1、肾病综合征高凝机制及抗凝治疗肾病综合征高凝机制及抗凝治疗肾病综合征高凝机制及抗凝治疗主要内容 NS血栓的高发性和危害性血栓的高发性和危害性 NS血栓的机制血栓的机制 NS血栓的诊断血栓的诊断 NS血栓的治疗预防血栓的治疗预防静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症（VTEVTE）深静脉血栓深静脉血栓（DVTDVT）肺栓塞肺栓塞（PEPE）动脉血栓动脉血栓肾病综合征并发血栓80%80%的的PEPE有有DVT DVT 50%DVT50%DVT有无症状有无症状PEPENS血栓的发生率荟萃荟萃1975197519941994年年1616个研究，个研究，NSNS合并肾静脉血栓（合并肾静脉血栓（RVTRVT）为）为2
2、1.4%21.4%，肺栓塞为，肺栓塞为14.0%14.0%膜性肾病并发膜性肾病并发RVT30%RVT30%45%45%Cuy Rostoker,et al.Nephron 1995,69:20-28Cuy Rostoker,et al.Nephron 1995,69:20-28Study MN （%）MPGN（%）MCD（%）FSGS（%）Other（%）Overall（%）Llach（1980）29.022.220.025.09.821.9 Chugh（1981）42.920.026.302525.0Velasquez（1988）60.040.0028.650.042.3Wagoner（19
3、83）51.90 0 00 51.9Bennett（1975）28.6Overall37.0 26.224.118.815.127.9Singhal et al,Thrombosis Research(2006)118,397407NS并发肾静脉血栓的发生率研究者研究者NSRVT发生率发生率（%）MNRVT发生率发生率（%）栾晓晨（栾晓晨（1988）261350.0-王淑娟（王淑娟（1990）1004646.0261246.2吴兆龙（吴兆龙（1995）601220.07 228.6研究者研究者NSPE发生率发生率（%）MNPE发生率发生率（%）章友康（章友康（1996）421433.31254
4、1.7陈陈 楠（楠（2001）543259.3-NS并发血栓的国内研究最新研究膜性肾病VTE发生率100例例MN伴伴NS，CT血管成像血管成像36例（例（36%）并发）并发VTE；D二聚体二聚体+94.4%血栓部位血栓部位例数例数(%)(%)肾静脉肾静脉3333下腔静脉下腔静脉1919生殖静脉生殖静脉5 5髂静脉髂静脉2 2腘静脉腘静脉2 2肺动脉栓塞肺动脉栓塞1717李世军等，李世军等，CNDT,2012;21:29CNDT,2012;21:29 平均每例平均每例2.22.2处血栓处血栓Bennett（1975）Llach（1980）荟萃19751994年16个研究，NS合并肾静脉血栓（RV
5、T）为21.16(4):354-359磺达肝癸钠(fondaparinux)(间接Xa因子抑制剂）大分支或广泛小分支栓塞纤维蛋白原600 mg/dl出现明确抗凝适应证，如房颤等NS血栓的高发性和危害性固定剂量，不需监测凝血指标CT血管成像（CTA/CTV）肝素静脉注射80U/Kg,或5000U IV,后续以18U/Kg/h或1300U/h速度持续静脉泵入肾病综合征患者抗凝治疗时机Bennett（1975）荟萃19751994年16个研究，NS合并肾静脉血栓（RVT）为21.一旦血栓形成，应立即抗凝治疗Chugh（1981）出现明确抗凝适应证，如房颤等肺动脉栓塞合并静脉血栓静脉血栓部位静脉血栓部
6、位例数（例数（%）N=17 RVT+下腔静脉下腔静脉11（64.7%）RVT4（23.5%）腘静脉腘静脉1（5.9%）未发现血栓未发现血栓1(5.9%)总数总数16（94.1%）李世军等，李世军等，CNDT,2012;21:29CNDT,2012;21:29 不同病因NS血栓的部位 血栓部位血栓部位MN并发血栓并发血栓(n=43)FSGS并发血栓并发血栓(n=11)肾静脉肾静脉19（44%）0 肾动脉肾动脉0 1 下腔静脉下腔静脉100 股静脉股静脉22 腘静脉腘静脉22 PE94其它其它12张庆燕等，张庆燕等，CNDT,2010;19:413CNDT,2010;19:413；张炯，张炯，CN
7、DT,2010;19:401CNDT,2010;19:401并发并发VTEVTE的常见肾脏病的常见肾脏病 原发性原发性 膜性肾病（膜性肾病（MN）局性节段肾小球硬化（局性节段肾小球硬化（FSGS）微小病变（微小病变（MCN）膜增殖性肾炎（膜增殖性肾炎（MPGN）IgA肾病（肾病（IgAN）继发性继发性 抗磷酯抗体综合征抗磷酯抗体综合征 狼疮性肾炎狼疮性肾炎 糖尿病肾脏糖尿病肾脏 肾脏淀粉样变肾脏淀粉样变 溶血尿毒症综合征溶血尿毒症综合征 坏死性血管炎坏死性血管炎主要内容 NS血栓的高发性和危害性血栓的高发性和危害性 NS血栓的机制血栓的机制 NS血栓的诊断血栓的诊断 NS血栓的治疗预防血栓的治
8、疗预防预防血栓疗效不劣于标准治疗张炯，CNDT,2010;19:401CT血管成像（CTA/CTV）急性双侧、伴ARF、伴腔静脉血栓如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测INR肺动脉栓塞合并静脉血栓VTE抗凝（利伐沙班或VitK拮抗剂治疗612m）后利伐沙班继续治疗，预防血栓再发的疗效显著优于对照荟萃19751994年16个研究，NS合并肾静脉血栓（RVT）为21.李世军等，CNDT,2012;21:29手术或肾活检24h后可使用LMWH纤维蛋白原600mg/dl，血小板300109/L 呼吸困难、胸痛、咯血 局性节段肾小球硬化（FSGS）最新研究膜性肾病VTE发生率NS伴以下症状应高度考虑血栓
9、急性大面积PE（出现休克与低血压者）且无溶栓禁忌中国老年学杂志,2015,(12):3460-3462There have been no RCTs of prophylactic anticoagulation in IMN with nephrotic syndromeRVT+下腔静脉治疗初始联合应用LMWH至少5天，在国际标准化比值(INR)稳定并大于2.主要内容 NS血栓的高发性和危害性血栓的高发性和危害性 NS血栓的机制血栓的机制 NS血栓的诊断血栓的诊断 NS血栓的治疗预防血栓的治疗预防NS并发血栓症状隐匿 33例并发RVT者仅24.2%有临床症状 肾区胀痛 14.7%肉眼血尿 5
10、.9%AKI 1例 17例PE，9例有症状 5例（29.4%）胸闷、呼吸困难 4例（23.5%)胸痛、咯血李世军等，李世军等，CNDT,2012;21:29CNDT,2012;21:29 透析与肾脏病移植杂志.2007.16(4):354-359u 重大栓塞(肺循环50%以上)呼吸衰竭 心力衰竭 死亡u 大分支或广泛小分支栓塞 呼吸困难、胸痛、咯血u 小分支无症状栓塞 右心室扩张 肺动脉高压肺栓塞的临床表现NS伴以下症状应高度考虑血栓一侧肾脏明显增大，腰痛，血尿，Scr升高（RVT）双侧肢体周径不对称（深静脉血栓）不能解释的胸闷、胸痛和昏厥、呼吸困难、心动过速、低血压、休克、咯血等（PE）动脉
11、缺血症状D二聚体升高（0.5mg/L）NS血栓的确诊影像学检查血管彩色多谱勒检查血管彩色多谱勒检查CTCT血管成像（血管成像（CTA/CTVCTA/CTV）MRMR血管成像血管成像同位素（血管及肺通气灌注显像）同位素（血管及肺通气灌注显像）血管造影血管造影肾静脉肾静脉CTVCTV：右肾静脉主干血栓：右肾静脉主干血栓CTA示肺动脉栓塞（箭头所示）示肺动脉栓塞（箭头所示）主要内容 NS血栓的高发性和危害性血栓的高发性和危害性 NS血栓的机制血栓的机制 NS血栓的诊断血栓的诊断 NS血栓的治疗预防血栓的治疗预防IMN预防性抗凝KIDIGO指南指南 We suggest that patients w
12、ith IMN and severe nephrotic We suggest that patients with IMN and severe nephrotic syndrome be considered for prophylactic anticoagulant syndrome be considered for prophylactic anticoagulant therapy.(2C)therapy.(2C)There have been no RCTs of prophylactic There have been no RCTs of prophylactic anti
13、coagulation in IMN with nephrotic syndromeanticoagulation in IMN with nephrotic syndrome Alb2.02.5g/dLAlb10g/dproteinuria10g/d、BMI 35kg/m2BMI 35kg/m2，prior history of thromboembolismprior history of thromboembolism、prolonged prolonged immobilizationimmobilizationVTE抗凝（利伐沙班或VitK拮抗剂治疗612m）后利伐沙班继续治疗，预防
14、血栓再发的疗效显著优于对照sTM(ART-123)Wagoner（1983）NS血栓的高发性和危害性去除诱因及原发病的治疗肾病综合征患者抗凝治疗时机长期应用有导致骨质疏松的风险如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测INRNS血栓的高发性和危害性NS并发血栓的抗凝治疗原则（rivaroxaban)Chest 2004;Hirsh et al.Chugh（1981）纤维蛋白原600mg/dl，血小板300109/L荟萃19751994年16个研究，NS合并肾静脉血栓（RVT）为21.荟萃19751994年16个研究，NS合并肾静脉血栓（RVT）为21.出现明确抗凝适应证，如房颤等内科住院患者VTE预
15、防的中国专家建议AT-160 g/L，血小板300109/LAT-0.5 mg/dl抗心磷脂抗体、狼疮性抗凝物质阳性者一旦血栓形成，应立即抗凝治疗以下患者，若无抗凝禁忌证，应考虑抗凝治疗：NS并发血栓的抗凝治疗原则 抗凝是抗凝是VTEVTE最基本的治疗，严重病例才溶栓最基本的治疗，严重病例才溶栓 疑诊疑诊VTEVTE，即应给予抗凝，即应给予抗凝 首选首选LMWHLMWH（如拟溶栓，应选普通肝素）（如拟溶栓，应选普通肝素）推荐推荐24h24h内开始口服华法林内开始口服华法林 监测凝血指标，确保抗凝有效监测凝血指标，确保抗凝有效 足够疗程至少足够疗程至少36m36m，直至，直至NSNS缓解缓解 去
16、除诱因及原发病的治疗去除诱因及原发病的治疗内科住院患者内科住院患者VTE预防的中国专家建议预防的中国专家建议American College of Chest Physician Evidence-based Clinical Practice Guideline(8th Ed)VTE溶栓指征和方法 PE 急性大面积急性大面积PE（出现休克与低血压者）且无溶（出现休克与低血压者）且无溶栓禁忌栓禁忌 外周静脉给药而非经导管给药外周静脉给药而非经导管给药 2h给药法给药法rtPA 50mg；链激酶；链激酶150万万u 持续静脉持续静脉滴注滴注2h 急性广泛近端急性广泛近端DVT 症状症状12mol
17、/L 纤维蛋白原纤维蛋白原600mg/dl，血小板，血小板300109/L 抗凝血酶抗凝血酶III20mg/dl 抗磷脂抗体，或狼疮抗凝物质阳性者抗磷脂抗体，或狼疮抗凝物质阳性者 有中心静脉导管者有中心静脉导管者 有血栓栓塞病史有血栓栓塞病史 长期卧床长期卧床吴燕，胡伟新等，CNDT，2010低分子肝素抗凝治疗方案 那曲肝素86U/Kg bid;或达肝素100U/kg/d,每日2次皮下注射 使用4h,抗Xa因子 0.61.0 IU/ml 手术或肾活检24h后可使用LMWH 推荐24h内开始口服华法令4444例治疗后血栓消失例治疗后血栓消失2m2m内血栓消失比例：内血栓消失比例：91%91%肝素
18、抗凝方案 肝素静脉注射肝素静脉注射80U/Kg,80U/Kg,或或5000U IV,5000U IV,后续以后续以18U/Kg/h18U/Kg/h或或1300U/h1300U/h速度持续静脉泵入速度持续静脉泵入 APTTAPTT延长延长1.52.51.52.5倍倍肝素类药物的局限性 需皮下或静脉注射给药 肝素诱导的血小板减少症（HIT）长期应用有导致骨质疏松的风险 NS时血ATIII明显下降时，抗凝疗效降低华法林使用方案 指南推荐起始剂量指南推荐起始剂量5mg，但国内一般从，但国内一般从3mg开开始，视始，视INR值调整剂量值调整剂量 治疗初始联合应用治疗初始联合应用LMWH至少至少5天，在国
19、际标天，在国际标准化比值准化比值(INR)稳定并大于稳定并大于2.0后（连续后（连续2天），天），可停用可停用LMWH CYP2C9和和V KORC1的的多态性多态性造成造成华法林华法林剂量剂量个个体差异体差异大大 可可以基因型为依据实现华法林的个体化治疗以基因型为依据实现华法林的个体化治疗一旦血栓形成，应立即抗凝治疗J Thromb Haemost 200580%的PE有DVT同位素（血管及肺通气灌注显像）膜性肾病（MN）荟萃19751994年16个研究，NS合并肾静脉血栓（RVT）为21.APC(drotrecogin alfa)荟萃19751994年16个研究，NS合并肾静脉血栓（RVT
20、）为21.Chugh（1981）肾病综合征高凝机制及抗凝治疗李世军等，CNDT,2012;21:29大分支或广泛小分支栓塞Bennett（1975）NS血栓的高发性和危害性肾病综合征患者抗凝治疗时机如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测INR肝素静脉注射80U/Kg,或5000U IV,后续以18U/Kg/h或1300U/h速度持续静脉泵入李世军等，CNDT,2012;21:29华法华法林的局限性林的局限性 治疗窗窄治疗窗窄 很难保持在治疗剂很难保持在治疗剂量范围内量范围内 易受易受药物药物、食物食物干扰干扰 起效慢起效慢(5d)出血风险增加出血风险增加 需频繁监测需频繁监测INR 患者使依从性
21、差患者使依从性差华法林华法林 血栓血栓华法林华法林 出血出血剂量剂量血栓血栓出血出血治疗窗窄治疗窗窄Ansell et al.Chest 2004;Hirsh et al.Chest 2004华法林治疗凝血功能监测 INR未达标前应每天监测未达标前应每天监测INR，连续，连续2天天INR稳稳定在定在23后，每周监测后，每周监测23次持续次持续12周周 如果结果稳定可再减少监测次数如果结果稳定可再减少监测次数 INR值持续稳定，监测次数可减少到值持续稳定，监测次数可减少到1次次/4周。周。如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测INR新型抗凝药物的作用靶点TFPI
22、(tifacogin)磺达肝癸钠磺达肝癸钠(fondaparinux)(间接间接Xa因子抑制剂）因子抑制剂）利伐沙班利伐沙班（rivaroxaban)Apixaban达比加群达比加群(dabigatran)口服口服注射注射XaIIa（凝血酶）（凝血酶）TF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII(凝血酶原）凝血酶原）纤纤维蛋白维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原AT IIIAPC(drotrecogin alfa)sTM(ART-123)Adapted from Weitz&Bates.J Thromb Haemost 2005TTP889利伐沙班治疗VTE的临床应用利伐沙班治疗急性DVT早晚各15mg
23、，连续3周后减为每天20mg，疗程3,6,12m，疗效不劣于传统抗凝治疗低分子肝素华法令疗法固定剂量，不需监测凝血指标VTE抗凝（利伐沙班或VitK拮抗剂治疗612m）后利伐沙班继续治疗，预防血栓再发的疗效显著优于对照利伐沙班治疗急性DVT的对照研究立伐沙班与传统抗凝疗效和安全性相似The EINSTEIN Investigators NEJM 2010;363:2499-510利伐沙班继续治疗预防VTE双盲对照研究病人先经过病人先经过6-6-12m12m抗凝治疗抗凝治疗利伐沙班有效防止血栓再发（1.3%vs 7.1%,P0.001）利伐沙班治疗PE的对照研究N Engl J Med 2012;366:1287-97利伐沙班 预防血栓疗效不劣于标准治疗减少大出血并发症（1.1%vs2.2%)Cumulative event rate(%)
