1、Pharmaceutics departmentChina pharmaceutical university吕慧侠液体药剂Learning Objectives 掌握：掌握：1、液体制剂含义、分类应用和特点、液体制剂含义、分类应用和特点 2、增加药物溶解度的方法、增加药物溶解度的方法 熟悉：混悬剂和乳剂的处方、制备和稳定熟悉：混悬剂和乳剂的处方、制备和稳定性性 了解：溶液、胶体型液体制剂的制备方法了解：溶液、胶体型液体制剂的制备方法液体药剂、概述 定义：药物分散在适宜的介质中制备而成的液体状态的制剂。优点：1）分散度大、易吸收、起效快，生物利用度高 2）给药途径广，可口服、外用和注射给药 3
2、）便于分剂量，适于儿童与老年患者 缺点：1）稳定性差 2）分剂量准确性差 3）不便于携带、贮存和运输液体药剂 溶液剂 均相液体制剂 高分子溶液剂 溶胶剂 非均相液体制剂 混悬剂 乳剂分类液体药剂溶剂与附加剂良溶剂：对药物具有很好的溶解或分散作用；化学惰性 毒性和刺激性小、无异味液体药剂水：无机盐、有机药物、生物碱盐甙类、糖类、蛋白水：无机盐、有机药物、生物碱盐甙类、糖类、蛋白质等使用蒸馏水或注射用水不稳定质等使用蒸馏水或注射用水不稳定甘油：口服或外用，能与水、乙醇、丙二醇等互溶，甘油：口服或外用，能与水、乙醇、丙二醇等互溶，外用居多，具有保湿、矫味、防腐的功能外用居多，具有保湿、矫味、防腐的功
3、能二甲亚砜：溶解范围广，能与水、乙醇、丙二醇、甘二甲亚砜：溶解范围广，能与水、乙醇、丙二醇、甘油等互溶，有透皮作用油等互溶，有透皮作用乙醇：能溶解大部分有机药物和药材中的有效成分。乙醇：能溶解大部分有机药物和药材中的有效成分。易燃易挥发、且有生理活性易燃易挥发、且有生理活性丙二醇：粘度低，溶解很多有机药物、可口服和肌注、丙二醇：粘度低，溶解很多有机药物、可口服和肌注、有促渗作用，可延缓药物水解，增加稳定性。有促渗作用，可延缓药物水解，增加稳定性。聚乙二醇：分子量聚乙二醇：分子量1000以下液体，能溶解水溶性无机以下液体，能溶解水溶性无机盐和水不溶性有机药物、性质稳定盐和水不溶性有机药物、性质稳
4、定脂肪油：能溶解多数油溶性药物，易酸败，易与碱性脂肪油：能溶解多数油溶性药物，易酸败，易与碱性药物反应。多用作外用制剂与肌注用溶剂药物反应。多用作外用制剂与肌注用溶剂液体石蜡：能溶解生物碱、挥发油等非极性药物，易液体石蜡：能溶解生物碱、挥发油等非极性药物，易氧化，有润肠通便的作用，多作口服制剂与外用搽剂氧化，有润肠通便的作用，多作口服制剂与外用搽剂乙酸乙酯：能溶解挥发油、甾体等油溶性药物，易燃乙酸乙酯：能溶解挥发油、甾体等油溶性药物，易燃易挥发，多为外用搽剂易挥发，多为外用搽剂非极性溶剂非极性溶剂半极性溶剂半极性溶剂极性溶剂极性溶剂液体药剂常用防腐剂 1）羟苯烷基酯类or尼泊金类 Parabe
5、ns：性质稳定、酸碱中均可使用(但酸性溶液中防腐作用强，碱性中酚羟基解离而降低)，常用甲、乙、丁酯，配合使用，浓度0.010.25；使用注意点与Tween、PEG络和而增加溶解度遇铁变色，塑料能吸附本品。2）苯甲酸(钠)Benzoic Acid&Sodium Benzoate：溶解度大(0.29)，酸性环境中防腐效果好，用量0.030.1(pH超过5时用量应大于5)。液体药剂 3）山梨酸Sorbic Acid：光氧气水中均不稳定，应与苯酚或没食子酸合用(增加其稳定性)，适用pH值为4。4）苯扎溴铵 Benzalkonium Bromide：新洁尔灭，阳离子表面活性剂，酸碱中稳定，使用浓度为0.
6、020.2%。液体药剂2、矫味剂 掩盖和麻痹味蕾 Sweet agent：糖浆、甜菊甙、糖精钠、阿司巴甜(阿司帕坦)Spices flavers：香精和香料(天然和人工合成)胶浆剂：一定浓度的高分子溶液与甜味剂合用 泡腾剂：产生二氧化碳的酸碱系统与甜味剂和香精香料合用液体药剂3、着色剂 改善制剂外观、区分制剂浓度与用法等 天然色素：无毒植物性和矿物性色素 人工色素：含有毒物质，价格低廉、色彩鲜艳，用量不宜过多。液体药剂、增加溶解度的方法 溶解度溶解度 solubility：在一定温度(气体在一定压力)下，药物在一定量溶剂中溶解的最大量。影响溶解度的因素：影响溶解度的因素：极性：药物与溶剂的剂型
7、秉承相似相容原理；晶格引力 温度：LnX=(H/R)(1/TF-1/T)LnX-1/T 晶型：稳定性溶解度小，亚稳型溶解度大 粒子：微粉化 加入第三种物质：同离子效应，加入表面活性剂等液体药剂增加药物溶解度的方法 1、制成可溶性盐类：难溶性弱酸或弱碱性药物 生物碱、可卡因、奎宁、普鲁卡因加酸 苯甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸加碱 2、引入亲水基团：VB2 VB2-磷酸酯钠 VK3 VK3 亚硫酸氢钠 3、形成络和物或复合物(加入助溶剂)：I2+KI KI3 咖啡因苯甲酸钠分子复合物 茶碱乙二胺氨茶碱重重点点可溶性盐液体药剂 4、使用潜溶剂(cosolvent)：乙醇、甘油、丙二醇、PEG等单一或几种
8、与水组成混合溶剂系统 5、加入增溶剂(solubilizing agent)：表面活性剂的增溶作用。使用时注意：药物的性质使用时注意：药物的性质 增溶剂的种类增溶剂的种类 加入的顺序加入的顺序 表面活性剂的用量表面活性剂的用量液体药剂药物胶体溶液型乳剂混悬剂溶液型可溶性药物大分子药物不溶性液体药物不溶性固体药物可溶性大分子药物不溶性大分子药物溶胶剂高分子溶液剂液体制剂剂型选择液体药剂混悬剂混悬剂 SuspensionsSuspensions 混悬剂：难溶性固体药物以微粒状态分散在介质中形成的非均匀的液体制剂微粒大小0.510um 干混悬剂：按混悬剂的要求将药物用适宜方法制成颗粒或粉末状制剂，临
9、用时加水即迅速分散成混悬剂可有效解决混悬剂在保存过程中的稳定性问题 热力学不稳定的粗分散体系液体药剂难溶性药物制备液体制列；制成水溶液后不稳定的药物味道不适的药物:服用氯霉素溶液剂易恶心呕吐，可将其衍生为不溶性药物后制成混悬剂 两种溶液混合使得药物溶解度降低而析出固体为产生缓释作用毒药不宜制成混悬剂毒药不宜制成混悬剂:混悬剂中药物分散不均混悬剂中药物分散不均匀，匀，剂量不易准确剂量不易准确条件:液体药剂质量要求:混悬剂除符合一般液体制剂的要求符合一般液体制剂的要求外，颗颗粒应细腻均匀粒应细腻均匀，颗粒大小颗粒大小应符合该剂型的符合该剂型的要求要求；混悬剂微粒沉降应缓慢微粒沉降应缓慢，沉降后不沉
10、降后不块块，经振摇应能迅速均匀分散振摇应能迅速均匀分散，以保证能准确的分取剂量；投药时需加贴“用前振摇”或“服前摇匀”的标签液体药剂（一）微粒的沉降（二）微粒的成长（三）晶型转变（四）微粒间的斥力和范德华引力三、物理稳定性三、物理稳定性液体药剂沉降原因：微粒密度大，重力作用Stokes定律：理想状态下沉降速度V(cm/s)r：微粒半径（cm)1-2：药物微粒和介质密度差(g/ml)：分散介质黏度(g/cm s)2122()9rgV（一）微粒的沉降速度1/减小粒径减小粒径2/调节介质密度，使调节介质密度，使 1-2减小减小 3/增加介质粘度增加介质粘度液体药剂v增大介质粘度，降低微粒聚集速度v被
11、药物微粒表面吸附，形成保护膜，防止微粒间聚集或晶型转变v或使混悬剂具有触变性，增加稳定性处方手段：加入助悬剂助悬剂液体药剂1 低分子类：甘油、单糖浆2 纤维素衍生物：CMC-Na，MC，HPMC，PVP3 树胶类：阿拉伯胶（515%）,西黄耆胶（0.51%）4 硅皂土5 触变胶 助悬剂种类助悬剂种类液体药剂具有触变性 等温互变等温互变 凝胶凝胶 溶胶溶胶触变性可使混悬剂中颗粒稳定分散于介质中，而不聚集沉降Examples：1 2%硬脂酸铝在植物油中形成触变胶，作为油制普鲁卡因苄青霉素注射液的助悬剂。2 六偏磷酸钠：柠檬酸钠（1：0.81.2）触变胶触变胶只用机械力（如振摇）而不加只用机械力（如
12、振摇）而不加热，凝胶可变成溶胶，不须冷热，凝胶可变成溶胶，不须冷却，静置后溶胶变为凝胶。却，静置后溶胶变为凝胶。液体药剂混悬液中同种微粒的大小微粒共存小微粒溶解度大粒径r溶解度s关系：Ostwald Freundlich方程：两相界面张力M：分子量211ln()sMsRTrr小大小大（二）微粒的增长液体药剂 r小和 r大相差越大，S小、S大 相差就越大，结果小颗粒越变越小，大颗粒越变越大，沉降速度加快，稳定性下降。小颗粒会填在大颗粒的空隙之间，底层微粒受上层微粒压力而被压紧，从而结成饼块，难以再分散。混悬剂中颗粒大小要均匀，才有利于提高混悬剂混悬剂中颗粒大小要均匀，才有利于提高混悬剂的稳定性的
13、稳定性。解决方法：提高固体颗粒的均匀度解决方法：提高固体颗粒的均匀度/加入抑晶加入抑晶剂剂分析：液体药剂 氯霉素、黄体酮 多晶型现象 稳定型 只有一种 溶解度小，体内吸收慢 亚稳定型 溶解度大，体内吸收快，可转化为稳定型 混悬剂中亚稳定型溶解转变为稳定型稳定型长大结块改变混悬剂生物利用度 防止晶型转变措施：加助悬剂或某些表面活性剂助悬剂或某些表面活性剂（三）晶型转变液体药剂 斥力范德华引力 两种力均为微粒间距离r的函数，以位能V表示。总VT=VA+VR（四）微粒间的相互作用力液体药剂 粒子间距引力最佳絮凝状态拆力最大非絮凝状态强烈吸引结饼状态不稳定状态斥力次级最低能量点次级最低能量点初级最低能
14、量点初级最低能量点故要制成稳定的混悬剂，以体系中能量处于吸故要制成稳定的混悬剂，以体系中能量处于吸引力不太大的次级最低能量点引力不太大的次级最低能量点S点附近最好。点附近最好。液体药剂絮凝与非絮凝特征比较：絮凝混悬剂沉降体积大，振摇后可重新分散。絮凝絮凝（flocculation)：降低微粒的电位，减小微粒间的斥力，使形成疏松的絮状聚集体的过程。稳定的混悬剂电位：2025mv 反絮凝反絮凝：絮凝混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态。炉甘石洗剂中的炉甘石和氧化锌带负电，加入少量AlCl3使电荷部分中和，使炉甘石、氧化锌絮凝沉降，防止结块处方手段：应用絮凝剂和反絮凝剂絮凝剂和反絮凝剂液体药
15、剂 某些有临床特殊要求的混悬剂，其混悬粒子应细腻无絮凝，以免影响诊断的准确性，为此可加电解质反絮凝反絮凝。如硫酸钡胶浆硫酸钡胶浆（胃肠道检查用）中含大量固体颗粒，易聚集形成稠厚糊状物，不易倒出。加入六偏磷酸钠防止其聚集，并增加其流动性而便于倒出。反絮凝反絮凝:液体药剂常用的絮凝剂和反絮凝剂:枸橼酸盐，酒石酸盐，磷酸盐，AlCl3等，同一电解质应用量不同可作絮凝剂和反絮凝剂。液体药剂加入润湿剂使疏水性药物具有较好的固液二相结合状态疏水性药物（如硫磺）不易被水润湿，且表面吸附有空气加入润湿剂，吸附于微粒表面，增加亲水性和分散效果常用：Tween类、Span类、Poloxamer液体药剂混悬剂的制备
16、流程粉碎粉碎药物粗颗粒药物粗颗粒加入稳定剂加入稳定剂分散于介质中分散于介质中混悬剂评价混悬剂评价物理稳定性物理稳定性质量控制质量控制液体药剂粉碎 加液碾磨：1份固体加入0.40.6份液体(处方中所含的液体)水飞法：适合质重、硬度大的固体。加入适量水碾磨后加入较大量的水搅拌，稍加静置，倾出碾细的悬浮微粒上层液体。液体药剂（一）分散法 将固体药物粉碎成符合混悬微粒分散度要求后，再混悬于分散介质中 炉甘石洗剂 复方硫磺洗剂 制备方法液体药剂二）凝聚法用物理的或化学的方法使分子或离子状的药物凝聚成不溶性的药物微粒1、化学凝聚法 两种或两种以上化合物经化学反应生成不溶性的药物悬浮于液体中制成混悬剂。为使
17、生成的颗粒细微均匀，化学反应要在释溶液中进行，并急速搅拌。如氢氧化铝凝胶，磺胺嘧啶混悬液 液体药剂2、物理凝聚法（微粒结晶法）将药物制成热饱和溶液，在急速搅拌下加到另一个不同性质的冷溶剂中通过溶剂的转换作用，使之快速结晶将结晶微粒混悬于分散介质中。醋酸氢化泼尼松微粒液体药剂主要考察物理稳定性 1 微粒大小测定微粒大小及其分布影响混悬剂的质量及稳定性、药效及生物利用度 显微镜法 库尔特（Coulter）记数法 光散射法五、混悬剂质量评定液体药剂2 沉降容积比（sedimentation rate)F=V/V0=H/H0 3 重新分散实验100ml量筒，20rpm旋转，应重新均匀分散液体药剂 絮凝
18、度 flocculation value比较混悬剂絮凝程度F/F：由絮凝所引起的沉降容积的增加倍数。F:絮凝混悬剂的沉降容积比F:去絮凝混悬剂的沉降容积比越大，絮凝效果越好。液体药剂第三章 液体药剂第五节 乳剂 乳剂系指两种互不相溶的液体混合，其中一种液体以液滴状态分散在另一种液体中形成的非均匀分散的液体制剂。分散一种液体另一种液体乳剂非均相概 念第三章 液体药剂 根据内、外相不同，乳剂可分为水包油型（简写O/W型）和油包水型（简写为W/O型）及复合型乳剂（或称多重乳剂）。水包油型油包水型分 类第三章 液体药剂鉴 别o/w型乳剂w/o型乳剂外观一般为乳白色接近油的颜色稀释性可用水稀释可用油稀释
19、水溶性染料外相染色油溶性染料外相染色O/W型与W/O乳剂的鉴别第三章 液体药剂药物制成乳剂后分散度大，生物利用度提高；油性药物制成乳剂能保证剂量准确；水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味，并可加入矫味剂，易于服用；外用乳剂可改善药物对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性；静脉注射乳剂注射后分布较快，药效高，有靶向性。特 点第三章 液体药剂一、乳剂的制备1胶溶法n工艺流程：乳化剂油混合水初乳水乳剂乳化剂水混合油初乳水乳剂湿胶法（水中乳化剂法）干胶法（油中乳化剂法）第三章 液体药剂n制备要点：l先制备初乳。初乳中油、水、胶三者的比例应分别为：植物油、水、胶为4:2:1 液状石蜡、水、胶为3:2:1 挥发油、
20、水、胶为2:2:1。l干胶法适用于乳化剂为细粉者。注意：用干燥乳钵、一次加入比例量水、同一方向研磨。l湿胶法不必是细粉，可制成胶浆（水2胶1）即可。油相分次加入胶浆中。第三章 液体药剂2新生皂法植物油碱搅拌或振摇乳剂硬脂酸、油酸等氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等 新生皂（钠皂、有机胺皂为O/W乳化剂，钙皂则为W/O型乳化剂）此法多用于乳膏剂的制备第三章 液体药剂 3机械法乳匀机乳匀机乳 剂油相水相乳化剂本法系借助机械提供的强大能量制成乳剂，可不考虑混合顺序。4两相交替加入法第三章 液体药剂乳剂中药物的加入方法水溶性药物先制成水溶液，可在初乳制成后加入。油溶性药物先溶于油，乳化时尚需适当补充乳化剂
21、用量。在油、水两相中均不溶的药物可用亲和性大的液相研磨再将其制成乳剂。大量生产时，药物能溶于油的先溶于油，可溶于水的先溶于水，然后将乳化剂以及油水两相混合进行乳化。第三章 液体药剂例例 鱼肝油乳的制备鱼肝油乳的制备处方 鱼肝油 368ml 吐温80 12.5g 西黄蓍胶 9g甘油 19g苯甲酸 1.5g糖精 0.3g杏仁油香精 2.8g香蕉油香精 0.9g纯化水 共制 1000ml主药乳化剂辅助乳化剂稳定剂防腐剂 甜味剂芳香矫味剂芳香矫味剂第三章 液体药剂 制法 将甘油、糖精、水混合，投入粗乳机搅拌 5min，用少量的鱼肝油润匀苯甲酸、西黄蓍胶投入粗乳机，搅拌5min，投入吐温80，搅拌20m
22、in，缓慢均匀地投入鱼肝油，搅拌80min，将杏仁油香精、香蕉油香精投入搅拌10min后粗乳液即成。将粗乳液缓慢均匀地投入胶体磨中研磨，重复研磨23次，用二层纱布过滤，并静置脱泡，即得。分析 处方中鱼肝油为主药，吐温80为12.5g乳化剂，西黄蓍胶为辅助乳化剂，甘油为稳定剂，苯甲酸为防腐剂，糖精为甜味剂，杏仁油香精、香蕉油香精为芳香矫味剂。第三章 液体药剂根据上述乳剂的制备，讨论:为提高乳剂的稳定性改善品质，可加入哪些附加剂？答案：辅助乳化剂、防腐剂、甜味剂、芳香矫味剂、抗氧剂等第三章 液体药剂二、乳剂形成的必要条件第五节 乳剂1提供乳化所需的能量2加入适宜的乳化剂3具有适宜的相比u乳剂的形成
23、理论第三章 液体药剂1提供乳化所需的能量乳化包括分散、稳定两个过程指液体分散相形成液滴均匀分散于分散介质中实质：借助乳化机械所作的功，使液体被切分成小液滴。此时，表面积和界面自由能均明显。乳滴愈细需要的能量愈多。第三章 液体药剂l单分子乳化膜：表面活性剂类（强）l多分子乳化膜：天然乳化剂类l固体微粒乳化膜：固体粉末类亲水亲油性大小第三章 液体药剂3具有适宜的相比分散相浓度一般在1050之间，相容积比在2550时乳剂稳定性好 油、水两相的容积比称为相比 第三章 液体药剂u乳化剂的种类、要求与选择具有较强的乳化能力；一定的生理适应能力，无毒，无刺激性；可以口服、外用或注射给药；受各种因素的影响小，
24、稳定性好。乳化剂的基本要求第三章 液体药剂1乳化剂的种类天然乳化剂表面活性剂类固体粉末类辅助乳化剂第三章 液体药剂天然乳化剂 多为高分子化合物，具有较强亲水性，能形成O/W型乳剂。乳剂形成时被吸附于乳滴表面，形成多分子乳化膜。多数黏性较大，能增加乳剂的稳定性。宜新鲜配制或加入适宜防腐剂 性性 质质常用的天然乳化剂阿拉伯胶 适用于乳化植物油、挥发油。乳化能力较弱，常与西黄蓍胶、琼脂等合用西黄蓍胶 乳化能力较差，一般与阿拉伯胶合并使用明胶 两性蛋白质，作O/W型乳化剂，常与阿拉伯胶合用杏树胶 乳化能力和黏度均超过阿拉伯胶磷脂 乳化能力强，精制品可供静脉注射用第三章 液体药剂表面活性剂类 具有较强的
25、亲水性亲油性，乳化能力强，容易在乳滴周围形成单分子乳化膜，性质较稳定。非离子型表面活性剂如聚山梨酯和脂肪酸山梨坦类毒性、刺激性均较小，性质稳定，应用广泛。一般HLB值38者为W/O型乳化剂，HLB值816者为O/W型乳化剂。第三章 液体药剂固体粉末类 不溶性固体微粉，聚集于液-液界面上形成固体微粒乳化膜而起阻止乳滴合并作用。90时形成W/O型。乳化剂为氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁等。固体粉末与水相的接触角决定乳剂类型第三章 液体药剂辅助乳化剂 乳化能力很弱或无，但能提高乳剂黏度，并能使乳化膜强度增大，防止液滴合并。增加水相黏度：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、西黄蓍胶、阿拉
26、伯胶、黄原胶等增加油相黏度：鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等第三章 液体药剂2乳化剂的选用原则根据乳剂的类型选择根据乳剂的给药途径选择 根据乳化剂性能选择 混合乳化剂的选择 问题：（1）乳剂的形成需要哪些条件？（2）根据哪些条件来判断乳剂的类型？提供乳化所需的能量提供乳化所需的能量加入适宜的乳化剂加入适宜的乳化剂具有适宜的相比具有适宜的相比乳化剂的类型、乳化剂的类型、HLBHLB值、值、外观等。外观等。第三章 液体药剂第五节 乳剂三、乳剂的稳定性分层分层絮凝絮凝转相转相合并合并破裂破裂酸败酸败第三章 液体药剂1分层（乳析）乳剂放置过程中出现分散相液滴上浮或下沉的现象。产生原因：分
27、散相和分散介质之间的密度差造成。特点：液滴上浮或下沉的速度符合Stokes定律 可逆过程，经振摇后仍能恢复成均匀状态外观较粗糙，容易引起絮凝甚至破裂 第三章 液体药剂 2絮凝 分散相液滴发生可逆的聚集现象，形成疏松聚集体。产生原因：乳剂中的电解质和离子型乳化剂的存在，同时絮凝与乳剂的黏度、相比等因素有关。特点：可逆过程，经振摇后仍能恢复成均匀状态液滴及乳化膜完整，但稳定性降低，表示趋于合并破裂第三章 液体药剂 3转相某些条件的变化而引起乳剂类型的改变。O/W型乳剂 W/O型乳剂产生原因：l 乳化剂的性质改变：O/W型乳剂中加入氯化钙 W/O型（油酸钙生成）l 添加反类型的乳化剂：l 相比的影响
28、：不可逆第三章 液体药剂 4合并与破裂 乳剂中液滴周围的乳化膜被破坏导致液滴变大称合并。合并的液滴进一步分成油水两层称为破裂。特点：不可逆过程虽经振摇也不能恢复成均匀状态5酸败 乳剂受外界因素及微生物的影响发生水解、氧化等，导致酸败、发霉、变质的现象。添加抗氧剂、防腐剂等，可改善第三章 液体药剂检检 查查 项项 目目第五节 乳剂四、乳剂的质量检查l粒径和粒度分布的测定l分层现象的观察l乳滴合并速度的测定l稳定常数的测定l黏度的测定等 难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂。l粒度：0.510 ml分散介质：水、植物油l热力学不稳定l动力学不稳定l非均匀分散体系l液体
29、混悬剂和干混悬剂第三章 液体药剂第六节 混悬剂按混悬剂的要求将药物制成粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇即迅速分散成混悬剂 概 念制成混悬剂的条件：难溶性药物需制成液体制剂供临床应用药物剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时两种溶液混合因溶解度降低而析出固体药物或产生难溶性化合物时使药物产生缓释作用第三章 液体药剂条 件注意注意毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂使用第三章 液体药剂中国药典2005版口服混悬剂相关内容口服混悬剂系指难溶性固体药物分散在液体分散介质中制成的供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。口服混悬剂在生产和贮藏期间应符合的规定第六节 混悬剂根据需要可加入适宜的附加
30、剂不得有发霉、酸败、变色、异物、产生气体或其他变质现象混悬物应分散均匀，放置后有沉降物经振摇应易再分散，并应检查沉降体积比在标签上应注明“用前摇匀”等 第三章 液体药剂一、混悬剂的制备第六节 混悬剂关键：使混悬微粒具有适当的分散度且粒度均匀，以减小微粒的沉降速度。方法：分 散 法凝 聚 法u分散法分散法 1.1.工艺流程工艺流程第三章 液体药剂2211VCVC2211VCVC药物粉碎分散分散介质混悬剂2.操作要点：亲水性药物：加液研磨疏水性药物：先将药物与润湿剂共研，再加液研磨质重、硬度大的药物：水飞法制备器械：乳钵、乳匀机、胶体磨例 复方硫洗剂的制备 处方 沉降硫 30g 硫酸锌 30g 樟
31、脑醑 250ml 羧甲基纤维素钠5g 甘油 100ml 纯化水 加至1000ml 制法 取沉降硫置乳钵中，加甘油研磨成细腻糊状；硫酸锌溶于200ml水中；另将羧甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆，在搅拌下缓缓加入乳钵中研匀，移入量器中，搅拌下加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加纯化水至全量，搅匀，即得。第三章 液体药剂第三章 液体药剂沉降硫甘油羧甲基纤维素钠胶浆硫酸锌溶液樟脑醑制法分析 （1）硫磺为强疏水性药物，加甘油作润湿剂，使硫磺能在水中均匀分散；（2）羧甲基纤维素钠作助悬剂，增加混悬液的动力学稳定性；（3）樟脑醑为10樟脑乙醇液，加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大
32、颗粒。第三章 液体药剂第三章 液体药剂u凝聚法凝聚法1物理凝聚法 将分子或离子分散状态分散的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成混悬液的方法2化学凝聚法 用化学反应法使两种药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。u稳定性稳定性 第三章 液体药剂二、混悬剂的稳定性和稳定剂1混悬粒子的沉降速度 Stokes定律：V=2 r2(1-2)g/9沉降速度微粒密度介质密度微粒半径分散介质的黏度 重力加速度第三章 液体药剂增加混悬剂动力稳定性的主要方法尽量减小微粒半径；增加分散介质的黏度，减小固体微粒与分散介质间的密度差。2混悬微粒的荷电与水化混悬剂微粒因解离或吸附离子而荷电，具有双电层
33、结构与电位（主）双电层中离子因水化形成的水化膜，阻止了微粒间的相互聚结（疏水性药物弱）向混悬剂中加入少量的电解质，可改变双电层的构造和厚度，使混悬剂的聚结并产生絮凝粉碎、研磨等 加入高分子助悬剂 第三章 液体药剂3絮凝与反絮凝 在混悬剂中加入适量电解质，使电位降低到一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体的过程，称絮凝。向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程，称反絮凝 絮凝特点：沉降速度快沉降体积大振摇后能迅速恢复均匀混悬状态2025 mV 絮凝剂与反絮凝剂主要是不同价数的电解质第三章 液体药剂4结晶增大与转型小微粒大微粒放置过程中微粒沉降速度加入抑晶剂可第三章
34、液体药剂5分散相的浓度和温度同一分散介质中，浓度，稳定性。温度可影响药物的溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、混悬剂的网状结构等。第三章 液体药剂u混悬剂的稳定剂混悬剂的稳定剂助悬剂助悬剂润湿剂润湿剂絮凝剂和反絮凝剂絮凝剂和反絮凝剂 第三章 液体药剂1助悬剂 增加分散介质黏度增加微粒亲水性，形成保护膜，阻碍合并、絮凝，并防止结晶转型触变胶具有触变性 低分子助悬剂 如甘油、糖浆剂等高分子助悬剂 阿拉伯胶、西黄蓍胶，聚维酮、羧甲基纤维素 钠，触变胶，硅皂土等作用品种第三章 液体药剂2润湿剂 界面张力，疏水性药物的亲水性，促使疏水微粒被水湿润常用HLB值在711之间的表面活性剂，如聚山梨酯类、泊洛
35、沙姆、聚氧乙烯蓖麻油类等 作用品种第三章 液体药剂3絮凝剂与反絮凝剂 絮凝剂使混悬剂处于絮凝状态，以增加混悬剂的稳定性；反絮凝剂可增加混悬剂流动性，使之易于倾倒，方便使用常用枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐及一些氯化物等作用品种第三章 液体药剂【相关链接】触变胶与触变性胶体溶液（溶胶）静置搅拌或振摇凝胶利于倾倒防止沉降第三章 液体药剂三、混悬剂的质量检查1微粒大小的测定 显微镜法、库尔特计数法、浊度法、光散射法等2沉降体积比的测定评价混悬剂的稳定性及稳定剂的效果3絮凝度的测定 评价絮凝剂的效果、预测混悬 剂的稳定性4重新分散试验 考察混悬剂再分散性能5流变学测定真溶液型溶液剂z溶液剂系指化学药物的内
36、服或外用澄明水溶液，呈分子或离子状态分散。溶液剂的溶质一般为不挥发性化学药物(但也有例外如浓氨溶液)，其溶媒多为水，或不挥发性药物的醇溶液或油溶液，如硝酸甘油溶液、维生素A油溶液等。F中国药典收载的溶液剂中内服或外用的均有。F药物制成溶液的主要原因是为了以量取代替称取，剂剂量调整量调整容易且准确，特别对小剂量药物的量取更有意义。F溶液的制法可归纳为三种，即溶解法、稀释法和化学反应法。三种方法在一定场合下可灵活使用。液体药剂真溶液型糖浆剂Dr.JIANG Shuguangz糖浆剂系指含有药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。单纯蔗糖的近饱和溶液称单糖浆单糖浆(Simple Syrup)或简称糖浆（Syr
37、up），含蔗糖85%（g/ml）（或64.7%g/g）。F糖浆剂中的糖和芳香剂能掩盖某些药物的苦、咸等不适气味，使药物容易内服，尤受儿童的欢迎。F蔗糖浓度到65%（g/g）时，溶液渗透压大，微生物的生长和繁殖会受到抑制。但较浓的糖浆在降低温度时会逐渐析出蔗糖结晶。F一般的含药糖浆含糖量不够高，此时应加适当的防腐剂以阻止或延缓微生物的增殖。液体药剂真溶液型糖浆剂分类糖浆剂按其药理作用可分为两类：含药糖浆：制备时加入药物的糖浆。如驱蛔灵糖浆、咳嗽糖浆等，主要用于治疗疾病。矫味糖浆（Flavored Syrup）：通常不加药、含有多种芳香宜人的物质的糖浆。如单糖浆、橙皮糖浆等，主要用于处方溶媒或调味
38、。F儿童经常使用含药糖浆会引起牙龋、牙龈炎；应考虑药物处方含糖或不含糖的问题。液体药剂真溶液型糖浆剂制法液体药剂溶解法溶解法 热溶法：将蔗糖溶于沸水中，继续加热，在适当的温度加其余的药物并搅拌溶解，过滤，再从滤器加水至全量。F此法蔗溏溶解速度快，容易过滤，生长期的微生物易杀灭，糖内的一些高分子杂质可以凝固滤除。F加热过久或超过100，蔗糖会转化，颜色易变深。F适用于对热稳定的药物和有色糖浆的制备。冷溶法：应用密闭容器将蔗糖溶于冷水中制成。F溶液色泽较浅；F冷溶法时间长，生产过程容易受微生物污染；F适用于遇热不稳定或含挥发性成分的糖浆制备。真溶液型糖浆剂制法液体药剂混合法混合法 混合法系将药物与
39、单糖浆直接混合而成。F要注意药物如为含乙醇的制剂，与单糖浆混合时往往发生混浊。此时可先将药物置于研钵中，加滑石粉适量研磨，缓缓加入适量蒸馏水，搅匀，并反得滤过至澄清，再加蔗糖，搅拌使溶解，过滤，并添加蒸馏水至全量，搅匀。真溶液型糖浆剂举例液体药剂单糖浆单糖浆 处方：蔗糖850g 蒸馏水加至1000ml 制法：取850g蔗糖溶于450ml沸蒸馏水中，继续加热至100溶解，趁热用几层纱布或薄层棉花过滤，从滤器加热蒸馏水至全量。F本品为矫味甜剂或用于制备其它含药糖浆。F在一般液体药剂中作甜剂时，其用量为20%。注解：本品蔗糖为85%（g/ml）或64.7%（g/g），25时比重为1.313，沸点约为
40、103.8。用冷法制备时，可将蔗糖装于渗漉筒内，用蒸馏水反复渗漉直至蔗糖全部溶尽为止。真溶液型糖浆剂问题液体药剂霉变问题霉变问题 糖浆剂被微生物污染后长霉和发酵。这主要是由于原料（蔗糖和药材）不纯净，用具处理不当和车间空气中的霉菌、酵母菌或其它微生物带入制剂中造成。沉淀问题沉淀问题 糖浆剂中沉淀的产生主要是由于糖的质量低、含浸出制剂或配伍不当等原因造成。为使糖浆透明，可在过滤前添加少量澄明剂；常用的澄明剂有蛋清、精制滑石粉、硅藻土等。对糖浆中的沉出物应具体分析，如果不是有效成分可以滤去。变色问题变色问题 糖浆中食用色素遇还原性药物或在光线作用下渐褪色。糖浆加热过久、酸性可使转化糖增加，颜色加深
41、。真溶液型芳香水剂 z芳香水剂（Aromatic Waters）又称含药水剂，系指挥发油或其他芳香性或挥发性物质的澄明饱和或近饱和水溶液。由于挥发油或其它挥发性药物在水中的溶解度很小，所以芳香水剂的浓度较低，一般只作为芳香溶媒使用。一般浓水剂含有适量的乙醇以使挥发物溶解，当加一定量的水稀释后能代替新鲜的水剂。F芳香水剂的制备法因原料的不同而不同：纯净的挥发油或化学药物多用溶解法 含挥发性物的植物药材多用蒸汽蒸馏法 液体药剂 含义 高分子溶液的性质 高分子溶液的形成高分子溶液液体药剂高分子溶液含义液体药剂z高分子溶液剂系指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。高分子溶液剂以水为溶剂时
42、，称为亲水性高分子溶液剂，或称胶浆剂、亲水胶体；包括高分子化合物溶液如蛋白质、酶类溶液，高分子聚合物溶液如右旋糖酐、PVP溶液等。以非水溶剂制备的高分子溶液剂，称为非水性高分子溶液剂。F高分子溶液剂属于热力学和动力学稳定体系。F主要叙述亲水性高分子溶液。高分子溶液性质液体药剂高分子溶液具有较高的渗透压 渗透压与高分子溶液浓度有关。高分子溶液具有粘性高分子化合物在溶液中荷电 高分子化合物在水中解离。电泳现象。带正电荷的有：琼脂、碱性染料（亚甲蓝、甲紫）等；带负电荷的有：淀粉、阿拉伯胶、西黄蓍胶、酸性染料（伊红、靛蓝）、海藻酸钠等；蛋白质水溶液（如明胶）随pH值不同可带正电或负电。在等电点时，高分
43、子化合物不荷电，这时溶液的粘度、渗透压、溶解度、电导性等都最小。F带相反电荷的两种高分子溶液混合时，由于相反电荷中和而会产生凝结沉淀，如阿拉伯胶和明胶，用复凝聚法制备微囊就是基于这一原理。高分子溶液性质液体药剂高分子化合物在溶液中的水化作用 高分子化合物含有大量亲水基，能与水形成牢固的水化膜，可阻止高分子化合物分子之间的相互凝聚，这是高分子化合物稳定的主要原因。破坏水化膜的方法：盐析Salting out：向溶液中加入大量的电解质，由于电解质的强烈水化作用，破坏了水化膜，使高分子化台物凝结而沉淀的过程。向亲水胶体溶液中加入少量电解质，不会因反离子的作用而凝结。盐析作用在制备生化制品时经常应用。
44、起盐析作用的主要是电解质的阴离子，不同电解解质阴离子盐析能力不同。P212 加入脱水剂如乙醇、丙酮等，可因脱水而析出沉淀。制备右旋糖酐、羧甲基淀粉钠等，都是利用加入大量乙醇的方法使它们失去水化膜而沉淀。控制加入乙醇的浓度可将适宜分子量的产品分离。高分子溶液性质液体药剂陈化现象：高分子溶液在放置过程中也会自发地凝结而沉淀。絮凝现象：由于盐类、pH值、絮凝剂、射线等的影响，使胶体凝结成大的粒子，使高分子化合物凝结。F凝胶：一些亲水性高分子溶液如明胶水溶液、琼脂水溶液，当温度降低时，高分子溶液形成网状结构，水被全部包含在网状结构中，形成不流动的半固体状物。F胶凝：形成凝胶的过程。F干胶：凝胶失去网状
45、结构中的水分，体积缩小形成的干燥固体。高分子溶液形成过程液体药剂形成高分子溶液要经过两种溶胀过程：有限溶胀：指水分子渗入到高分子化合物分子间的空隙中，与高分子中的亲水基团发生水化作用而使体积膨胀，使高分子空隙间充满了水分子的过程。无限溶胀：由于高分子空隙间存在水分子，降低了高分子分子间的作用力（范德华力），溶胀过程继续进行，最后高分子化合物完全分散在水中而形成高分子溶液的过程。无限溶胀过程，常需搅拌或加热等步骤才能完成。胶溶：形成高分子溶液的过程。溶胶的含义 溶胶的结构 溶胶的性质 溶胶的制法溶胶液体药剂溶胶含义液体药剂z 溶胶剂（Sols）系指固体药物微细粒子分散在水中形成的非均匀分散的液体
46、制剂、又称疏水胶体。溶胶剂中分散的微细粒子（胶粒）大小在1-100nm之间，属热力学不稳定体系。将药物分散成溶胶分散状态，它们的药效会出现增大或异常。目前溶胶剂很少使用。第四节 溶胶结构液体药剂z溶胶的双电层构造双电层构造 溶胶中固体微粒带有电荷，带电的微粒表面吸引的带相反电荷的离子，称为反离子；吸附的带电离子和反离子构成了吸附层；小部分反离子扩散到溶液中，形成扩散层；吸附层和扩散层是带相反电荷的带电层，称为双电层（Electric double-layer），也称扩散双电层；双电层之间的电位差称为电位（Zeta potential）。F电位的高低取决于反离子在吸附层和溶液中分布量的多少。吸附
47、层吸附层中反离子愈多，则溶液中的反离子愈少，中反离子愈多，则溶液中的反离子愈少，电电位就愈位就愈低。低。溶胶结构液体药剂z溶胶的双电层构造NoImage溶胶性质液体药剂z溶胶的性质 光学性质：Tyndall现象。电学性质：电泳现象。动力学性质：Brown运动。水化膜：溶胶的胶粒因具有双电层而水化。F溶胶的质点是疏水的，但溶胶胶粒表面的离子形成双电层，由于双电层中离子的水化作用，使双电层水化而形成水化膜。F胶粒的电荷愈多，扩散层就愈厚，水化膜也就愈厚。溶胶性质z 溶胶的稳定性 电解质作用：电解质加入对电位的影响很大。反离子进入吸附层，使吸附层的电荷被中和，电位降低，扩散层变薄，水化膜也变薄，胶粒
48、易聚集。F各种电解质的聚集能力有差别。反离子的价数愈高，聚集能力愈强。三价离子比一价离子大数百倍，二价离子比一价离子大数十倍。溶胶相互作用：带有相反电荷的溶胶混合，发生沉淀。F与电解质的作用不同之处在于两种溶胶用量应恰能使其所带的总电荷相等时，才会完全沉淀，否则可能不完全沉淀，甚至不沉淀。保护胶体（Protective colloid）：向溶胶中加入亲水性高分子溶液，使胶溶剂具有亲水胶体的性质而增加稳定性的胶体。液体药剂溶胶制法液体药剂z溶胶的制备 分散法 机械分散法：常采用胶体磨进行制备，质量好。胶溶法（解胶法）：通过使新生的沉淀（粗分散粒子）重新分散而获得溶胶的方法新生成的AgCl粗分散粒子加稳定剂（Ag+），经再分散可制得AgCl溶胶。超声分散法：用2万Hz以上超声波使粒子分散。凝聚法（使溶解度下降）物理凝聚法：改变分散媒的性质（种类）使溶解的药物凝聚成溶胶。化学凝聚法：用氧化、还原、水解等化学反应，使溶解的药物凝聚成溶胶。
