛认同的目的，以利于该方法的推广。的，以利于该方法的推广。样本含量估计样本含量估计 采用样本量估算公式计算样本采用样本量估算公式计算样本量量 此处此处取取0.04，根据文，根据文献。的有效率一般献。的有效率一般约约90%，代入公式得，代入公式得216人。人。为减少失访带来的影响，在此为减少失访带来的影响，在此基础上再增加基础上再增加20%，则约需观察，则约需观察260例患者。例患者。诊断标准诊断标准采用
4、采用1994 年国家中医药管理局颁布年国家中医药管理局颁布。诊断疗效标准。诊断疗效标准：。；。；。；。；。；。；。；。；X 线摄片检查可见。线摄片检查可见。纳入标准纳入标准 以新发病例未受到过外科治疗者为试验对象；以新发病例未受到过外科治疗者为试验对象；在性别、年龄、疾病类型、病情轻重比例等方面尽量与总体保持一在性别、年龄、疾病类型、病情轻重比例等方面尽量与总体保持一致，以保证代表性。致，以保证代表性。排除标准排除标准 有其他严重。损伤及。者；有其他严重。损伤及。者；有严重肝肾疾病、癌症患者；有严重肝肾疾病、癌症患者；对此方法有严重不良反应者；对此方法有严重不良反应者；在治疗过程中仍长期酗酒者
5、；在治疗过程中仍长期酗酒者；在治疗过程中仍。者。在治疗过程中仍。者。设计方案设计方案 根据标准选定受试对象；根据标准选定受试对象；与受试对象讲解试验过程及意义并签署知情同意书；与受试对象讲解试验过程及意义并签署知情同意书；填写填写。调查表。调查表；临床治疗及随访；临床治疗及随访；治疗前后采用。量表对患者进行评定；治疗前后采用。量表对患者进行评定；疗效评价及数据处理。疗效评价及数据处理。研究质量及偏倚控制措施研究质量及偏倚控制措施 对研究人员进行统一培训；对研究人员进行统一培训；严格纳入及排除标准；严格纳入及排除标准；保证样本的独立性；保证样本的独立性；由于试验过程不会对患者造成额外伤害，会有比
6、较好的依从性；由于试验过程不会对患者造成额外伤害，会有比较好的依从性；在实际操作过程中，认真分析病例的代表性；在实际操作过程中，认真分析病例的代表性；减少病例的退出，对退出的病人应进行随访；减少病例的退出，对退出的病人应进行随访；治疗前后安排统一的疗效评定人员，以防止测量偏倚；治疗前后安排统一的疗效评定人员，以防止测量偏倚；对可能影响疗效的混杂因素如：病因、病程、性别等，将纳入多因素对可能影响疗效的混杂因素如：病因、病程、性别等，将纳入多因素分析的自变量范畴进行讨论；分析的自变量范畴进行讨论；减少数据丢失，对退出治疗的病人也进行数据分析。减少数据丢失，对退出治疗的病人也进行数据分析。观察指标观
7、察指标 受试者所填受试者所填。调查表。调查表作为基本情况观察指标；作为基本情况观察指标；根据。疗效评定标准。对患者分别进行入院、出院、出根据。疗效评定标准。对患者分别进行入院、出院、出院半年、出院一年评分；院半年、出院一年评分；以出院评分、半年评分、一年评分与入院评分的差值作为住院治疗疗效、半年以出院评分、半年评分、一年评分与入院评分的差值作为住院治疗疗效、半年疗效、一年疗效的观察指标；疗效、一年疗效的观察指标；把性别、年龄、病程（以月为单位）、病因、坏死分期作为疗效影响因素进行把性别、年龄、病程（以月为单位）、病因、坏死分期作为疗效影响因素进行观察；观察；采用。评定患者治疗前后的生命质量；采
8、用。评定患者治疗前后的生命质量；统计分析方法统计分析方法 1、对疗效评价实行自身治疗前后对照、对疗效评价实行自身治疗前后对照 2、以性别、年龄、病程、病因、坏死分期作为自变量，以出院时评分等级作、以性别、年龄、病程、病因、坏死分期作为自变量，以出院时评分等级作为因变量，用多分类有序为因变量，用多分类有序logistic回归模型进行拟合，用回归模型进行拟合，用ROC曲线评价模型拟合曲线评价模型拟合效果和预报能力。效果和预报能力。3、整个治疗结束后，进行卫生经济学评价，并结合患者生命质量评定结果，、整个治疗结束后，进行卫生经济学评价，并结合患者生命质量评定结果，进行成本进行成本-效果及成本效果及成
9、本-效益分析。效益分析。医德问题医德问题 本治疗方法在临床上已经得到了大量的认可，在不同的患者身上也具有可重复本治疗方法在临床上已经得到了大量的认可，在不同的患者身上也具有可重复性。性。本着知情同意的原则进行试验。本着知情同意的原则进行试验。本研究不会对患者造成额外伤害，也不会造成患者治疗成本增加。本研究不会对患者造成额外伤害，也不会造成患者治疗成本增加。受试者有权在任何时候退出试验。受试者有权在任何时候退出试验。总体防止选择性偏倚的措施确定适宜纳入试验的对象规定纳入标准和排除标准确定样本含量试验组对照组防止测量性偏倚的措施如避免干扰、沾染采用盲法增强依从性严格控制失访率按随机化原则分配试验对
10、象得出试验结果选择统计分析方法进行统计分析估计并分析混杂性偏倚统计和专业结论 题目题目 前言前言 样本含量估计样本含量估计：纳入标准纳入标准：排除标准排除标准：设计方案设计方案：研究质量及偏倚控制措施研究质量及偏倚控制措施：观察指标观察指标：统计分析方法统计分析方法：医德问题医德问题：经费预算经费预算：具体管理和执行具体管理和执行：方案总策划：方案总策划：方案执行：方案执行：撰写科研计划书撰写科研计划书Why&When?Why?Why?临床医学研究计划临床医学研究计划 是对研究全过程的分步骤、分阶段的细化性描述是对研究全过程的分步骤、分阶段的细化性描述 没有良好的计划，就不可能得到卓有成效的研
11、究成果没有良好的计划，就不可能得到卓有成效的研究成果 研究计划是课题的具体深化和展开，是具有方向性的学术思想和指导性纲领研究计划是课题的具体深化和展开，是具有方向性的学术思想和指导性纲领 拟开展一项临床研究工作，首先要进行研究设计，即撰写一份研究计划书拟开展一项临床研究工作，首先要进行研究设计，即撰写一份研究计划书开题报告开题报告申请研究经费申请研究经费项目申请书项目申请书/标书标书攻读学位攻读学位职称晋升职称晋升When?n科研计划书的组成部分n科研计划书各部分撰写要点n医学研究的类型n科研课题的类别n科研课题的来源n科研一般程序、立题原则科研计划书科研计划书一般项一般项目目主要项目主要项目
12、研究类型研究类型课题名称课题名称承担单位承担单位课题负责人课题负责人主持部门主持部门起止年月起止年月通讯地址通讯地址申请日期申请日期电话号码电话号码E-mail地址地址立题依据立题依据研究方案研究方案研究基础研究基础经费预算经费预算其他内容其他内容基础研究、应用基础研究、应用研究、开发研究确切反映特定内容、简洁，中文25，英文10字进行招标的主要负责单位课题进行的周期承担单位的首位科技人员该项研究的主要负责单位科研计划书的组成部分科研计划书的主要项目科研计划书的主要项目（一）立题依据（一）立题依据（二）研究方案（二）研究方案（四）经费预算（四）经费预算（三）研究基础（三）研究基础（一）立题依据
13、（一）立题依据 项目的研究意义项目的研究意义 国内外研究历史、现状与存在的主要问题国内外研究历史、现状与存在的主要问题 本研究的切入点与意义本研究的切入点与意义 列出主要参考书目和近期的参考文献列出主要参考书目和近期的参考文献（一）立题依据（一）立题依据项目的研究意义 所要研究的疾病或健康问题 是当前的重要公共卫生问题 或是目前急需解决的重要问题在此应使用一些指标指标：发病率、病死率、死亡率以及伤残调整寿命年等来阐述此问题肝癌及其抑癌基因的研究肝癌及其抑癌基因的研究 肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见的恶性肿瘤之一，其发生频率在世界范围内位居第八13。据国
14、际癌症研究中心(IARC)估计，2000年全球肝癌发病数为56.4万人4，其死亡率居世界第三位，其中约55%发生在中国，肝癌死亡率居我国肿瘤死因的第二位57。肝癌的发生、发展在分子水平的研究已取得了一些重要进展，如有研究发现具有转录激活作用的HBV X基因产物可能在肝细胞恶性转化的过程中发挥重要作用810；已有获得与多种肿瘤（如肝癌、乳腺癌及胃癌等）均相关的新基因(BC047440基因)的全长cDNA克隆的报道11；此外，人类自身抑癌基因的缺失、突变或甲基化失活在肝癌发生中具有更为重要的作用12,13。项目的研究意义项目的研究意义项目的研究现状项目的研究现状例例:新的肝癌抑癌基因新的肝癌抑癌基
15、因HCCS17的的筛选、克隆及其功能研究筛选、克隆及其功能研究肝癌及其抑癌基因的研究肝癌及其抑癌基因的研究 研究表明，几乎一半的人类肿瘤均存在抑癌基因的失活。如在人类恶性肿瘤最常发生改变的基因p53，其突变可出现于高达50%以上的人类肿瘤中。p53蛋白通过上调p21蛋白来介导细胞周期停滞，p21蛋白是各种细胞周期蛋白（cyclin）、细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)5及cyclin-CDK5复合物的抑制剂，能使DNA合成所必需的cyclinCDK复合体失活，从而阻断细胞周期于G1期14，15。同时结合一种DNA合成和修复所需要的蛋白增殖细胞核抗原(PCNA)使其发挥DNA修复功能16。突变
16、后p53蛋白的DNA结合域折叠会发生异常，使其不能与DNA的小沟结合，从而部分或完全丧失其抑癌活性17,18，在肝癌病例中p53发生突变的频率为10-20%。项目的研究现状项目的研究现状新的肝癌抑癌基因新的肝癌抑癌基因HCCS17的的筛选、克隆及其功能研究筛选、克隆及其功能研究肝癌及其抑癌基因的研究肝癌及其抑癌基因的研究 Rb基因是第一个被发现和鉴定的抑癌基因，在肝癌中，Rb信号通路常由于p16INK4a基因甲基化依赖性的沉默和蛋白体亚单位降解而被中断，导致P16和Rb钝化，cyclin D1激活高表达，从而调节G1/S转换点19,20。而其它已知抑癌基因的体细胞突变和癌基因的功能改变在肝癌研
17、究中虽偶见报道，但突变率不高。所以，大多数肝癌发生的根本原因尚不清楚21。研究领域存在的问题研究领域存在的问题新的肝癌抑癌基因新的肝癌抑癌基因HCCS17的的筛选、克隆及其功能研究筛选、克隆及其功能研究 （4 4）一个新的潜在肝癌抑癌基因）一个新的潜在肝癌抑癌基因HCCS17HCCS17的发现的发现 近年来，基因组水平的研究策略被广泛用于研究人类肿瘤的遗传异常，集中体现在两个方面：(1)利用微卫星基因分型和/或比较基因组杂交技术筛查等位基因频率不平衡的染色体区域，进而发现新的抑癌基因/癌基因；(2)利用基因表达谱分析策略系统调查所有特定类型细胞/组织在特定状态下的全部转录本，或称之为转录组研究
18、28。当然，转录组研究的顺利实施从根本上讲是得益于人类基因组计划的迅猛进展，但转录组研究成果也必将对人类基因组计划的进展产生积极的推动作用。该领域研究进展该领域研究进展新的肝癌抑癌基因新的肝癌抑癌基因HCCS17的的筛选、克隆及其功能研究筛选、克隆及其功能研究（4 4）一个新的潜在肝癌抑癌基因）一个新的潜在肝癌抑癌基因HCCS17HCCS17的发现的发现 目前我们的工作是目前我们的工作是在大规模筛查后对一些EST和基因作进一步的分析研究，部分基因有可能作为潜在的临床检测标志物。最近，HBV阳性的肝癌表达谱已有报道27，除了表达水平异常的已知基因外，我们还发现了一些表达异常的EST，从中挑选了定
19、位于肝癌扩增区域和LOH区域的EST进行研究，如cDNA芯片提示在肝癌病例中低表达且定位于肝癌染色体LOH区域的EST（AV680045）所代表的基因可能就是一个潜在的候选癌基因。本研究的切入点本研究的切入点新的肝癌抑癌基因新的肝癌抑癌基因HCCS17的的筛选、克隆及其功能研究筛选、克隆及其功能研究（4 4）一个新的潜在肝癌抑癌基因）一个新的潜在肝癌抑癌基因HCCS17HCCS17的发现的发现 生物信息学分析显示，AV680045位于染色体17p，为肝癌的LOH区域。我们对该EST在肝癌转录水平进行验证。本课题选择成对HBV阳性肝癌/癌旁组织标本，通过半定量RT-PCR和Northern印记杂
20、交来确证该EST在肝癌表达变化。结果表明，该EST在52%的肝癌标本呈现明显低表达（2倍以上的差异），同时肝癌细胞株HepG2和Hep3B也均表现出了低表达。通过生物信息学分析和RACE，我们克隆到该EST所代表基因并命名为肝癌抑制因子17（HCCS17），为世界上尚无研究报道的新基因。本研究的切入点本研究的切入点新的肝癌抑癌基因新的肝癌抑癌基因HCCS17的的筛选、克隆及其功能研究筛选、克隆及其功能研究（4 4）一个新的潜在肝癌抑癌基因）一个新的潜在肝癌抑癌基因HCCS17HCCS17的发现的发现 （HCCS17），为世界上尚无研究报道的新基因。我们研究还表我们研究还表明明，该基因的ORF能
21、使L02细胞的细胞周期能发生改变，即G1期发生阻滞，类似于定位在同一LOH区域的肝癌抑癌基因p53的作用。并且该基因具有控制小G蛋白活性的GDI结构域(domain)50%的同源序列。这些数据初步这些数据初步提示提示HCCS17HCCS17在肝癌发生过程中可能存在重要作用，可能存在某种抑癌功在肝癌发生过程中可能存在重要作用，可能存在某种抑癌功能。所以，下一步符合逻辑的工作应当是深入研究能。所以，下一步符合逻辑的工作应当是深入研究HCCS17HCCS17基因的功能特基因的功能特性以及与肝癌发生的关系。性以及与肝癌发生的关系。本研究的切入点本研究的切入点新的肝癌抑癌基因新的肝癌抑癌基因HCCS17
22、的的筛选、克隆及其功能研究筛选、克隆及其功能研究（4 4）一个新的潜在肝癌抑癌基因）一个新的潜在肝癌抑癌基因HCCS17HCCS17的发现的发现 这些数据初步提示HCCS17在肝癌发生过程中可能存在重要作用，可能存在某种抑癌功能。所以，下一步符合逻辑的工作应当是深入研究HCCS17基因的功能特性以及与肝癌发生的关系。通过对该基因的研究，必将更深入地理解肝癌的发生发展的分子机通过对该基因的研究，必将更深入地理解肝癌的发生发展的分子机制，为肝癌提供了一个潜在的临床诊断和治疗的靶点，在临床治疗及基制，为肝癌提供了一个潜在的临床诊断和治疗的靶点，在临床治疗及基因功能学上都具有极为重要的价值。因功能学上
23、都具有极为重要的价值。重申本研究的重申本研究的理论与实际意义理论与实际意义新的肝癌抑癌基因新的肝癌抑癌基因HCCS17的的筛选、克隆及其功能研究筛选、克隆及其功能研究1Yu MC,Yuan JM,Govindarajan S.Epidemiology of hepatocellular carcinoma.Can J Gastroenterol.2000,14(8),703-709.2.Sikander A,Sadashiv S,Ronald S,Milind J.Transarterial chemoembolization in a patient with recurrent hepat
24、ocellular carcinoma and portal vein thrombosis:a case report and review of the literature.Am J Clin Oncol.2005,28,638-639.4.Parkin DM.Global cancer statistics in the year 2000.Lancet Oncol.2001,2,533-543.5.吴孟超,陈汉,沈锋.原发性肝癌的外科治疗5524例报告.中华外科杂志中华外科杂志.2001,6,417-421.6.宋旭霞,闫志勇,王斌,牟文凤,钱冬萌,丁守怡,姚宗良.体外培养的肝癌细胞
25、株与正常肝细胞株蛋白质的差异表达.世界华人消化杂志世界华人消化杂志.2005,13(22),2689-2692.27.Kwon KB,Park EK,Ryu DG,et al.D4-GDI is cleaved by caspase-3 during daunorubicin-induced apoptosis in HL-60 cells.Exp Mol Med.2002,34(1),32-37.28.Golub TR.Genome-wide views of cancer.N Engl J Med.2001,344(8),601-602.主要参考文献主要参考文献（二）研究方案（二）研究方案
26、 1 1、研究目标、研究目标 2 2、研究内容、研究内容 3 3、研究方法、研究方法 4 4、研究技术路线、研究技术路线 5 5、可行性分析、可行性分析 6 6、项目的创新之处、项目的创新之处 7 7、年度研究计划及预期进展、年度研究计划及预期进展 8 8、预期研究成果、预期研究成果 总体目标总体目标 用简洁的文字将本研究的目的写清楚。原则上目标要单一、特异用简洁的文字将本研究的目的写清楚。原则上目标要单一、特异 具体目标具体目标 将总体目标分解为几个具有操作性的分目标将总体目标分解为几个具有操作性的分目标 例例1 1 “高血压相关基因研究高血压相关基因研究”例例2 2 “我国少数民族高血压相
27、关基因的研究我国少数民族高血压相关基因的研究”1.1.研究目标研究目标 例例 “我国彝族人群胰岛素受体基因多态性与高血压关系的研究我国彝族人群胰岛素受体基因多态性与高血压关系的研究”本课题选定的研究人群和欲分析的相关基因明确，研究目标具体本课题选定的研究人群和欲分析的相关基因明确，研究目标具体 但是仅胰岛素受体基因就有但是仅胰岛素受体基因就有2222个外显子和个外显子和2121个内含子，目前，已发现了个内含子，目前，已发现了数十种基因突变数十种基因突变 所以，若能在胰岛素受体基因中，挑选出几个与高血压病的发生比较密所以，若能在胰岛素受体基因中，挑选出几个与高血压病的发生比较密切的几个外显子或内
28、含子进行深入研究，会使研究的目标更加具体可行切的几个外显子或内含子进行深入研究，会使研究的目标更加具体可行 研究现场的选择：医院、社区、机关、厂矿研究现场的选择：医院、社区、机关、厂矿 研究对象的选择研究对象的选择 样本量样本量 研究对象抽取与分配方法研究对象抽取与分配方法 研究对象的知情同意研究对象的知情同意 研究因素研究因素 干预方法干预方法 研究进程的监督和质量控制研究进程的监督和质量控制 数据处理方法数据处理方法2.2.研究内容研究内容 关键是要有关键是要有代表性代表性，否则所得结果不能外推。，否则所得结果不能外推。选择时应考虑几个问题：选择时应考虑几个问题：1 1、病人的来源、病人的
29、来源 要有明确的规定，选入对象要有代表性要有明确的规定，选入对象要有代表性 2 2、明确纳入标准、明确纳入标准 必须符合统一、公认的金标准，不能自定标准必须符合统一、公认的金标准，不能自定标准 标准尽量有客观的量化指标标准尽量有客观的量化指标 3 3、明确排除标准、明确排除标准 要预先明确哪些病人不能进入研究，已进入的病人中途出现哪些情况应该退出研究等要预先明确哪些病人不能进入研究，已进入的病人中途出现哪些情况应该退出研究等标准标准 注意对象的依从性，和对治疗的不适应症注意对象的依从性，和对治疗的不适应症 如胃肠出血史病人不适宜用抗炎药如胃肠出血史病人不适宜用抗炎药（1 1）研究对象的选择研究
30、对象的选择例例:阿德福韦酯片治疗阿德福韦酯片治疗HBeAgHBeAg阳性阳性慢性乙型肝炎的疗效和安全性研究慢性乙型肝炎的疗效和安全性研究 方案概要方案概要 适 应 症：慢性乙型肝炎 研究目的：评价阿德福韦酯片对HBeAg阳性的慢性乙型肝炎的抗HBV活性、临床疗效和安全性 临床分期:II期 试验设计：多中心、随机、双盲、安慰剂对照 病例总数：240例怎样确定目标人群？怎样确定目标人群？（2 2）入选标准）入选标准 必须满足以下所有标准才能入组：必须满足以下所有标准才能入组：1818岁岁年龄年龄6565岁岁 HBVHBV血清学要求：血清学要求：筛选时和筛选前至少筛选时和筛选前至少6 6个月持续个月
31、持续HBsAgHBsAg阳性阳性 筛选时和筛选前至少筛选时和筛选前至少6 6个月持续个月持续HBeAgHBeAg阳性阳性 筛选时的血浆筛选时的血浆HBV DNAHBV DNA水平水平105105拷贝拷贝/ml/ml（荧光（荧光PCRPCR定量）定量）筛选前筛选前6 6个月内至少有一次血清个月内至少有一次血清ALTALT升高在正常值上限（升高在正常值上限（ULNULN）的）的2.02.01010倍之倍之间；并且在筛选时血清间；并且在筛选时血清ALTALT1.21.2ULNULN 育龄妇女在研究药物首剂前育龄妇女在研究药物首剂前2424小时内，尿妊娠实验阴性小时内，尿妊娠实验阴性 理解知情同意书，
32、并同意在本研究前签署知情同意书理解知情同意书，并同意在本研究前签署知情同意书（3 3）排除标准）排除标准 1.以下证据提示的肝细胞癌：以下证据提示的肝细胞癌：B超或影像学检查发现的可疑病灶超或影像学检查发现的可疑病灶 B超正常但既往超正常但既往AFP呈持续升高趋势呈持续升高趋势 B超没有检查，但血清甲胎蛋白（超没有检查，但血清甲胎蛋白（AFP）100ng/ml 2.基线时有失代偿肝病的临床表现，以下指标可以提示但不仅限于：基线时有失代偿肝病的临床表现，以下指标可以提示但不仅限于：血清胆红素血清胆红素3mg/dl(51mol/L)凝血时间较正常值上限延长凝血时间较正常值上限延长2秒或秒或2秒以上
33、秒以上 血清白蛋白血清白蛋白32g/L 有腹水，食管静脉曲张破裂出血，或肝性脑病的病史有腹水，食管静脉曲张破裂出血，或肝性脑病的病史 3.筛选时的血清肌酐筛选时的血清肌酐1.5mg/dl(130mol/L)如果患者符合以下任一标准，将不能参加该项研究：如果患者符合以下任一标准，将不能参加该项研究：4.ALT4.ALT值超过正常值上限的值超过正常值上限的1010倍，或有肝病急性加重导致一过性的肝功能失代偿病史倍，或有肝病急性加重导致一过性的肝功能失代偿病史 5.5.血红蛋白，男性血红蛋白，男性10g/dL10g/dL，或女性，或女性9g/dL9g/dL，WBCWBC3.53.5109/L109/
34、L，PLTPLT6060109/L109/L 6.6.筛选时抗筛选时抗HCVHCV，抗，抗HDVHDV，抗，抗HIVHIV阳性，或自身免疫性肝炎（如抗核抗体滴度阳性，或自身免疫性肝炎（如抗核抗体滴度1 1：160160）7.7.有肝炎以外其他任何严重疾病，研究者认为可能影响患者的治疗、随访或评估。包括任有肝炎以外其他任何严重疾病，研究者认为可能影响患者的治疗、随访或评估。包括任何未被控制的有临床意义的心脏、肺、肾脏、消化、神经、精神疾病、免疫调节性疾病或恶何未被控制的有临床意义的心脏、肺、肾脏、消化、神经、精神疾病、免疫调节性疾病或恶性肿瘤性肿瘤 8.8.患者有酗酒或滥用药物史，研究者认为不能
35、遵守方案或影响分析结果患者有酗酒或滥用药物史，研究者认为不能遵守方案或影响分析结果（4）样本大小样本大小 样本估算的原则是保证科研结论具有一定可靠性的条件下，确定所需的最小观察例数。1、估算样本量的方法可借助公式或查表 2、样本含量估算的条件 随机化随机化是临床研究的原则之一，包括随机抽样与随机分组 随机抽样随机抽样是指使每一个适合研究的个体都有同等的机会被抽取作为研究对象 随机分组随机分组是指被抽取的研究对象都有同等的机会被分到治疗组或对照组中去（5 5）研究对象抽取与分配方法研究对象抽取与分配方法 试验组：试验组：阿德福韦酯片，10mg，口服，每日一次，每次一片 对照组：对照组：安慰剂组病
36、人接受安慰剂片，口服，每日一次，每次一片试验分组试验分组 随机抽样方法：单纯随机抽样 系统抽样 分层抽样 整群抽样 多级抽样 非随机抽样的方法：偶遇抽样 立意抽样 滚雪球抽样常用的抽样方法常用的抽样方法例：北京市城乡前列腺癌流行病学调查抽样方法例：北京市城乡前列腺癌流行病学调查抽样方法 分层多阶段整群不等比例分层多阶段整群不等比例 第一阶段：第一阶段：将所有的市区/县依次编号，从中随机抽取5个市区/县 第二阶段：第二阶段：从第一阶段抽取的市区/县中,将所有的居委会/村编号,按2000人为一抽样群（不足2000人的合并，多于2000人的分为几个群）随机抽取5个居委会/村 第三阶段：第三阶段：将抽
37、到的社区或村中符合条件的调查对象登记 伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施 知情同意书知情同意书（Informed Consent FormInformed Consent Form）：）：是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。语言要通俗,对于不良反应要充分说明（6 6）研究对象的知情同意研究对象的知情同意 赫尔辛基（Helsingen)宣言：世界医学协会 1960 发表，1964在世界医学大会上宣读，1975正式通过 医师应当得到研究对象自愿地申明同意，最好是书面的 如果医师认为有必要不征求病人同意，则在试验方案中应当写明其理由（7 7）医学伦理道德医学伦理道德1.1.确定
38、观察项目确定观察项目 观察项目不能太多，应采取最小化的原则来筛选项目观察项目不能太多，应采取最小化的原则来筛选项目2、确定观察指标确定观察指标（1 1）指标要有特异性且能用客观的方法测量）指标要有特异性且能用客观的方法测量（2 2）指标要有时间性）指标要有时间性（3 3）尽量选用定量指标）尽量选用定量指标 计数指标：是将研究对象产生的效应按某种属性或类别分组的指标计数指标：是将研究对象产生的效应按某种属性或类别分组的指标 计量指标：指能在研究对象身上测量出不同程度效应的指标计量指标：指能在研究对象身上测量出不同程度效应的指标（4 4）指标所反应的现象必须能够重复出现，而不是偶然现象）指标所反应
39、的现象必须能够重复出现，而不是偶然现象（8 8）观察项目与观察指标观察项目与观察指标(研究因素研究因素)例例：葛根素对梗阻性黄疸病人肾损害的治疗葛根素对梗阻性黄疸病人肾损害的治疗 观察项目：观察病人与肾功能相关的临床表观察项目：观察病人与肾功能相关的临床表 现和体征，包括尿量，有无浮肿现和体征，包括尿量，有无浮肿观察指标：应用对肾功能有高特异性的客观性观察指标：应用对肾功能有高特异性的客观性 指标，属具时间性的计量指标，具指标，属具时间性的计量指标，具 体为病人入院时、术前体为病人入院时、术前1天、术后天、术后1 天、术后天、术后4天、术后天、术后7天的各四项化天的各四项化 验值：验值：Bun
40、、Cr、Ccr、ET.主要疗效指标：主要疗效指标：比较比较1212周末，阿德福韦酯片周末，阿德福韦酯片10mg10mg组和安慰剂组，与基线比，病人血清组和安慰剂组，与基线比，病人血清HBVHBV下降的对数值下降的对数值 次要疗效指标：次要疗效指标：比较阿德福韦酯片比较阿德福韦酯片10mg10mg组和安慰剂组，在治疗组和安慰剂组，在治疗1212周时周时ALTALT复常率；以及接复常率；以及接受阿德福韦酯片受阿德福韦酯片10mg10mg治疗的病人，治疗治疗的病人，治疗4848周与基线周与基线ALTALT比较，复常率的情比较，复常率的情况况 治疗治疗4848周末，患者血清周末，患者血清HBV DNA
41、HBV DNA水平水平104104拷贝拷贝/ml/ml或或HBV DNAHBV DNA水平下降水平下降2 2个对数级，或个对数级，或HBV DNAHBV DNA阴性（荧光阴性（荧光PCRPCR方法检测）的发生率方法检测）的发生率 在在4848周时，周时，HBeAgHBeAg消失，消失，HBeAgHBeAg血清转换的病人比例血清转换的病人比例（9 9）评价指标）评价指标 生命体征生命体征 临床实验室参数临床实验室参数（严重）不良事件（严重）不良事件 以及提前退出的情况以及提前退出的情况（1010）安全性指标）安全性指标（1111）干预方法干预方法 研究中的干预措施必须详细介绍，以药物研究为例，治
42、疗方案至研究中的干预措施必须详细介绍，以药物研究为例，治疗方案至少应包括：少应包括：药物的化学成分药物的化学成分 给药途径给药途径 给药剂量给药剂量:单次给药剂量、给药总剂量单次给药剂量、给药总剂量 给药次数给药次数给药期限给药期限副作用出现时如何修订给药方案副作用出现时如何修订给药方案辅助治疗方法辅助治疗方法药物的包装与分发方法等药物的包装与分发方法等药物的批号和生产厂家药物的批号和生产厂家1.葛根素化学成分：葛根素化学成分：4，7-二羟基，二羟基，8-B-D葡萄糖葡萄糖 异黄酮异黄酮2.给药途径与剂量：给药途径与剂量：每次每次0.3-0.5/250ml静脉缓慢滴静脉缓慢滴 注，每日一次，初
43、步为注，每日一次，初步为10天一天一 个疗程个疗程3.辅助治疗：辅助治疗：保肝药物的应用保肝药物的应用4.副作用出现时的给药方案改进：副作用出现时的给药方案改进：减量或对症治疗减量或对症治疗 例例：葛根素对梗阻性黄疸病人肾损害的治疗葛根素对梗阻性黄疸病人肾损害的治疗（1212）研究进程的监督和质量控制研究进程的监督和质量控制 临床研究方面的依从性系指研究对象对治疗方案所接受和临床研究方面的依从性系指研究对象对治疗方案所接受和执行的客观行为及其程度。执行的客观行为及其程度。研究计划的依从性研究计划的依从性反应不依从的主要形式有：反应不依从的主要形式有：患者拒绝治疗患者拒绝治疗 患者部分接受治疗，
44、一旦症状减轻，则自行中止治疗患者部分接受治疗，一旦症状减轻，则自行中止治疗 患者一开始同意接受，中途因种种原因退出患者一开始同意接受，中途因种种原因退出 研究中病人自行换组研究中病人自行换组依从性的衡量方法依从性的衡量方法:依据其达到治疗目的与否依据其达到治疗目的与否,确定依从性大小确定依从性大小 应用问卷法，测定依从性应用问卷法，测定依从性 清点剩余的处方药量，测算依从性清点剩余的处方药量，测算依从性 用理化检验方法，测定依从性用理化检验方法，测定依从性改善依从性的前提与对策改善依从性的前提与对策:建立良好的关系建立良好的关系 对所研究的疾病诊断必须正确对所研究的疾病诊断必须正确 治疗措施有
45、效率治疗措施有效率 治疗措施对患者利大于弊治疗措施对患者利大于弊 坚持患者自愿进入的原则坚持患者自愿进入的原则 改善研究和医疗服务改善研究和医疗服务 事先要明确研究采取的措施后，可能出现的不良反应，并事先要明确研究采取的措施后，可能出现的不良反应，并规定好处理方法。同时对不常见的毒副作用应立即报告。规定好处理方法。同时对不常见的毒副作用应立即报告。治疗引起的不良反应治疗引起的不良反应 及时反馈信息，从一开始就用统计方法处理资料，以便及时及时反馈信息，从一开始就用统计方法处理资料，以便及时发现和纠正研究的漏项、缺项等。发现和纠正研究的漏项、缺项等。一般信息与资料处理一般信息与资料处理 目的是避免
46、病人继续接受已知是无效的治疗。同时，一旦目的是避免病人继续接受已知是无效的治疗。同时，一旦达到研究目的时，随即停止研究，以防研究期限延长。达到研究目的时，随即停止研究，以防研究期限延长。资料的阶段性分析资料的阶段性分析 预先设计好表格，规定好资料处理时所使用的预先设计好表格，规定好资料处理时所使用的数数据库软件和统计软件据库软件和统计软件，以及对拟收集的资料的统计，以及对拟收集的资料的统计处理方法。处理方法。（1313）数据处理方法数据处理方法1、前瞻性研究前瞻性研究 随机化同期对照试验（实验流行病学研究）随机化同期对照试验（实验流行病学研究）非随机化同期对照试验（队列研究）非随机化同期对照试
47、验（队列研究）前后对照研究前后对照研究 历史性对照历史性对照2 2、回顾性研究（病例对照研究）、回顾性研究（病例对照研究）3 3、横断面研究（现况研究）、横断面研究（现况研究）4 4、叙述性研究（病例报告等）、叙述性研究（病例报告等）3.3.研究方法研究方法医学科研设计方法的分类医学科研设计方法的分类 观察法 分析性 临床试验实验法 现场试验 社区干预试验)病例报告病例报告现况研究现况研究生态学研究生态学研究 根据课题选择合适的设计方案根据课题选择合适的设计方案 若研究某种治疗措施的临床效果，可以选择同期随机双盲对照试验若研究某种治疗措施的临床效果，可以选择同期随机双盲对照试验 若需要观察肿瘤
48、的预后，可以选择队列研究若需要观察肿瘤的预后，可以选择队列研究 若探讨某种疾病的危险因素，可以选择病例对照研究若探讨某种疾病的危险因素，可以选择病例对照研究 若了解某病的患病率情况，可选择现况研究若了解某病的患病率情况，可选择现况研究对照组：同医院其他对照组：同医院其他患者患者问卷调查、皮问卷调查、皮肤全面检查和肤全面检查和实验室检查实验室检查整理并录入数据整理并录入数据对数据进行全对数据进行全面、深入地统面、深入地统计分析，并撰计分析，并撰写科研论文写科研论文病例组：老年瘙痒病例组：老年瘙痒症患者症患者4.4.研究技术路线研究技术路线采用文字、简单的线条或流程图的方式表述采用文字、简单的线条
49、或流程图的方式表述北京地区老年瘙痒症北京地区老年瘙痒症的危险因素的病例对的危险因素的病例对照研究照研究研究内容 研究现场的选择：医院、社区、机关、厂矿研究现场的选择：医院、社区、机关、厂矿 研究对象的选择研究对象的选择 样本量样本量 研究对象抽取与分配方法研究对象抽取与分配方法 研究对象的知情同意研究对象的知情同意 研究因素研究因素 干预方法干预方法 研究进程的监督和质量控制研究进程的监督和质量控制 数据处理方法数据处理方法写明申请者的研究背景、研究能力、写明申请者的研究背景、研究能力、申请者及其团队所具有的硬件或软件条件申请者及其团队所具有的硬件或软件条件以及研究现场的条件等等以及研究现场的
50、条件等等4.4.可行性分析可行性分析 用简洁明了的语言说明，例如：用简洁明了的语言说明，例如：思路新思路新HCCS17的研究是在掌握国内外信息的基础上，将肝癌转录组的研究成果与肝癌的研究是在掌握国内外信息的基础上，将肝癌转录组的研究成果与肝癌LOH区区域相结合，提出了本课题的具体科学问题，即域相结合，提出了本课题的具体科学问题，即HCCS17基因可能作为肝癌诊断与治疗的新靶点。基因可能作为肝癌诊断与治疗的新靶点。在寻找新的抑癌基因方法上，立题新颖，且该基因尚无任何报道。在寻找新的抑癌基因方法上，立题新颖，且该基因尚无任何报道。新技术方法新技术方法利用最新的利用最新的RNA干扰技术来研究新基因的
