1、河南中医学院第三附属医院河南中医学院第三附属医院 邓运宗邓运宗晚期晚期NSCLCNSCLC一线治疗一线治疗 策略探讨策略探讨基因变化静息静息通路通路激活激活正常正常结构结构变化变化功能功能蛋白蛋白合成合成指令指令信息信息传导传导 细胞增殖血管生成凋亡抑制肿瘤转移各种因素症状症状,死亡死亡化学治疗化学治疗靶向治疗靶向治疗根本治疗根本治疗 肿瘤的药物治疗进展肿瘤的药物治疗进展 推进治疗模式的转变推进治疗模式的转变对症治疗对症治疗 NSCLC的差异性的差异性2个关键的生存试验个关键的生存试验ISEL和和BR21(Phase3)(欧美人为主体的试验欧美人为主体的试验)2个试验都显示出了对晚期治疗失败的
2、没有更好治疗的NSCLC的 有效性有效性特征性人群亚洲人种非吸烟者女性腺癌EGFR突变或扩增群体有效有效率分别为8%和8.9%中位生存分别为5.6月和6.7月Thatcher N.Lancet,2005,366(29):1527-1537Frances A.N Engl J Med,2005,353(2):123-13212.4-18.9%18.1-24.7%14.4-14.7%11.9-13.9%非特征性人群非亚洲人种吸烟者男性非腺癌6.8-7.5%3.9-5.3%5.1-6.0%4.1-4.8%亚洲人的中位生存在亚洲人的中位生存在10-13个月个月NSCLC异质性异质性CellularDe
3、differentiationGrowthDysregulationUnlimitedCell DivisionAngiogenesisLoss ofApoptosisInvasion andMetastasisNatural History of CancerMolecular Events in CancerAberrantSignal TransductionSecretion ofAutocrine Growth FactorsSecretion ofMatrix MetalloproteinasesExpression of OncogenesLoss of Tumor Suppre
4、ssor GenesSecretion of Angiogenic Growth FactorsDysregulation of Growth Factors or ReceptorsPDGF receptorfamilyPDGFR-aPDGFR-c-Fms(CSF1-R)c-Kit(SGFR)Flt-1Flk-1Flk-2(Flt-3)Flt-4ExtracellularregionIntracellularregionEGFreceptorfamilyEGFR NeuErbB3InsulinreceptorfamilyINS.RIGF1RFGF receptorfamilyFlgN-Flg
5、BekFGFR-3FGFR-4EPH/ECKFamilyEphEckElkEekHek TRK familyTrkTrk-BTrk-CN-FlgTRK-B(TK-)Flt-1Flk-1Ros/Sevfamily:c-RosSevenlessLtkMet/SeaFamilyMet(HGFR)c-Sea?Axl/ArkfamilyAxlArkRetTie:IgG-like domain:Cysteine-rich box:EGF-like repeats:Fn type III repeats:Transmembrane helix:Plasma membrane:Catalytic domain
6、aaaReceptor Tyrosine Kinases Overexpressed in Breast CancerVEGF Ligands and ReceptorsPlGFVEGF-BVEGF-CVEGF-DVEGFR-3(Flt-4)VEGFR-2(Flk-1/KDR)VEGFR-1(Flt-1)PlGF=Placental growth factorVEGF-AssAngiogenesisAngiogenesisLymphangiogenesisLymphangiogenesis晚期非小细胞肺癌一线治疗晚期非小细胞肺癌一线治疗化疗优于最佳支持治疗；化疗优于最佳支持治疗；三代化疗药物在
7、晚期三代化疗药物在晚期NSCLCNSCLC中的应用比较；中的应用比较；EGFR-TKIEGFR-TKI靶向药物使用的时机和策略；靶向药物使用的时机和策略；化疗优于最佳支持治疗化疗优于最佳支持治疗1995年：含顺铂化疗年：含顺铂化疗 vs BSC Adapted from:NSCLC Collaborative Group,Br Med J 1995P=0.0001Supportive Care Plus ChemotherapySupportive CareTime from randomisation(months)06121824Percentage Survival01020304050
8、60708090100化疗与单用支持治疗比较的荟萃分析化疗与单用支持治疗比较的荟萃分析l 研究设计：研究设计：研究对象研究对象:来自来自1616项随机对照研究的项随机对照研究的27142714例例NSCLCNSCLC患者患者化疗化疗+支持治疗支持治疗支持治疗支持治疗Vs.研究目的：研究目的：评估化疗对评估化疗对NSCLCNSCLC生存期的作用生存期的作用NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group.J Clin Oncol.2008;26(28):4617-25化疗与单用支持治疗比较的荟萃分析化疗与单用支持治疗比较的荟萃分析l 研究结果研究结果：加用化疗，加用
9、化疗，HR=0.77HR=0.77，死亡风险降低，死亡风险降低23%23%，p 0.0001 p 0.0001；MST MST 增加增加1.51.5个月；个月；1 1年生存率改善年生存率改善9%9%NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group.J Clin Oncol.2008;26(28):4617-25铂类为基础的三代化疗方案是一线标准治疗铂类为基础的三代化疗方案是一线标准治疗l 随机临床研究证明，下述以铂类为基础的三代化疗方案随机临床研究证明，下述以铂类为基础的三代化疗方案是晚期是晚期NSCLCNSCLC的一线标准治疗的一线标准治疗顺铂+长春瑞滨顺铂+健
10、择卡铂+紫杉醇顺铂+多西紫杉醇铂类为基础的三代化疗方案是一线标准治疗铂类为基础的三代化疗方案是一线标准治疗Authors Regimen No RR%MS(mos)1-y%Kelly Tax/CBP 208 25 8 38(SWOG9509)VNB/CDDP 202 28 8 36Schiller Tax/CDDP 292 21 8.1 31(ECOG1594)Gem/CDDP 288 21 8.1 36 Doce/CDDP 293 17 7.4 31 Tax/CBP 290 15 8.3 35Scagliotti Gem/CDDP 205 30 9.8 37(ILCP)Tax/CBP 201
11、 32 9.9 43 VNB/CDDP 201 30 9.5 37 Fossella Doce/CDDP 408 32 11.3 46(TAX326)Doce/CBP 406 24 9.1 38 VNB/CDDP 404 25 10.1 41铂和三代新药的二联作为一线的疗效铂和三代新药的二联作为一线的疗效非选择化疗的地位非选择化疗的地位1.1.合适的化疗能延长晚期合适的化疗能延长晚期NSCLCNSCLC的生存的生存2.2.各个不同的三代新药和铂的联合未发现生存各个不同的三代新药和铂的联合未发现生存 上的差异上的差异,但在疾病控制上以吉西他滨和多西但在疾病控制上以吉西他滨和多西 他赛为好他赛为好
12、.周期数以周期数以4-64-6个为好个为好.3.3.非选择性治疗其疗效已近平台非选择性治疗其疗效已近平台.要使疗效进要使疗效进 一步提高新药的出现和治疗模式的改变可能一步提高新药的出现和治疗模式的改变可能 是重要的是重要的三代化疗药物在晚期三代化疗药物在晚期NSCLC中的中的应用比较应用比较ECOG 1594试验设计试验设计分层因素分层因素:病情发展程度病情发展程度(IIIB vs IV(IIIB vs IV 或复发或复发)PS(0,1 vs 2)PS(0,1 vs 2)体重减轻体重减轻 (Y/N)(Y/N)脑转移脑转移 (Y/N)(Y/N)紫杉醇紫杉醇 135 135 mg/m2 d 1mg
13、/m2 d 1 顺铂顺铂 75 75 mg/m2 d 2mg/m2 d 2 紫杉醇紫杉醇 225 225 mg/m2 d 1mg/m2 d 1 卡铂卡铂 AUC=6 d 1AUC=6 d 1 泰索帝泰索帝 75 75 mg/m2 d 1mg/m2 d 1 顺铂顺铂 75 75 mg/m2 d 1mg/m2 d 1 顺铂顺铂 100 100 mg/m2 d 1mg/m2 d 1 健择健择 1,000 1,000 mg/m2mg/m2 d 1,8,15 d 1,8,15A A组组*q 3 wkq 3 wk D D组组q 3 wkq 3 wkC C组组q 3 wkq 3 wkB B组组q 4 wkq
14、 4 wk随随机机分分组组N=1155N=1155*对照组对照组Schiller et al.Schiller et al.N Engl J MedN Engl J Med.2002;346:92-98.2002;346:92-98.ECOG 1594:结果结果(所有试验组所有试验组)ECOG 1594:A 组组(顺铂顺铂/紫杉醇紫杉醇)和和 B 组组(顺铂顺铂/健择健择)的比较的比较ECOG 1594试验结果：健择试验结果：健择 /顺铂方案的顺铂方案的TTPTTP时间显著长于其他方案时间显著长于其他方案3.43.4月月 泰素泰素+顺铂顺铂4.24.2月月 健择健择+顺铂顺铂Log-rank
15、Log-rank p-value=0.001p-value=0.0011.0 1.0 0.8 0.8 0.6 0.6 0.4 0.4 0.2 0.2 0.00.00 05 5101015152020252530(30(月月)疾病进展时间疾病进展时间(TTP)(TTP)Schiller et al.Schiller et al.N Engl J MedN Engl J Med.2002;346:92-98.2002;346:92-98.在三代化疗药物中哪个疗效最好呢？在三代化疗药物中哪个疗效最好呢？健择的健择的Meta分析证明了这个问题分析证明了这个问题Le Chevalier T1,Brown
16、 A2,FitzGerald P2,Aristides M2,Natale R3,Scagliotti G4,Vansteenkiste J5,Van Meerbeeck J L6,Rosell,R7,Rudd R M8,Danson S9,Thatcher N9,Manegold C10,Pujol J-L11,Stahel R12,Zandvijks N van13,Gridelli C14,Crino L,Schiller J151Institute Gustave-Roussy,Villejuif,France,2M-TAG,London,UK,3Cedars-Sinai Medica
17、l Center,Los Angeles,USA,4Universita di Torino,Italy,5University Hospital Leuven,Belgium,6University Hospital Dijkzigt,Rotterdam,Netherlands,7Institut Catala dOncologia,Barcelona,Spain,8St Bartholomews Hospital,London,UK,9Christie Hospital,Manchester,UK,10Thoraxklinik,Heidelberg,Germany,11Hopital Ar
18、naud de Villeneuve,Montpellier,France,12Universitaetsspital,Zurich,Switzerland,13Netherlands Cancer Institute,Amsterdam,The Netherlands,14Moscati Hospital,Avellino,Italy,15University of Wisconsin,USA.Le Chevalier et al Lung Cancer 200520052005年年MetaMeta分析表明健择联合顺铂分析表明健择联合顺铂 vs vs 非健择联合顺铂非健择联合顺铂的生存绝对获
19、益为的生存绝对获益为3.9%3.9%，p0.001 p0.001 另外，2008年来自于10个临床研究的资料表明：健择联合顺铂 vs 非健择联合顺铂的方案比较 以健择为基础的方案绝对获益：以健择为基础的方案绝对获益：1 1年的绝对年的绝对生存获益为生存获益为5.1%(p0.001)5.1%(p0.001)Stahel et al ICACT 2008Stahel et al ICACT 2008健择健择/顺铂治疗晚期非小细胞肺癌生存资料的荟萃分析结果顺铂治疗晚期非小细胞肺癌生存资料的荟萃分析结果2002年年12月月31日以前日以前l背景背景:l一些随机试验结果显示健择一些随机试验结果显示健择/
20、顺铂与其他含铂的化疗方顺铂与其他含铂的化疗方案的比较，可以延长案的比较，可以延长疾病进展时间疾病进展时间(TTP)l目的：目的：l应用荟萃分析在统计效能方面的优势来判断是否健择应用荟萃分析在统计效能方面的优势来判断是否健择/铂类较其他含铂方案可以提高生存期和疾病进展时间铂类较其他含铂方案可以提高生存期和疾病进展时间(TTP)研究设计：试验标准研究设计：试验标准l所有截止到所有截止到2002年年12月发表的或公开获得的文献的系月发表的或公开获得的文献的系统回顾统回顾l2002年年12月月31日前公开发表的文章日前公开发表的文章l主要数据库：主要数据库：CancerLit,Current Cont
21、ents,EMBASE,Medline,PreMedline注册试验：最新的对照试验，政府临床试验注册试验：最新的对照试验，政府临床试验大会文章，如大会文章，如ASCO已发表的提要已发表的提要结果：文献检索结果：文献检索l入选15项试验用于最终回顾l2项试验未入选的原因是所报道的生存数据不充分(Parente et al.2000)试验背景中患者随机性差(Grigorescou et al.2002)l其中7项试验由原研究者提供补充数据l只有11项试验同时报道了疾病无进展生存期(PFS)和总生存期的数据研究设计研究设计:分析分析亚组亚组 1顺铂单药或顺铂单药或“第第1代或第代或第2代代”联联合
22、合铂方案铂方案”(依托泊甙，异环磷酰胺依托泊甙，异环磷酰胺，丝裂霉素，长春花碱），丝裂霉素，长春花碱）共共5 项试验项试验(1900 例例)亚组亚组 2“第第3代药物联合铂类的方案代药物联合铂类的方案”(长春瑞宾长春瑞宾/紫杉醇类紫杉醇类)共共8 项试验项试验(2600 例例)基础分析基础分析 所有含铂类的方案所有含铂类的方案(13项试验，项试验，4500例患者例患者)160/159GC/PCVan Meerbeeck 200146/46GCb/VCThomas 2002288/288/289/288GC/PC/DC/PCbSchiller 2002205/201/201GC/PCb/VCSc
23、agliotti 2002260/262GC/CSandler 2000212/210GCb/MICRudd 200262/62/63GC/VC/MVCMelo 2002125/125GC/VCGridelli 2002184/184GCb/MIC or MVCDanson 2001155/152GC/MICCrino 199960/60GC/VCComella 200035/41GC/VCChang 200169/64GC/ECCardenal 1999病例数治疗方案 试验结果结果:纳入的研究概况纳入的研究概况C:cisplatin,Cb:carboplatin,D:docetaxel,E:
24、etoposide,G:gemcitabine,MIC:mitomycin,ifosfamide,cisplatin;MVC:mitomycin,vinblastine,cisplatin;P:paclitaxel,V:vinorelbine 4249173945561861病例数 总数 健择治疗组1113有资料的试验组疾病无进展生存期总生存期结果结果结果:总生存期和疾病无进展生存期总生存期和疾病无进展生存期(PFS)结果结果:疾病无进展生存期疾病无进展生存期(PFS)Vs.第第1、2代药物代药物联合铂类方案联合铂类方案Vs.第第3代药物代药物联合铂类方案联合铂类方案00.10.20.30.4
25、0.50.60.70.80.910369121518Progression-free survival time(months)Survival probability.结果结果:疾病无进展生存期疾病无进展生存期(PFS)健择健择/铂类方案铂类方案(N=1739)其它含铂方案其它含铂方案(N=2510)Progression-free survival probability 4.2%(year 1)绝对受益0.87(0.82-0.93)*风险比5.14.4中位疾病无进展生存期,月 健择/铂类 其他含铂方案疾病无进展生存期结果*健择治疗组在统计学上显著降低风险比率健择治疗组在统计学上显著降低风
26、险比率结果结果:疾病无进展生存期疾病无进展生存期(PFS)P0.001结果结果:总生存期总生存期Vs.第第1、2代药物代药物联合铂类方案联合铂类方案Vs.第第3代药物代药物联合铂类方案联合铂类方案结果结果:总生存期总生存期00.10.20.30.40.50.60.70.80.9104812162024Overall survival time(months)Survival probability.健择健择/顺铂方案顺铂方案(N=1861)含铂其他方案含铂其他方案(N=2695)3.9%(year 1)绝对受益0.90(0.84-0.96)*风险比率98.2中位生存期,月 健择/铂类 其他含铂
27、方案总生存期结果*健择治疗组在统计学上显著降低风险比率健择治疗组在统计学上显著降低风险比率结果结果:总生存期总生存期P0.0012005年荟萃分析年荟萃分析研究设计研究设计T.Le Chevalier et al.Lung Cancer.2005;47:69-80.T.Le Chevalier et al.Lung Cancer.2005;47:69-80.健择健择 +铂铂其他含铂方案其他含铂方案Vs.Vs.研究对象研究对象:所有在晚期非小细胞肺癌中比较含健择所有在晚期非小细胞肺癌中比较含健择铂类化疗与其铂类化疗与其他含铂化疗的单个研究他含铂化疗的单个研究研究目的：研究目的：评估是否有一种治疗
28、方案评估是否有一种治疗方案在晚期非小细胞肺癌中有优势在晚期非小细胞肺癌中有优势00.10.20.30.40.50.60.70.80.910369121518Progression-free survival time(months)Survival probability.健择健择/铂类方案铂类方案(N=1739)(N=1739)其它含铂方案其它含铂方案(N=2510)(N=2510)疾病无进展生存期疾病无进展生存期(PFS)PFS)2005年荟萃分析年荟萃分析T.Le Chevalier et al.Lung Cancer.2005;47:69-80.T.Le Chevalier et al
29、.Lung Cancer.2005;47:69-80.5.15.1月月 vs.4.4vs.4.4月月p0.001p0.001研究结果：研究结果：00.10.20.30.40.50.60.70.80.9104812162024Overall survival time(months)Survival probability.健择健择/顺铂方案顺铂方案(N=1861)(N=1861)含铂其他方案含铂其他方案(N=2695)(N=2695)受益受益(相对相对):11%):11%(绝对绝对):3.9%):3.9%总生存期（总生存期（OSOS）T.Le Chevalier et al.Lung Canc
30、er.2005;47:69-80.T.Le Chevalier et al.Lung Cancer.2005;47:69-80.2005年荟萃分析年荟萃分析9.09.0月月 vs.8.2vs.8.2月月p0.001p0.001研究结果：研究结果：亚组分析：风险比亚组分析：风险比 (HR,95%CI)(HR,95%CI)*p0.05p2cm)-IIIA NSCLC 既往未放化疗 ECOG PS0-1 年龄2cm的的IA-IIIA期期NSCLC患者可行且毒性可耐受，有必要进患者可行且毒性可耐受，有必要进行进一步的研究行进一步的研究健择联合卡铂双周方案辅助治疗健择联合卡铂双周方案辅助治疗术后术后IA
31、(2 cm)-IIIA期期NSCLC：II期研究期研究Oda M et al;J Clin Oncol 2008,26:suppl.Abs.No.7598.健择卡铂术后辅助化疗健择卡铂术后辅助化疗Oda M et al;J Clin Oncol 2008,26:suppl.Abs.No.7598.入组 完全切除的IA(2cm)-IIIA NSCLC 既往未放化疗 ECOG PS0-1 年龄2cm的的IA-IIIA期期NSCLC患者可行且毒性可耐受，有必要进患者可行且毒性可耐受，有必要进行进一步的研究行进一步的研究一项手术与健择顺铂新辅助后手术治疗一项手术与健择顺铂新辅助后手术治疗早期早期NSC
32、LC的随机的随机III期研究期研究Ch.E.S.T随访数据随访数据Scagliotti GV et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.7508.Ch.E.S.T研究设计研究设计l研究目的：研究目的：术前术前3周期健择顺铂方案对照单纯手术是否能延长周期健择顺铂方案对照单纯手术是否能延长IB-IIIA期期 NSCLC的的3年年PFSl入组条件入组条件未接受过化疗未接受过化疗临床分期临床分期IB(T2N0)/II(T1-2N1,T3N0)或部分或部分IIIA(T3N1)ECOG PS 0-1l主要终点：主要终点：3年年PFSl次要终点次要终点OS复发部位复发部位手术
33、死亡率手术死亡率其他毒性其他毒性与健择顺铂相关的缓解率与毒性与健择顺铂相关的缓解率与毒性Scagliotti GV et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.7508.Ch.E.S.T研究设计研究设计分层 IB/IIA V.IIB/IIIA 研究中心随机分组 A组(n=141)随机后14天内手术 B组(n=129)顺铂75 mg/m2,d1健择1,250 mg/m2,d1,8每3周/周期3周期 化疗后 3-6周 内手术随访Scagliotti GV et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.7508.Ch.E.S.T研究结果研究结
34、果Scagliotti GV et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.7508.Ch.E.S.T研究结论研究结论l新辅助化疗耐受性良好新辅助化疗耐受性良好 85%病人接受了病人接受了3周期化疗周期化疗 92%病人接受了至少病人接受了至少2周期化疗周期化疗 l新辅助化疗缓解率为新辅助化疗缓解率为35%S9900研究：研究：41%LU22研究：研究：49%l结果由于早期截至所以有所限制结果由于早期截至所以有所限制 新辅助化疗组较单纯手术组新辅助化疗组较单纯手术组3年年PFS增加增加5%(3年年OS增加增加7%)新辅助化疗的显著性优势只在新辅助化疗的显著性优势只在I
35、IB-IIIA期亚组得到体现期亚组得到体现Scagliotti GV et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.7508.Alimta在一线化疗的作用在一线化疗的作用培美曲塞培美曲塞/卡铂与健择卡铂与健择/卡铂一线治疗卡铂一线治疗IIIB-IV 非小细胞肺癌的研究非小细胞肺癌的研究挪威肺癌组的随机III期研究B.H.Grnberg,R.Bremnes,U.Aaseb,P.Brunsvig,.Fltten,H.Hjelde,F.Wammer,F.Stornes,T.Tollli,S.H.Sundstrm PC Vs GC III 期临床研究期临床研究随机培美曲塞和
36、卡铂（N219）培美曲塞500mg/m2 d1卡铂 AUC=5(Calvert)d14疗程或疾病进展或不能耐受毒性q3wk健择和卡铂（N218）健择 1000mg/m2 d1&8卡铂 AUC=5(Calvert)d14疗程或疾病进展或不能耐受毒性所有病人补充维生素所有病人补充维生素大于大于75岁的病人接受岁的病人接受75的剂量的剂量q3wk主要研究终点：主要研究终点：QoLASCO 2007PC Vs GC III 期临床研究期临床研究ASCO 2007培美曲塞培美曲塞/顺铂顺铂(PD)与吉西他滨与吉西他滨/顺铂顺铂(GD)治疗进展期治疗进展期NSCLC病人的病人的III期随机对照试验期随机对
37、照试验JMDB:力比泰力比泰/顺铂顺铂 Vs.吉西他滨吉西他滨/顺铂顺铂一线治疗一线治疗NSCLC的研究设计的研究设计l随机、随机、IIIIII期、非劣效性设计试验期、非劣效性设计试验 IIIB/IVIIIB/IV期期NSCLCNSCLC一线治疗一线治疗 每每3 3周方案，最多周方案，最多6 6个周期个周期l随机因素随机因素 ECOG PS ECOG PS 分期分期 脑转移史脑转移史 性别性别 病理学类型病理学类型(组织学组织学 Vs.Vs.细胞学细胞学)两组均接受叶酸、维生素两组均接受叶酸、维生素B12以及以及地塞米松地塞米松Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.
38、2008(28).随随机机分分组组力比泰力比泰(n=862)(n=862)500 mg/m500 mg/m2 2 IV IV 每每3 3周周+顺铂顺铂75 mg/m75 mg/m2 2 第第1 1天天吉西他滨吉西他滨(n=863)(n=863)1250 mg/m2 1250 mg/m2 第第1/81/8天天+顺铂顺铂75 mg/m2 75 mg/m2 第第1 1天天PD vs GD III期临床研究期临床研究PD vs GD III期临床研究期临床研究患者特征患者特征PD vs GD III期临床研究期临床研究PD vs GD III期临床研究期临床研究PD vs GD III期临床研究期临床
39、研究无疾病进展时间无疾病进展时间总的生存时间总的生存时间腺癌与大细胞癌患者的腺癌与大细胞癌患者的PFS腺癌与大细胞癌患者总的生存腺癌与大细胞癌患者总的生存JMDB研究：组织学类型与结果研究：组织学类型与结果Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008(in press).*指未明确为腺癌、鳞癌或大细胞癌的患者JMDB研究：基线特征与总生存期研究：基线特征与总生存期Overall Survival Hazard Ratio with 95%CIHazard Ratio 1.081.230.670.840.950.890.990.920.950.911.000.931
40、.340.880.930.980.840.880.970.940.40.60.81.01.21.41.61.82.02.2Favors Cis/PemFavors Cis/GemScagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008(in press).JMDB研究在研究在NSCLC的地位的地位力比泰力比泰/顺铂对照吉西他滨顺铂对照吉西他滨/顺铂顺铂:l迄今晚期迄今晚期NSCLCNSCLC一线治疗规模最大的随机、一线治疗规模最大的随机、IIIIII期研究期研究l总生存和其他疗效终点两组相似总生存和其他疗效终点两组相似l力比泰力比泰/顺铂具有显著的临床安全性优势，尤其是顺铂具
41、有显著的临床安全性优势，尤其是3/43/4度血液系度血液系统毒性统毒性l接受力比泰接受力比泰/顺铂的患者更少需要输注和补充生长因子顺铂的患者更少需要输注和补充生长因子l力比泰力比泰/顺铂对腺癌和大细胞癌者生存显著优于传统三代化疗药顺铂对腺癌和大细胞癌者生存显著优于传统三代化疗药lNSCLCNSCLC领域中第一项报道了含铂两药化疗的总生存期与组织学领域中第一项报道了含铂两药化疗的总生存期与组织学类型相关的前瞻性、类型相关的前瞻性、IIIIII期研究期研究l力比泰力比泰/顺铂是晚期顺铂是晚期NSCLCNSCLC一线治疗的一个新的理想方案一线治疗的一个新的理想方案l基于此项研究美国基于此项研究美国F
42、DAFDA在在20082008年年9 9月正式批准力比泰用于晚期月正式批准力比泰用于晚期NSCLCNSCLC非鳞癌的一线治疗非鳞癌的一线治疗.1.Einhorn,L.12th World Conference on Lung Cancer.2007;Seoul,Korea.健择和力比泰健择和力比泰(GP)新辅助化疗一项新辅助化疗一项II期期单中心临床研究单中心临床研究Sommers KE et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.7544.GP新辅助的新辅助的II期临床研究期临床研究Sommers KE et al;J Clin Oncol 2008,26:Su
43、ppl.Abs.7544.健择 1500 mg/m2 力比泰 500mg/m2第1、15、29、43天研究结论研究结论 每每2周的周的GP新辅助方案耐受性良好并且缓解率新辅助方案耐受性良好并且缓解率可以达到可以达到35%，这与既往含铂方案新辅助化疗，这与既往含铂方案新辅助化疗结果相似结果相似 未来临床研究设计应考虑未来临床研究设计应考虑RRM1和和TS作为可手术作为可手术病人的选择因素病人的选择因素所有病人均接受VB12、叶酸和地塞米松顺铂依托泊苷联合放疗后健择与顺铂依托泊苷联合放疗后健择与健择多西他赛联合治疗健择多西他赛联合治疗IIIA/B期期不可手术不可手术NSCLC的的II期试验期试验M
44、ovsas B et al;J Clin Oncol 2008,26:suppl.Abs.No.7597.研究方法与药物安全性研究方法与药物安全性Movsas B et al;J Clin Oncol 2008,26:suppl.Abs.No.7597.同步放化疗阶段 顺铂50mg/m2 D1、8 依托泊苷50mg/m2D1-5 放疗61-62Gy7周内健择单药组健择1000mg/m2 D1、8；q3w健择联合多西他赛组健择1000mg/m2 D1、8多西他赛75mg/m2 D1；q3w研究疗效结果研究疗效结果Movsas B et al;J Clin Oncol 2008,26:suppl.
45、Abs.No.7597.研究结论研究结论l 健择或健择联合多西他赛作为局部晚期健择或健择联合多西他赛作为局部晚期NSCLC同同步放化疗后的巩固治疗耐受性良好步放化疗后的巩固治疗耐受性良好l 初步结果显示健择联合多西他赛巩固治疗显著延初步结果显示健择联合多西他赛巩固治疗显著延长长PFS，且，且95%可信区间与健择单药没有重叠可信区间与健择单药没有重叠l 如预期，联合方案引起更多毒性，尤其是骨髓抑如预期，联合方案引起更多毒性，尤其是骨髓抑制和乏力制和乏力Movsas B et al;J Clin Oncol 2008,26:suppl.Abs.No.7597.肿瘤肿瘤BRCA1、RRM1、RRM2
46、的的mRNA表达水表达水平与多西他赛平与多西他赛/健择一线化疗健择一线化疗NSCLC患者临床缓患者临床缓解率的相关性研究解率的相关性研究Papadaki C et al;J Clin Oncol 2008,26:suppl.Abs.No.8112.BRCA1、RRM1、RRM2的的mRNA表达水平表达水平Papadaki C et al;J Clin Oncol 2008,26:suppl.Abs.No.8112.RRM2低表达低表达 与与TTP/RR显著相关显著相关(p5%)Stage(III vs IV)PS:0-1 vs 2Measurable disease(yes vs no)Sta
47、tistics90%power,2-sided,5%significance levelIRESSA Phase III Combination Trials in First-Line Treatment of NSCLC*INTACT-1 and INTACT-2Iressa with ChemoMed.survival10mo.10mo.IPASS(Iressa Pan ASia Study)Gefitinib(250 mg/day)Carboplatin(AUC 5 or 6)/paclitaxel(200 mg/m2)3 weekly#1:1 randomisation *Never
48、 smokers,100 cigarettes in lifetime;light ex-smokers,stopped 15 years ago and smoked 10 pack years;#limited to a maximum of 6 cycles Carboplatin/paclitaxel was offered to gefitinib patients upon progressionPS,performance status;EGFR,epidermal growth factor receptorPatientsChemonaveAge 18 years Adeno
49、carcinoma histologyNever or light ex-smokers*Life expectancy12 weeksPS 0-2Measurable stage IIIB/IV diseasePrimary Progression-free survival (non-inferiority)Secondary Objective response rate Overall survival Quality of life Disease-related symptoms Safety and tolerabilityExploratory Biomarkers EGFR
50、mutation EGFR-gene-copy number EGFR protein expression EndpointsMok et al ESMO LBA 2,2008Carboplatin/paclitaxelGefitinibMedian PFS(months)4 months progression-free6 months progression-free12 months progression-free5.761%48%25%5.874%48%7%6092127624506081182231036341204812162024 Months0.00.20.40.60.81
