1、老年心血管病患者是否进行免疫接种（优选）老年心血管病患者是否进行免疫接种流感与心血管疾病流感与心血管疾病p 流行性感冒（流行性感冒（InfluenzaInfluenza）简称）简称流感，流感病毒引起的急性呼流感，流感病毒引起的急性呼吸道传染病，传染性强，发病吸道传染病，传染性强，发病率高，易引起暴发流行或大流率高，易引起暴发流行或大流行。行。p 冬春季节性流感在冬春季节性流感在6060岁以上老岁以上老年人当中的发病率为年人当中的发病率为20%20%3030，在老人院等相对集中场所，发在老人院等相对集中场所，发病率会高达病率会高达40%40%5050。JACC（2006）p 据世界卫生组织统计，
2、全球每年流感导致的严重并发症达据世界卫生组织统计，全球每年流感导致的严重并发症达300300万万500500万，死亡万，死亡5050万万100100万，其中万，其中9090左右为老年人和慢性疾病患者。左右为老年人和慢性疾病患者。流感与心血管疾病流感与心血管疾病。20122012创建健康和谐生活，遏制中国慢病流行创建健康和谐生活，遏制中国慢病流行.世界卫生银行人类发展部世界卫生银行人类发展部,2011,2011p 回顾回顾7575年年3939项研究，英国学者认为流感病毒可引发心血管疾病，可解项研究，英国学者认为流感病毒可引发心血管疾病，可解释在流感季节，心血管死亡事件上升释在流感季节，心血管死亡
3、事件上升35355050。p 流感引起心血管疾病机制尚不清楚，与全身炎症反应有关。炎症反应流感引起心血管疾病机制尚不清楚，与全身炎症反应有关。炎症反应还可影响内皮功能，抑制血管舒张，促凝以及导致粥样斑块不稳定，还可影响内皮功能，抑制血管舒张，促凝以及导致粥样斑块不稳定，从而引发心血管事件。从而引发心血管事件。p 老年人多有动脉粥样硬化或其他慢性疾病，器官功能减退，免疫能力老年人多有动脉粥样硬化或其他慢性疾病，器官功能减退，免疫能力下降，感染流感病毒后，可发生级联反应并发症，如心力衰竭、心肌下降，感染流感病毒后，可发生级联反应并发症，如心力衰竭、心肌缺血、卒中等。缺血、卒中等。流感与心血管疾病流
4、感与心血管疾病Lancet Infectious（2009）p 流感季节，急性冠状动脉综合征（流感季节，急性冠状动脉综合征（ACSACS）的发病增加；）的发病增加；p 细菌和病毒可能通过特异性或非特异性机制进行分子模拟，延长慢性细菌和病毒可能通过特异性或非特异性机制进行分子模拟，延长慢性炎症过程，刺激自身免疫反应；炎症过程，刺激自身免疫反应；p 小型病例对照研究显示，接种流感疫苗可以降低冠心病患者流感季节小型病例对照研究显示，接种流感疫苗可以降低冠心病患者流感季节新发心肌梗死新发心肌梗死p 俄罗斯学者在俄罗斯学者在8 8年间对年间对34 89234 892例（例（30893089岁）死于岁）死
5、于AMIAMI和慢性缺血性心和慢性缺血性心脏病（脏病（IHDIHD）的患者进行尸检，结果显示每年）的患者进行尸检，结果显示每年AMIAMI和和IHDIHD死亡的高发与死亡的高发与流感的流行相一致。流感的流行相一致。流感与心血管疾病流感与心血管疾病JACC（2006）p 流感疫苗接种与流感疫苗接种与ACSACS（FLUVACSFLUVACS）研究是首个提出证据的前瞻性研究是首个提出证据的前瞻性临床研究，临床研究，p 301301例住院患者（心肌梗死或拟例住院患者（心肌梗死或拟行血管成形术行血管成形术/支架置入术）随支架置入术）随机分为疫苗组和对照组；机分为疫苗组和对照组；p 两组的年龄、性别、入
6、选时心两组的年龄、性别、入选时心肌坏死标志物水平无差异。肌坏死标志物水平无差异。流感疫苗与冠心病流感疫苗与冠心病FLUVACSFLUVACS研究研究European Society of Cardiology（2003）p FLUVACSFLUVACS随访随访6 6个月时个月时p 治疗组主要终点事件发生率显著降低（治疗组为治疗组主要终点事件发生率显著降低（治疗组为2%2%；对照；对照组为组为8%8%，相对危险度，相对危险度0.250.25，95%CI95%CI为为0.07 0.860.07 0.86，p=0.01p=0.01）；）；p 治疗组复合终点事件（死亡、非致死性心肌梗死、心绞痛治疗组复
7、合终点事件（死亡、非致死性心肌梗死、心绞痛复发急需再血管化治疗）发生率显著降低（治疗组为复发急需再血管化治疗）发生率显著降低（治疗组为11%11%；对照组为对照组为23%23%，相对危险度，相对危险度0.510.51，95%CI95%CI为为0.30 0.860.30 0.86，p=0.009p=0.009）流感疫苗与冠心病流感疫苗与冠心病FLUVACSFLUVACS研究研究European Society of Cardiology（2003）高血压疫苗研究以血管紧张素为基础的免疫接种策略European Society of Cardiology（2003）IL12是使CD4 T细胞转化为
8、Th1细胞的主要细胞因子，因此被认为是治疗性干预的潜在靶点。AdjuPrime实验提示，免疫接种的抗AS效应并非依赖抗体滴度，而可能是细胞免疫能力增强的结果。临床前期试验表明，血浆中抗HSP抗体水平是严重AS的独立危险因素，并与内皮细胞损伤有关。Ciszewski等对接受标准治疗的冠心病患者进行了研究高血压疫苗研究以血管紧张素为基础的免疫接种策略第二组8名患者，每14天接受100 g疫苗，共注射4次。美国疾病控制和预防中心推荐FLUVACS随访1年时Palinski持续6个月观察LDL受体缺陷小鼠，发现只有高胆固醇饮食组自身抗体滴度显著增加，并与血浆胆固醇和AS范围显著相关。Nichol KL
9、等在19981999和19992000两个流感季节调查了140055例和146328例个体（接种比例分别为55.多系统、多因素综合作用血压不是药物效果的最灵敏指标。流感疫苗与冠心病FLUVACS研究将在流感季节怀孕的妇女;A 血管紧张素原抗血清相反，血浆肾素水平上升是AngII对肾素分泌的负反馈受到阻滞后的结果。p FLUVACSFLUVACS随访随访1 1年时年时流感疫苗与冠心病流感疫苗与冠心病FLUVACSFLUVACS研究研究European Society of Cardiology（2003）p 非非STST段抬高心梗、段抬高心梗、6565岁老年人、非吸烟者以及岁老年人、非吸烟者以及
10、TIMITIMI风险评分风险评分66分的患者接种流感疫苗获益更大。分的患者接种流感疫苗获益更大。p 非非STST段抬高心梗段抬高心梗RR 0.13RR 0.13（0.030.520.030.52）；）；p 6565岁老年人岁老年人 RR 0.36 RR 0.36（0.140.920.140.92）；）；p 非吸烟者非吸烟者 RR 0.18 RR 0.18（0.050.570.050.57）；）；p TIMITIMI风险评分风险评分66分的患者分的患者 RR 0.22 RR 0.22（0.060.820.060.82）；）；流感疫苗与冠心病流感疫苗与冠心病FLUVACSFLUVACS研究研究Eu
11、ropean Society of Cardiology（2003）n n n n 流感疫苗与冠心病流感疫苗与冠心病FLUVACSFLUVACS研究研究European Society of Cardiology（2003）p CiszewskiCiszewski等对接受标准治疗的冠心病患者进行了研究等对接受标准治疗的冠心病患者进行了研究p 随机双盲安慰剂对照研究，流感疫苗组随机双盲安慰剂对照研究，流感疫苗组325325例，对照组例，对照组332332例；平均随例；平均随访访298 d298 d；主要终点是心血管死亡事件。；主要终点是心血管死亡事件。p 研究结果显示流感疫苗组研究结果显示流感疫
12、苗组1212个月个月p 累积心血管死亡相对危险为累积心血管死亡相对危险为1.061.06（95%CI0.157.5695%CI0.157.56，P0.05P0.05）；）；p 主要心脏不良事件（包括心血管死亡、心肌梗死、冠脉血运重建）的主要心脏不良事件（包括心血管死亡、心肌梗死、冠脉血运重建）的相对风险为相对风险为0.540.54（95%CI0.241.2195%CI0.241.21，P0.05P0.05）；）；p 1 1年发生冠脉缺血事件（主要心脏不良事件或因心肌缺血住院）的相年发生冠脉缺血事件（主要心脏不良事件或因心肌缺血住院）的相对危险为对危险为0.540.54（95%CI0.2995%
13、CI0.290.990.99，P0.05P0.05）。）。p 研究最终认为接受最佳治疗的冠心病患者可以从流感疫苗应用中获益。研究最终认为接受最佳治疗的冠心病患者可以从流感疫苗应用中获益。流感疫苗与冠心病流感疫苗与冠心病CiszewskiCiszewski等研究等研究Eur HearthJ（2008）流感疫苗与心力衰竭流感疫苗与心力衰竭p HedlundHedlund等评估了等评估了259 627259 627例例6565岁老年人流感疫苗的效果岁老年人流感疫苗的效果p 疫苗接种疫苗接种1 1年内因流感（年内因流感（RR=0.68RR=0.68）、肺炎（）、肺炎（RR=0.78RR=0.78）、侵
14、袭性肺炎）、侵袭性肺炎球菌疾病（球菌疾病（RR=0.46RR=0.46）的入院率显著降低；）的入院率显著降低；p 疾病院内死亡率也降低（肺炎疾病院内死亡率也降低（肺炎RR=0.55RR=0.55，COPD RR=0.53COPD RR=0.53，心衰，心衰RR=0.72RR=0.72）；）；p 结果表明疫苗对结果表明疫苗对COPDCOPD和心力衰竭的严重并发症提供了某些保护作用。和心力衰竭的严重并发症提供了某些保护作用。Vaccine（2003）N Engl J Med（2003）流感疫苗与在住院率流感疫苗与在住院率Nichol KLNichol KL等在等在1998199919981999和
15、和1999200019992000两个流感季节调查了两个流感季节调查了140055140055例和例和146328146328例个体（接种比例分别为例个体（接种比例分别为55.5%55.5%和和59.7%59.7%），结果显示），结果显示疫苗组心脏疾病住院的风险降低了疫苗组心脏疾病住院的风险降低了19%19%（p0.001p0.001）；）；疫苗组脑血管疾病住院率分别减少了疫苗组脑血管疾病住院率分别减少了16%16%（p0.018p0.018）和）和29%29%（p0.001p0.001）。）。Vaccine（2003）N Engl J Med（2003）ACCACC和和AHAAHA推荐推荐p
16、 美国心脏病学会（美国心脏病学会（ACCACC）和美国心脏协会（）和美国心脏协会（AHAAHA）推荐将接种灭活流感）推荐将接种灭活流感疫苗作为冠心病与其他动脉硬化性疾病二级预防的内容之一（推荐级疫苗作为冠心病与其他动脉硬化性疾病二级预防的内容之一（推荐级别别，证据水平，证据水平B B），即应为所有无禁忌证的），即应为所有无禁忌证的CVDCVD患者接种流感疫苗。患者接种流感疫苗。该科学建议与美国疾病预防和控制中心以及计划免疫咨询委员会的推该科学建议与美国疾病预防和控制中心以及计划免疫咨询委员会的推荐一致；荐一致；p 欧洲心脏病学会（欧洲心脏病学会（ESCESC）对欧洲的冠心病患者也有相似的推荐。
17、）对欧洲的冠心病患者也有相似的推荐。p 流感疫苗在流感疫苗在CVDCVD患者中的接种水平仍很低，且明显受年龄和种族的影患者中的接种水平仍很低，且明显受年龄和种族的影响，并存在将流感疫苗从推荐到行动的挑战。响，并存在将流感疫苗从推荐到行动的挑战。JACC（2006）居住在疗养院和其他护理设施人群;Thrombosis and Haemostasis（2011）流感疫苗与冠心病FLUVACS研究目前，实验者开始开发新型疫苗，在实验动物中已经得到了理想效果。主要终点是心血管死亡事件。Nichol KL等在19981999和19992000两个流感季节调查了140055例和146328例个体（接种比例
18、分别为55.高血压疫苗研究以血管紧张素为基础的免疫接种策略301例住院患者（心肌梗死或拟行血管成形术/支架置入术）随机分为疫苗组和对照组；FLUVACS随访1年时高血压疫苗研究以血管紧张素为基础的免疫接种策略European Society of Cardiology（2003）FLUVACS随访1年时LDL受体缺陷兔接受MDALDL(丙二醛LDL)注射后，MDALDL自身抗体IgA和IgG滴度升高，IgM无变化，胸和腹主动脉AS病灶形成抑制。N Engl J Med（2003）流感疫苗与冠心病FLUVACS研究当细胞受到剪切力、暴露于oxLDL和缺氧等AS相关应激时，内皮细胞和巨噬细胞中的H
19、SP会受到调节。治疗组主要终点事件发生率显著降低（治疗组为2%；高血压疫苗研究以血管紧张素为基础的免疫接种策略Expert Opin Biol Ther（2010）高血压疫苗研究以血管紧张素为基础的免疫接种策略美国疾病控制和预防中心推荐美国疾病控制和预防中心推荐p 美国疾病控制和预防中心对每年流感疫苗接种的建议美国疾病控制和预防中心对每年流感疫苗接种的建议p 5050岁及以上的人员岁及以上的人员;p 将在流感季节怀孕的妇女将在流感季节怀孕的妇女;p 患有慢性肺疾病（包括哮喘），心血管疾病（高血压除外），肾，患有慢性肺疾病（包括哮喘），心血管疾病（高血压除外），肾，肝，神经肝，神经/神经肌肉，血
20、液或代谢性疾病（包括糖尿病）神经肌肉，血液或代谢性疾病（包括糖尿病）;p 免疫抑制者；免疫抑制者；p 居住在疗养院和其他护理设施人群居住在疗养院和其他护理设施人群;p 保健人员保健人员;p 5 5岁以下儿童接触者，岁以下儿童接触者，5050岁及以上的成年人和老年人。岁及以上的成年人和老年人。JACC（2006）目录目录p老年心血管病免疫接种治疗的重老年心血管病免疫接种治疗的重要性要性p流感疫苗与心血管疾病流感疫苗与心血管疾病研究进展研究进展 肾脏调肾脏调节紊乱节紊乱血管内皮血管内皮功能异常功能异常RAAS交感系统交感系统遗传遗传因素等因素等外周血管外周血管抵抗抵抗胰岛素胰岛素抵抗抵抗高血压高血
21、压 高血压发病机制复杂；高血压发病机制复杂；多系统、多因素综合作用多系统、多因素综合作用高血压的免疫学机制高血压的免疫学机制p 19701970年年EbringerEbringer和和DoyleDoyle发现发现3030的高血压患者中血清免疫球蛋白的高血压患者中血清免疫球蛋白水平显著增高；提示免疫因素参与高血压的发生发展。水平显著增高；提示免疫因素参与高血压的发生发展。p GuzikGuzik等人发现等人发现RAG-1-/-RAG-1-/-小鼠（缺少小鼠（缺少T&BT&B细胞）移植细胞）移植T T细胞后，由细胞后，由AngAng引起的血压升高程度与野生型鼠完全相同，提示引起的血压升高程度与野生
22、型鼠完全相同，提示T T细胞可能主细胞可能主要参与要参与AngAng诱导的血压升高及血管损伤。诱导的血压升高及血管损伤。p 一项一项60006000例例CD4+TCD4+T细胞减少的艾滋病患者的研究发现：艾滋病患者细胞减少的艾滋病患者的研究发现：艾滋病患者高血压发病率显著低于无病人群；抗病毒治疗高血压发病率显著低于无病人群；抗病毒治疗2 2年后，高血压发病年后，高血压发病率接近无病人群；间接证明辅助性率接近无病人群；间接证明辅助性T T细胞可能参与人类高血压发生。细胞可能参与人类高血压发生。高血压的免疫学机制高血压的免疫学机制International Journal of Cardiolog
23、y（2009）高血压疫苗的免疫靶点高血压疫苗的免疫靶点 高高血血压压疫疫苗苗的的免免疫疫靶靶点点International Journal of Cardiology（2009）p 早期研究早期研究p 19511951年，年，GoldblattGoldblatt利用异源性肾素（猪）注射入人类成功产生抗肾利用异源性肾素（猪）注射入人类成功产生抗肾素抗体，但未能降低人体血压水平；素抗体，但未能降低人体血压水平；p 对肾素的主动免疫在几个物种中进行，特别是在狗体内使用猪肾素，对肾素的主动免疫在几个物种中进行，特别是在狗体内使用猪肾素，及在灵长类动物中使用人肾素的研究都得到了喜人的成果。及在灵长类动物
24、中使用人肾素的研究都得到了喜人的成果。p 早期研究存在的问题早期研究存在的问题p 免疫原存在杂质、激素检测缺失、种族特异性等；免疫原存在杂质、激素检测缺失、种族特异性等；p 主要用含有肾素的半纯化肾提取物，未用佐剂，未能诱导免疫记忆。主要用含有肾素的半纯化肾提取物，未用佐剂，未能诱导免疫记忆。高血压疫苗研究高血压疫苗研究以肾素为基础的免疫接种策略以肾素为基础的免疫接种策略Expert Opin Biol Ther（2010）p 2020世纪世纪8080年代末，年代末，MichelMichel等对血压正常且盐摄入量正常的狨猴等对血压正常且盐摄入量正常的狨猴注射纯人肾素合并弗氏佐剂，成功产生主动免
25、疫注射纯人肾素合并弗氏佐剂，成功产生主动免疫p 接种后产生高滴度抗肾素抗体，完全抑制血浆肾素活性，血压接种后产生高滴度抗肾素抗体，完全抑制血浆肾素活性，血压降低；降低；p 试验动物均出现肾脏的自身免疫性疾病，特点是免疫球蛋白与试验动物均出现肾脏的自身免疫性疾病，特点是免疫球蛋白与肾素在肾入球动脉集聚，导致肾动脉血管细胞炎性增殖以及间肾素在肾入球动脉集聚，导致肾动脉血管细胞炎性增殖以及间质性肾炎。质性肾炎。p 安全性问题成为肾素疫苗研发的最大障碍。安全性问题成为肾素疫苗研发的最大障碍。高血压疫苗研究高血压疫苗研究以肾素为基础的免疫接种策略以肾素为基础的免疫接种策略Expert Opin Biol
26、 Ther（2010）高血压疫苗研究高血压疫苗研究以血管紧张素为基础的免疫接种策略以血管紧张素为基础的免疫接种策略p 从免疫接种策略来从免疫接种策略来说，说，RASRAS系统的一系统的一些大分子是潜在的些大分子是潜在的免疫原，也是治疗免疫原，也是治疗靶点。靶点。Nat.Rev.Cardiol（2009）p 被动免疫的降压幅度不一致，抗血清最好的降压效果和被动免疫的降压幅度不一致，抗血清最好的降压效果和ARBARB类似。类似。高血压疫苗研究高血压疫苗研究以血管紧张素为基础的免疫接种策略以血管紧张素为基础的免疫接种策略A A 血管紧张素原抗血清血管紧张素原抗血清B Ang IIB Ang II受体
27、拮抗剂受体拮抗剂 （静脉滴注肌丙抗增压素，（静脉滴注肌丙抗增压素，4ug/min4ug/min）Science（1971）p GardinerGardiner等应用等应用pmd2850pmd2850在在0 0天、天、2121天、天、4242天对大鼠进行免疫天对大鼠进行免疫p 在第在第6363天明显抑制外源性天明显抑制外源性AngAng应答，但应答，但AngAng调控却无任何影调控却无任何影响。响。p 在主动免疫过程中，抗血管紧张素抗体滴度增加在主动免疫过程中，抗血管紧张素抗体滴度增加32 10032 100倍；倍；p 这些抗体与血管紧张素原产生了交叉反应。这些抗体与血管紧张素原产生了交叉反应。
28、p 实验提出实验提出pmd2850pmd2850疫苗比以前的主动免疫疫苗更加有效。疫苗比以前的主动免疫疫苗更加有效。高血压疫苗研究高血压疫苗研究以血管紧张素以血管紧张素为基础的免疫接种策略为基础的免疫接种策略Expert Opin Biol Ther（2010）p BrownBrown等在等在aa期临床试验中观察期临床试验中观察PMD3117PMD3117对高血压患者的效果对高血压患者的效果p 第一组第一组8 8名患者，每名患者，每2121天接受天接受100 g100 g疫苗，共注射疫苗，共注射3 3次；次；p 第二组第二组8 8名患者，每名患者，每1414天接受天接受100 g100 g疫苗
29、，共注射疫苗，共注射4 4次。次。p 疫苗呈现良好的耐受性，没有患者血肌酐超出正常范围。疫苗呈现良好的耐受性，没有患者血肌酐超出正常范围。p 第二次注射后两组诱导的抗体滴度相同，并均有约第二次注射后两组诱导的抗体滴度相同，并均有约100100天的半天的半衰期。衰期。p 疫苗对血压无明显影响，可能因为抗体滴度太小，不足以抑制疫苗对血压无明显影响，可能因为抗体滴度太小，不足以抑制AngAng。高血压疫苗研究高血压疫苗研究以血管紧张素以血管紧张素为基础的免疫接种策略为基础的免疫接种策略Nat.Rev.Cardiol（2009）图图a a 不同剂量疫苗产生的抗体滴度没有显著差异；不同剂量疫苗产生的抗体
30、滴度没有显著差异；图图b b 首次接种首次接种2 2周及周及6 6周后，血压未见明显降低；周后，血压未见明显降低；图图c c 在在PMD3117PMD3117的的2 2期研究中，疫苗接种组的血浆期研究中，疫苗接种组的血浆肾素水平高于对照组；肾素水平高于对照组；高血压疫苗研究高血压疫苗研究以血管紧张素以血管紧张素为基础的免疫接种策略为基础的免疫接种策略PMD-3117 Nat.Rev.Cardiol（2009）血压不是药物效果血压不是药物效果的最灵敏指标。相的最灵敏指标。相反，血浆肾素水平反，血浆肾素水平上升是上升是AngII对肾对肾素分泌的负反馈受素分泌的负反馈受到阻滞后的结果。到阻滞后的结果
31、。Cyt006AngQbCyt006AngQb疫苗疫苗高血压疫苗研究高血压疫苗研究以血管紧张素以血管紧张素为基础的免疫接种策略为基础的免疫接种策略Nat.Rev.Cardiol（2009）51，95%CI为0.Thrombosis and Haemostasis（2011）创建健康和谐生活，遏制中国慢病流行.对肾素的主动免疫在几个物种中进行，特别是在狗体内使用猪肾素，及在灵长类动物中使用人肾素的研究都得到了喜人的成果。高血压疫苗的免疫靶点高血压疫苗研究以血管紧张素为基础的免疫接种策略将在流感季节怀孕的妇女;与对照组相比，给高胆固醇饮食兔注射抗胆固醇疫苗可使其产生抗胆固醇抗体，并能显著减小AS灶
32、和胆固醇水平；提示免疫因素参与高血压的发生发展。高血压疫苗研究以肾素为基础的免疫接种策略54（95%CI0.抗病毒治疗2年后，高血压发病率接近无病人群；患有慢性肺疾病（包括哮喘），心血管疾病（高血压除外），肾，肝，神经/神经肌肉，血液或代谢性疾病（包括糖尿病）;51，95%CI为0.被动免疫的降压幅度不一致，抗血清最好的降压效果和ARB类似。06（95%CI0.动脉粥样硬化疫苗研究以炎症为基础的免疫接种策略被动免疫的降压幅度不一致，抗血清最好的降压效果和ARB类似。细菌和病毒可能通过特异性或非特异性机制进行分子模拟，延长慢性炎症过程，刺激自身免疫反应；多系统、多因素综合作用1951年，Gold
33、blatt利用异源性肾素（猪）注射入人类成功产生抗肾素抗体，但未能降低人体血压水平；p 与对照组比较，与对照组比较，Cyt006AngQbCyt006AngQb疫苗四次免疫可使血压降低疫苗四次免疫可使血压降低15mmHg15mmHg（指标为（指标为2424小时动态血压）；小时动态血压）；p 仅相当于依拉普利降压效果的一半。仅相当于依拉普利降压效果的一半。高血压疫苗研究高血压疫苗研究以血管紧张素以血管紧张素为基础的免疫接种策略为基础的免疫接种策略Nat.Rev.Cardiol（2009）p LDLLDL受体缺陷兔接受受体缺陷兔接受MDALDL(MDALDL(丙二醛丙二醛LDL)LDL)注射后，注
34、射后，MDALDLMDALDL自身抗体自身抗体IgAIgA和和IgGIgG滴度升高，滴度升高，IgM IgM无变化，胸和腹主动脉无变化，胸和腹主动脉ASAS病灶形成抑制。病灶形成抑制。p AdjuPrimeAdjuPrime实验提示，免疫接种的抗实验提示，免疫接种的抗ASAS效应并非依赖抗体滴度，而可效应并非依赖抗体滴度，而可能是细胞免疫能力增强的结果。能是细胞免疫能力增强的结果。动脉粥样硬化的免疫学机制动脉粥样硬化的免疫学机制Thrombosis and Haemostasis（2011）p GeroGero等观察，抗等观察，抗脂蛋白的免疫治疗可减小高胆固醇饮食动物的主动脂蛋白的免疫治疗可减
35、小高胆固醇饮食动物的主动脉脉ASAS灶。灶。p PalinskiPalinski持续持续6 6个月观察个月观察LDLLDL受体缺陷小鼠，发现只有高胆固醇饮食组受体缺陷小鼠，发现只有高胆固醇饮食组自身抗体滴度显著增加，并与血浆胆固醇和自身抗体滴度显著增加，并与血浆胆固醇和ASAS范围显著相关。范围显著相关。p AmeliAmeli等对高胆固醇饮食兔进行等对高胆固醇饮食兔进行LDLLDL或铜氧化或铜氧化LDLLDL免疫，结果显示主动脉免疫，结果显示主动脉斑块面积减小，但与对照组相比差异不显著。斑块面积减小，但与对照组相比差异不显著。p 一项一项apoB100apoB100肽序列的免疫研究显示多个肽
36、序列的免疫研究显示多个apoB100apoB100肽免疫可使肽免疫可使ASAS降低高降低高达达70%70%，同时降低巨噬细胞含量及增加病灶中胶原含量。，同时降低巨噬细胞含量及增加病灶中胶原含量。动脉粥样硬化疫苗研究动脉粥样硬化疫苗研究以脂质为基础的免疫接种策略以脂质为基础的免疫接种策略Thrombosis and Haemostasis（2011）p BaileyBailey等观察到等观察到p 与对照组相比，给高胆固醇饮食兔注射抗胆固醇疫苗可使其产生抗胆与对照组相比，给高胆固醇饮食兔注射抗胆固醇疫苗可使其产生抗胆固醇抗体，并能显著减小固醇抗体，并能显著减小ASAS灶和胆固醇水平；灶和胆固醇水平
37、；p 9 9个月以后，接受免疫的高胆固醇饮食组动物个月以后，接受免疫的高胆固醇饮食组动物ASAS斑块减退均有回升。斑块减退均有回升。p RittershausRittershaus等的研究等的研究p 20002000年对高胆固醇饮食兔进行破伤风毒素相关胆固醇转运蛋白（年对高胆固醇饮食兔进行破伤风毒素相关胆固醇转运蛋白（CETPCETP）免疫，能够产生明显的升高免疫，能够产生明显的升高HDLHDL和降低和降低LDLLDL的作用；的作用；p 在人类进行二期试验时观察到，抗在人类进行二期试验时观察到，抗CETPCETP抗体的产生和抗体的产生和HDLCHDLC水平的升高水平的升高均低于预期。目前，实验
38、者开始开发新型疫苗，在实验动物中已经得均低于预期。目前，实验者开始开发新型疫苗，在实验动物中已经得到了理想效果。到了理想效果。动脉粥样硬化疫苗研究动脉粥样硬化疫苗研究以脂质为基础的免疫接种策略以脂质为基础的免疫接种策略Thrombosis and Haemostasis（2011）p HSPHSP是一类与功能相关并高度保守的蛋白质，功能是细胞内其他蛋白是一类与功能相关并高度保守的蛋白质，功能是细胞内其他蛋白的分子伴侣。针对的分子伴侣。针对HSPHSP的自身免疫是的自身免疫是ASAS诱导的免疫反应中的一个成分。诱导的免疫反应中的一个成分。p 当细胞受到剪切力、暴露于当细胞受到剪切力、暴露于oxL
39、DLoxLDL和缺氧等和缺氧等ASAS相关应激时，内皮细胞相关应激时，内皮细胞和巨噬细胞中的和巨噬细胞中的HSPHSP会受到调节。会受到调节。p 与对照组相比，反复通过口腔或鼻黏膜给予分枝杆菌与对照组相比，反复通过口腔或鼻黏膜给予分枝杆菌HSP60/65HSP60/65，可以，可以抑制抑制LDLLDL受体缺陷小鼠受体缺陷小鼠ASAS灶形成。灶形成。p 分枝杆菌分枝杆菌HSP60/65HSP60/65减缓动脉粥样硬化的作用与巨噬细胞和减缓动脉粥样硬化的作用与巨噬细胞和T T细胞数量细胞数量减少有关，鼻腔内给药的动物还观察到减少有关，鼻腔内给药的动物还观察到IL10IL10在内膜表达增强。在内膜表
40、达增强。动脉粥样硬化疫苗研究动脉粥样硬化疫苗研究以炎症为基础的免疫接种策略以炎症为基础的免疫接种策略Thrombosis and Haemostasis（2011）高血压疫苗研究以肾素为基础的免疫接种策略冬春季节性流感在60岁以上老年人当中的发病率为20%30，在老人院等相对集中场所，发病率会高达40%50。在人类进行二期试验时观察到，抗CETP抗体的产生和HDLC水平的升高均低于预期。当细胞受到剪切力、暴露于oxLDL和缺氧等AS相关应激时，内皮细胞和巨噬细胞中的HSP会受到调节。多系统、多因素综合作用流感疫苗在CVD患者中的接种水平仍很低，且明显受年龄和种族的影响，并存在将流感疫苗从推荐到
41、行动的挑战。25，95%CI为0.018）和29%（p0.Eur HearthJ（2008）高血压疫苗研究以血管紧张素为基础的免疫接种策略高血压疫苗研究以血管紧张素为基础的免疫接种策略小型病例对照研究显示，接种流感疫苗可以降低冠心病患者流感季节新发心肌梗死Eur HearthJ（2008）54（95%CI0.患有慢性肺疾病（包括哮喘），心血管疾病（高血压除外），肾，肝，神经/神经肌肉，血液或代谢性疾病（包括糖尿病）;血压不是药物效果的最灵敏指标。高血压疫苗研究以血管紧张素为基础的免疫接种策略患有慢性肺疾病（包括哮喘），心血管疾病（高血压除外），肾，肝，神经/神经肌肉，血液或代谢性疾病（包括糖尿
42、病）;p 在血流诱导的颈动脉粥样硬化模型，对分枝杆菌在血流诱导的颈动脉粥样硬化模型，对分枝杆菌HSP60HSP60口服免疫耐受口服免疫耐受者仍可减轻大约者仍可减轻大约80%80%的动脉粥样斑块损伤。这种保护效应源于调节性的动脉粥样斑块损伤。这种保护效应源于调节性T T细胞表达和功能增加，而非细胞表达和功能增加，而非HSPHSP特异性抗体的生成。特异性抗体的生成。p 临床前期试验表明，血浆中抗临床前期试验表明，血浆中抗HSPHSP抗体水平是严重抗体水平是严重ASAS的独立危险因素，的独立危险因素，并与内皮细胞损伤有关。并与内皮细胞损伤有关。p ASAS中的获得性免疫主要与辅助中的获得性免疫主要与辅助T T细胞细胞1 1（Th1Th1）相关。）相关。p IL12IL12是使是使CD4 TCD4 T细胞转化为细胞转化为Th1Th1细胞的主要细胞因子，因此被认为是治细胞的主要细胞因子，因此被认为是治疗性干预的潜在靶点。疗性干预的潜在靶点。动脉粥样硬化疫苗研究动脉粥样硬化疫苗研究以炎症为基础的免疫接种策略以炎症为基础的免疫接种策略Thrombosis and Haemostasis（2011）
