1、第九章第九章 免疫调节免疫调节How the immune balance is achieved?How the immune balance is achieved?第九章第九章 免疫调节免疫调节 免疫调节免疫调节：指抗原驱动的免疫应答过程中，：指抗原驱动的免疫应答过程中，通过免疫细胞之间，免疫细胞与免疫分子之间及通过免疫细胞之间，免疫细胞与免疫分子之间及免疫系统与其他系统之间的相互作用，使免疫应免疫系统与其他系统之间的相互作用，使免疫应答维持在适当的强度和时限以保证机体免疫功能答维持在适当的强度和时限以保证机体免疫功能的稳定的生物学过程。的稳定的生物学过程。作用：作用：1.1.提高机体免
2、疫力，排除外来抗原。提高机体免疫力，排除外来抗原。2.2.减少对自身组织的损伤。减少对自身组织的损伤。第九章第九章 免疫调节免疫调节 第一节第一节 抗原抗体对免疫应答的调节抗原抗体对免疫应答的调节 第二节第二节 免疫细胞对免疫应答的调节免疫细胞对免疫应答的调节 第三节第三节 细胞介素与免疫调节细胞介素与免疫调节 第四节第四节 免疫耐受免疫耐受第一节第一节 抗原抗体对免疫应答的调节抗原抗体对免疫应答的调节 一、抗原的调节一、抗原的调节 二、抗体的调节二、抗体的调节 三、独特型和抗独特型的免疫网络调节三、独特型和抗独特型的免疫网络调节一、抗原的调节一、抗原的调节 1.1.适应性反馈调节适应性反馈调
3、节 抗原浓度由于分解或清除而下降时，免疫应答强抗原浓度由于分解或清除而下降时，免疫应答强度也随之下降。度也随之下降。抗原浓度抗原浓度抗体及应抗体及应答水平答水平抗原入侵后的时间抗原入侵后的时间早期早期后期后期 失控会出现淋失控会出现淋巴细胞增殖失控巴细胞增殖失控状态，如骨髓瘤状态，如骨髓瘤或淋巴瘤等。或淋巴瘤等。一、抗原的调节一、抗原的调节 2.2.抗原的剂量抗原的剂量 抗原适量抗原适量 刺激产生免疫应答刺激产生免疫应答 抗原剂量过高或过低均可引起免疫耐受抗原剂量过高或过低均可引起免疫耐受 机制不明机制不明一、抗原的调节一、抗原的调节 3.抗原性质影响免疫应答类型抗原性质影响免疫应答类型TI抗
4、原抗原(LPS、荚膜多糖、荚膜多糖)IgMTD抗原抗原(蛋白质类抗原蛋白质类抗原)细胞和体液免疫应答细胞和体液免疫应答细胞型抗原细胞型抗原 细胞免疫应答细胞免疫应答可溶性抗原可溶性抗原 体液免疫应答体液免疫应答TD-Ag 胸腺依赖性抗原胸腺依赖性抗原 TI-Ag 胸腺非依赖性抗原胸腺非依赖性抗原LPS 脂多糖，脂多糖，lipopolysaccharide一、抗原的调节一、抗原的调节 4.4.给予抗原的途径决定诱导免疫应答或免疫耐受给予抗原的途径决定诱导免疫应答或免疫耐受 静脉注射、口服和喷雾易诱导免疫耐受静脉注射、口服和喷雾易诱导免疫耐受 皮内和肌肉注射易诱导免疫应答皮内和肌肉注射易诱导免疫应
5、答一、抗原的调节一、抗原的调节 5.5.抗原竞争现象抗原竞争现象 抗原抗原1 1进入体内进入体内 免疫应答免疫应答 1 12 2天后天后 抗原抗原2 2进入体内进入体内 针对抗原针对抗原2 2的免疫应答产生强的免疫应答产生强度减弱。度减弱。结构相似的不同抗原之间的竞争性调节结构相似的不同抗原之间的竞争性调节增殖和分化增殖和分化 变异性肽配体变异性肽配体二、抗体的调节二、抗体的调节 1 1、抗体的反馈调节、抗体的反馈调节 在体液免疫应答中，浆细胞分泌大量抗体并通过在体液免疫应答中，浆细胞分泌大量抗体并通过循环分布全身，当抗体达到一定浓度时抗体分泌受到循环分布全身，当抗体达到一定浓度时抗体分泌受到
6、抑制，称为抑制，称为抗体反馈抑制抗体反馈抑制。二、抗体的调节二、抗体的调节 抗体非反馈调节抗体非反馈调节（1 1）抗体竞争抗原，使一部分抗原决定簇被封闭）抗体竞争抗原，使一部分抗原决定簇被封闭 抗体通过与抗体通过与mIgmIg竞争抗原决定簇，从而封闭部竞争抗原决定簇，从而封闭部分决定簇，使抗原与分决定簇，使抗原与B B细胞表面细胞表面mIgmIg结合减少，相结合减少，相应减少应减少B B细胞活化成为浆细胞的数量，来减少抗体细胞活化成为浆细胞的数量，来减少抗体的产生。的产生。二、抗体的调节二、抗体的调节 抗体非反馈调节抗体非反馈调节（1 1）抗体竞争抗原，使一部分抗原决定簇被封闭）抗体竞争抗原，
7、使一部分抗原决定簇被封闭二、抗体的调节二、抗体的调节 抗体非反馈调节抗体非反馈调节（2 2）B B细胞表面的细胞表面的抗原受体抗原受体和抗体的和抗体的FcFc受体受体交联，交联，抑制抗体产生抑制抗体产生 抗体还可与抗体还可与B B细胞表面的细胞表面的FcFc受体结合，而受体结合，而FabFab可与抗原决定簇结合，同时抗原的另一些决定簇可与抗原决定簇结合，同时抗原的另一些决定簇可与可与mIgmIg结合，这样在结合，这样在B B细胞表面形成分子交联，细胞表面形成分子交联，也会抑制抗体的产生。也会抑制抗体的产生。抗体非反馈调节抗体非反馈调节（2 2）B B细胞表面的抗原受体和抗体的细胞表面的抗原受体
8、和抗体的FcFc受体交联，受体交联，抑制抗体产生抑制抗体产生二、抗体的调节二、抗体的调节 2 2、抗体亲和力的调节、抗体亲和力的调节 不同抗体对抗原的亲和力不同，经过长时间不同抗体对抗原的亲和力不同，经过长时间免疫后，所产生的抗体具有较强亲和力，具有较免疫后，所产生的抗体具有较强亲和力，具有较强亲和力的强亲和力的B B细胞上抗原受体才能竞争到抗原，如细胞上抗原受体才能竞争到抗原，如此此B B细胞才能分化成熟，由此产生的抗体也具高亲细胞才能分化成熟，由此产生的抗体也具高亲和力。和力。抗原与抗体共同免疫制备的抗体抗原与抗体共同免疫制备的抗体的亲和力大的亲和力大大高于单用大高于单用抗原制备的抗体抗原
9、制备的抗体。二、抗体的调节二、抗体的调节 3、免疫复合物的调节作用、免疫复合物的调节作用Ab+Ag IC(1)正调节：正调节：IgM与与Ag形成的形成的IC可增强针对该抗原可增强针对该抗原的免疫应答。的免疫应答。机制：通过调理作用促进机制：通过调理作用促进APC对抗原的捕获，从对抗原的捕获，从而增强而增强APC对该抗原的递呈作用。对该抗原的递呈作用。通过通过APC细胞表细胞表面面Fc受体和补体受受体和补体受体，结合抗原抗体体，结合抗原抗体复合物，吞噬加工复合物，吞噬加工进行抗原呈递进行抗原呈递二、抗体的调节二、抗体的调节 3、免疫复合物的调节作用、免疫复合物的调节作用Ab+Ag IC(2)负调
10、节：负调节：IgG与与Ag形成的形成的IC可抑制针对该抗原可抑制针对该抗原的免疫应答。的免疫应答。机制：机制：抗体封闭作用：抗原表位被抗体封闭。抗体封闭作用：抗原表位被抗体封闭。受体交联：受体交联：BCR-Ag-Ab-FcR 产生抑制信号产生抑制信号 阻断阻断B细胞应答。细胞应答。补体结合抗原补体结合抗原抗原抗体抗原抗体复合物复合物经经C3d结合抗原刺激结合抗原刺激被被IgG抗原抗体复合物抑制抗原抗体复合物抑制表面表面IgG抗原受体与抗原受体与CD21补体受体的交联起刺激作用，与补体受体的交联起刺激作用，与Fc受体受体(FcRIIB1)交联能抑制交联能抑制B细胞细胞IgGIgG与与AgAg形成
11、的形成的ICIC对对B B细胞免疫应答的抑制作用细胞免疫应答的抑制作用三、独特型和抗独特型的免疫网络调节三、独特型和抗独特型的免疫网络调节独特型独特型(idiotype(idiotype，Id)Id)：不同：不同B B细胞克隆产生的不细胞克隆产生的不同同IgIg分子分子V V区及区及TCRTCR和和BCRBCR的的V V区具有独特的构型，区具有独特的构型，称为独特型，可诱导机体产生相应的抗独特型抗称为独特型，可诱导机体产生相应的抗独特型抗体。体。uAb1 Ab1 Ab2 Ab2 抗独特型抗体抗独特型抗体(anti-idiotype antibody(anti-idiotype antibody
12、，AId)AId)：以抗体可变区的独特型作为抗原表位，所诱生的以抗体可变区的独特型作为抗原表位，所诱生的特异性抗体。特异性抗体。uAb2Ab2:针对骨架区部分针对骨架区部分uAb2:Ab2:针对针对CDRCDR部分部分-抗原内影像抗原内影像(internal image)(internal image)三、独特型和抗独特型的免疫网络调节三、独特型和抗独特型的免疫网络调节Niels Kaj Jerne（1911-1994）Danish Notable awards Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1984 免疫网络学说免疫网络学说（immune
13、network theory）三、独特型和抗独特型的免疫网络调节三、独特型和抗独特型的免疫网络调节 免疫网络（免疫网络（immunologic networkimmunologic network）：机体中）：机体中连锁发生的一系列自我识别的过程。抗体可变区连锁发生的一系列自我识别的过程。抗体可变区不仅显示出不仅显示出抗体活性抗体活性，而且由于有独特型的抗原，而且由于有独特型的抗原决定簇，又显示出决定簇，又显示出抗原活性抗原活性。抗体既能识别抗原，。抗体既能识别抗原，也能被其他细胞克隆识别，从而产生抗独特型的也能被其他细胞克隆识别，从而产生抗独特型的抗体。无论是游离的抗体分子，还是淋巴细胞膜抗
14、体。无论是游离的抗体分子，还是淋巴细胞膜的免疫球蛋白受体，都表现出具有一定特异性的的免疫球蛋白受体，都表现出具有一定特异性的独特型。独特型。三、独特型和抗独特型的免疫网络调节三、独特型和抗独特型的免疫网络调节 根据克隆选择学说可以认为在抗原进入体内根据克隆选择学说可以认为在抗原进入体内之前，已经存在识别抗原的细胞克隆，同时也存之前，已经存在识别抗原的细胞克隆，同时也存在识别该细胞独特型的细胞克隆。抗原进入体内在识别该细胞独特型的细胞克隆。抗原进入体内后，识别这一抗原的细胞克隆便被活化，并产生后，识别这一抗原的细胞克隆便被活化，并产生大量抗体分子。其独特型又可活化第二个细胞克大量抗体分子。其独特
15、型又可活化第二个细胞克隆，经活化后的第二个细胞克隆再把第三个细胞隆，经活化后的第二个细胞克隆再把第三个细胞克隆活化。当机体对外来抗原产生抗体克隆活化。当机体对外来抗原产生抗体Ab-1Ab-1时，时，机体就产生针对机体就产生针对Ab-1Ab-1独特型的抗体独特型的抗体Ab-2Ab-2，继而产，继而产生针对生针对AbAb2 2独特型的抗体独特型的抗体AbAb3 3。这些依次产生。这些依次产生的抗独特型的抗体可与其他抗体的独特型发生交的抗独特型的抗体可与其他抗体的独特型发生交叉反应，从而在体内形成一个复杂的网络。叉反应，从而在体内形成一个复杂的网络。三、独特型和抗独特型的免疫网络调节三、独特型和抗独
16、特型的免疫网络调节 Ab3 Ab3 与与AgAg结合结合 Ab2-Ab2-结合结合B(T)CRB(T)CR B/T B/T细胞活化细胞活化 Ag Ag Ab1 Ab1（独特型）（独特型）Ab2-Ab2-阻断抗原结合阻断抗原结合 抑制抑制B/TB/T细细 胞活化胞活化三、独特型和抗独特型的免疫网络调节三、独特型和抗独特型的免疫网络调节第二节第二节 免疫细胞对免疫应答的调节免疫细胞对免疫应答的调节 一、一、T T细胞的免疫调节细胞的免疫调节 二、活化细胞表面受体的调节二、活化细胞表面受体的调节 三、其他细胞的免疫调节三、其他细胞的免疫调节一、一、T T细胞的免疫调节细胞的免疫调节 1 1、辅助、辅
17、助T T细胞细胞(Helper T cells,Th)(Helper T cells,Th)表达表达CD4CD4分子具有辅助功能的分子具有辅助功能的T T细胞，可特异性细胞，可特异性识别抗原肽识别抗原肽-MHCII-MHCII类分子复合物，按照其所分泌类分子复合物，按照其所分泌细胞因子的种类，可分为细胞因子的种类，可分为Th1Th1细胞、细胞、Th2Th2细胞和细胞和Th3Th3细胞等。细胞等。Th1Th1细胞分泌的细胞因子促进细胞分泌的细胞因子促进细胞免疫细胞免疫Th2Th2细胞分泌的细胞因子促进细胞分泌的细胞因子促进体液免疫体液免疫肥大细肥大细胞增长胞增长 嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞增长和分
18、化增长和分化巨噬细巨噬细胞活化胞活化 INF干扰素干扰素TNF肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子*Th1Th1和和Th2Th2互为抑互为抑制细胞，从而调节制细胞，从而调节机体的细胞免疫和机体的细胞免疫和体液免疫应答。体液免疫应答。一、一、T T细胞的免疫调节细胞的免疫调节 2 2、调节性、调节性T T细胞（细胞（regulatory T cellregulatory T cell）一类具有负调节作用的一类具有负调节作用的T T细胞亚群。细胞亚群。包括包括在胸腺内分化而成的在胸腺内分化而成的自然调节自然调节T T细胞细胞 (如如CD4CD4+CD25CD25+T T细胞细胞)在胸腺外诱导产生的在胸腺外诱导
19、产生的适应性调节适应性调节T T细胞细胞 (如如Tr1Tr1细胞和细胞和Th3Th3细胞细胞)。在胸腺内分化而成的在胸腺内分化而成的自然调节自然调节T细细胞胞 (如如CD4+CD25+T细胞细胞)在胸腺外诱导产生的在胸腺外诱导产生的适应性调节适应性调节T细胞细胞 (如如Tr1细胞和细胞和Th3细胞细胞)。一、一、T T细胞的免疫调节细胞的免疫调节 TrTr细胞通过与细胞通过与ThTh和和APCAPC直接接触发挥直接接触发挥抑制作用抑制作用 需要需要MHCMHC限制性抗限制性抗原肽与原肽与TCRTCR及及CD28CD28共刺激信号参与共刺激信号参与 TrTr分泌的分泌的TGF-TGF-和和IL-
20、10IL-10对免疫有较对免疫有较强抑制，也可参与强抑制，也可参与诱导诱导TrTr的产生的产生Th蠕虫感染蠕虫感染 肠肠 生发中心生发中心细胞内感染细胞内感染皮肤皮肤FOXP3 modifies the phenotypic and functional properties of regulatory T cells 二、活化细胞表面受体的调节二、活化细胞表面受体的调节 1 1、受体对抗原表位选择呈递与调节、受体对抗原表位选择呈递与调节辅助表位辅助表位增强抗原应答增强抗原应答抑制表位抑制表位抑制免疫应答抑制免疫应答二、活化细胞表面受体的调节二、活化细胞表面受体的调节 2 2、协同刺激信号的、
21、协同刺激信号的“正负正负”调节调节二、活化细胞表面受体的调节二、活化细胞表面受体的调节 协同刺激分子：协同刺激分子：B7B7（B7-1B7-1、B7-2B7-2）协同刺激分子受体：协同刺激分子受体：CD28CD28、CTLA-4CTLA-4 协同刺激分子受体比较协同刺激分子受体比较 受体受体 亲合力亲合力 作用作用 表达细胞表达细胞 CD28 CD28 低低 促进促进T T活化活化 静止或活化的静止或活化的T T细胞细胞 CTLA-4 CTLA-4 高高 抑制抑制T T活化活化 活化活化T T细胞表面细胞表面 2 2、协同刺激信号的、协同刺激信号的“正负正负”调节调节二、活化细胞表面受体的调节
22、二、活化细胞表面受体的调节 2 2、协同刺激信号的、协同刺激信号的“正负正负”调节调节二、活化细胞表面受体的调节二、活化细胞表面受体的调节 3 3、活化诱导的免疫细胞凋亡对免疫应答的调节、活化诱导的免疫细胞凋亡对免疫应答的调节 活化诱导的细胞死亡活化诱导的细胞死亡(activationinduced cell death;AICD)：指适应性免指适应性免疫应答中，活化的抗原特疫应答中，活化的抗原特异性异性T细胞高表达细胞高表达Fas、FasL等死亡相关分子，通等死亡相关分子，通过凋亡清除过度活化的过凋亡清除过度活化的T细细胞而适时压缩胞而适时压缩T细胞克隆的细胞克隆的容量。容量。二、活化细胞表
23、面受体的调节二、活化细胞表面受体的调节AICDAICD的机制的机制 抗原抗原TCR TCR T T细胞细胞活化活化 Fas(CD95)Fas(CD95)表表达达 与自身或其与自身或其它它 T T 细 胞 的细 胞 的 F a s L F a s L(CD95L)(CD95L)结合结合 激激活 细 胞 凋 亡 途 径活 细 胞 凋 亡 途 径 淋巴细胞凋亡。淋巴细胞凋亡。3 3、活化诱导的免疫细胞凋亡对免疫应答的调节、活化诱导的免疫细胞凋亡对免疫应答的调节三、其他细胞的免疫调节三、其他细胞的免疫调节 1 1、B B细胞的调节细胞的调节（1 1）当抗原浓度低时，当抗原浓度低时，B B细胞可由高亲和
24、力的细胞可由高亲和力的mIg(BCR)mIg(BCR)直接识别处理抗原，供直接识别处理抗原，供ThTh细胞识别，可细胞识别，可补偿其他补偿其他APCAPC对低浓度抗原递呈的不足。对低浓度抗原递呈的不足。（2 2）活化的活化的B B细胞表达协同刺激因子细胞表达协同刺激因子B7-1(CD80)B7-1(CD80)与与T T细胞表面的细胞表面的B7-1B7-1受体受体(CD28)(CD28)结合，对后期免疫结合，对后期免疫应答有重要作用。应答有重要作用。（3 3）B B细胞也有一类亚群为细胞也有一类亚群为B B抑制细胞抑制细胞(Bs)(Bs)，脂，脂多糖和免疫复合物可通过多糖和免疫复合物可通过BsB
25、s细胞表面受体细胞表面受体FcRFcR而而活化活化BsBs。活化的。活化的BsBs能分泌抑制性能分泌抑制性B B细胞因子细胞因子(SBF)(SBF)，SBFSBF作用于有作用于有FcRFcR的的B B细胞。细胞。三、其他细胞的免疫调节三、其他细胞的免疫调节 2 2、巨噬细胞的免疫调节、巨噬细胞的免疫调节（1 1）MM将抗原优先递呈给将抗原优先递呈给Th1Th1细胞还是细胞还是Th2Th2细胞细胞可调节免疫应答类型。肝脏的可调节免疫应答类型。肝脏的MM作为作为APCAPC将抗原将抗原优先递呈给优先递呈给Th1Th1细胞。细胞。（2 2）MM分泌分泌IL-12IL-12作用于作用于NKNK细胞，增
26、强细胞，增强NKNK细胞的细胞的杀伤活性杀伤活性;促进促进NKNK分泌分泌IFN-IFN-，使，使Th0Th0细胞分化成细胞分化成为为Th1Th1细胞，并抑制细胞，并抑制Th2Th2细胞产生细胞因子；促进细胞产生细胞因子；促进具有杀伤功能的具有杀伤功能的CTLCTL细胞的成熟。细胞的成熟。三、其他细胞的免疫调节三、其他细胞的免疫调节 2 2、巨噬细胞的免疫调节、巨噬细胞的免疫调节（3 3）活化的单核）活化的单核-M-M表达协同刺激分子表达协同刺激分子B7-B7-2(CD86)2(CD86)，是活化，是活化T T细胞第二信号分子。细胞第二信号分子。（4 4）MM受受AgAg和和LPSLPS刺激后
27、，分泌刺激后，分泌IL-1IL-1，是启动免，是启动免疫应答的信号。疫应答的信号。（5 5）抑制性巨噬细胞）抑制性巨噬细胞(sM)(sM)可产生可产生PGE2PGE2抑制免疫抑制免疫细胞增殖，下调免疫应答。细胞增殖，下调免疫应答。三、其他细胞的免疫调节三、其他细胞的免疫调节 3 3、NKNK细胞的调节细胞的调节（1 1）促进）促进Th0Th0细胞向细胞向Th1Th1细胞分化，诱导细胞分化，诱导TH1TH1分泌分泌IFN-IFN-和和IL-2IL-2，抑制，抑制TH2TH2细胞的功能。细胞的功能。（2 2）分泌）分泌IFN-IFN-，增强，增强MM的功能。的功能。（3 3）NKNK细胞可杀伤细胞可杀伤MHC-MHC-类分子表达缺失的靶细类分子表达缺失的靶细胞，在早期即可发挥杀伤作用。胞，在早期即可发挥杀伤作用。NKNK细胞和细胞和CTLCTL细胞细胞杀伤靶细胞在时限和识别标志上存在互补作用。杀伤靶细胞在时限和识别标志上存在互补作用。Opposing-signals model of how cytotoxic activity of NK cells is restricted to altered self-cells杀伤抑制受体杀伤抑制受体KIRKIR类凝集素受体类凝集素受体ARARMHC-I
