1、丛集性头痛河北医科大学第二医院王东w 丛集性头痛(cluster headache，CH)是原发性神经血管性头痛之一。特点为密集发作、剧烈、锐痛。多表现为一侧眼眶区、额颞部、球后区的剧烈锐痛，有时还伴有同侧结膜充血、流泪、鼻塞、流涕等自主神经症状，如不治疗可持续 15 min 3h，发作频率 1 次/2 d 8 次/d。w 好发于 20 50 岁的青壮年男性，w 男女比例 2.5 7.1 1。w 该病虽然十分罕见，但发作期间患者的痛苦甚至比分娩、骨折或肾结石的痛苦更甚,严重影响患者生活工作，有人称之为“自杀性头痛”，因此受到临床医生的重视。1.病因与病理wCH 的病理生理机制尚不清楚w 以前多
2、认为本病为神经血管功能障碍，为偏头痛的亚型。但是 CH发作周期性尤如闹钟样规律以及好发于男性的特点，单用血管功能障碍难以解释。现在普遍认为该病发生机制可能与下丘脑的生理节率改变和神经内分泌紊乱有关，尤其是 5 HT 的代谢异常与 CH 的发生有着密切关系。最近的正电子发射计算机断层显像(PET)研究发现，发作时疼痛侧的丘脑下部活性化。此部位与周期性的发病相关。w有学者用三维形态测定法，发现 CH 患者与健康人的下丘脑下后部灰质密度存在显著结构差异。w 这些发现都提示 CH 的发病与下丘脑关系密切，为探讨其病理生理机制提供了重要线索。w1988 年 Raskin 首先提出 CH 发病机制的生物钟
3、学说。许多研究表明 CH 的周期性发作与周期性内分泌功能变化的关系密切。CH 的丛集期为周期性定时性疼痛发作，从对患者激素分泌节律的研究，发现其中枢性起步机制起一定的作用。w 综合目前比较普遍的学说三叉神经血管系统学说，认为三叉神经系统是CH 疼痛的传导经路，三叉神经逆向刺激可诱发 P 物质、降钙素基因相关肽(GRP)和血管活性肠多肽(VIP)的释放，引起血管扩张、血管周围区域肥大细胞和血小板改变以及蛋白外渗产生神经源性炎症，导致 CH 发作。w CH 的发作由中枢性(丘脑下部前端的部分细胞群)起步，可能通过神经内分泌系统使某些神经递质如 5 HT 的分泌发生变化，引起三叉神经支配血管的改变，
4、进而刺激三叉神经末梢感受器，导致 CH 的丛集发作。w 除此之外，目前认为还可能与吸烟、饮酒、咖啡、外伤、手术麻醉、感染及蝶腭神经或岩大浅神经病变等因素有关。由于本病多发于青年男性，故又有人提出睾酮学说，部分患者应用外源性睾酮疗效较好。2.临床特征w本病的发病率低，部分流行病学调查显示，CH 患病率为 0.05%0.1%，男女比例为2.5 7.1 1。w郭述苏等于 1986 年对我国 26 个省、自 治 区 进 行 CH 流 行 病 学 调 查，显 示 患 病 率6.8/100 000，男女比为 6.2 1。患者多为男性，发病年龄在 20 50 岁之间，w近年来有报道，男女患病比例有进一步缩小
5、的趋势。CH 典型症状为开始时病痛在一侧眶周或眼典型症状为开始时病痛在一侧眶周或眼球后，在数分钟内迅速发展为眼睛四周剧烈球后，在数分钟内迅速发展为眼睛四周剧烈疼痛。时常扩散到颞部或上颌部，也可扩展疼痛。时常扩散到颞部或上颌部，也可扩展到顶枕或颈部。到顶枕或颈部。疼痛时可伴有眼睛流泪、结膜充血、鼻塞流疼痛时可伴有眼睛流泪、结膜充血、鼻塞流涕等副交感神经亢进症状和涕等副交感神经亢进症状和 Horner 综合征综合征(瞳孔缩小、眼睑下垂瞳孔缩小、眼睑下垂)等自律神经症状，另等自律神经症状，另外，还有颜面潮红，缓脉。外，还有颜面潮红，缓脉。只有只有 1%2%的的 CH 患者没有自主神经症患者没有自主神
6、经症状。状。w一般疼痛在一般疼痛在 10 15 min 达到高峰，每次发作持续达到高峰，每次发作持续15 min 3 h。发作多在刚入睡时，而无先兆性。发作多在刚入睡时，而无先兆性。w患者多数坐立不安或前俯后仰地摇动，部分患者用患者多数坐立不安或前俯后仰地摇动，部分患者用拳击打头部以缓解疼痛。较多患者的头痛在固定时拳击打头部以缓解疼痛。较多患者的头痛在固定时间内出现，会自行缓解。间内出现，会自行缓解。w发作连续，持续发作连续，持续 2 周周 3 个月个月(称为丛集期称为丛集期)，许，许多患者的丛集期在每年的同一季节发生，间歇期数多患者的丛集期在每年的同一季节发生，间歇期数月到数年，其间症状完全
7、缓解。月到数年，其间症状完全缓解。3.诊断标准wCH 的诊断主要根据临床表现。目前尚无一种仪器及化验室检查可作为诊断 CH 的依据。w国际头痛学会(IHS)于 1988 年制定国际头痛分类及诊断标准，2004 年在原有诊断标准基础上进行了慎重而细微的修订，见表 1w:丛集性头痛的发作间期(但不超过发作期的 1/2)，可能会有头痛程度减轻，和(或)持续时间的改变(缩短或延长)。:丛集性头痛的发作间期(但不超过发作期的 1/2)，可能会有发作频率的下降。w:病史、体检和神经系统检查可以除外其他类型头痛;或者病史和/或体检、神经系统检查虽怀疑有其他疾病的可能性，但经适当检查能予以排除;或其他疾病虽已
8、存在，但丛集性头痛首次发生与该疾病并无时间上的一致性。4.分类wCH 分为阵发性丛集性头痛(episodic cluster headache，ECH)和慢性丛集性头痛(chronic cluster headache，CCH)两类。w大 约 有 10%的 CH 患 者 属 于CCH。分类及诊断标准见表 2。5.治疗方法5.1急性发作期的治疗w 常规止痛剂对 CH 无效，没有证据表明对乙酰氨基酚、可待因或阿片类药物治疗 CH 发作有效，因而应避免给予这些药物。w w 终止发作主要依靠吸入纯氧及肠外应用曲坦类药物。w wA 级推荐：舒马曲坦 6 mg 皮下注射，佐米曲坦 5 10 mg 滴鼻以及
9、 100%纯氧吸入；wB 级推荐：舒马曲坦 20 mg滴鼻和佐米曲坦 5 10 mg 口服；wC 级推荐：10%可卡因滴鼻、10%利多卡因滴鼻以及奥曲肽 100ug皮下注射。w(Francis GJ,Becker WJ,Pringsheim TM.Acute and preventive pharmacologic treatment of cluster headacheJ.Neurology,2010,75(5):463-473.wMay A,Leone M,Afra J,et al.EFNS guidelines on the treatment of cluster headache
10、and other trigeminal-autonomic cephalalgiasJ.Eur J Neurol,2006,13(10):1066-1077.)w5.1.1 吸氧治疗w 研究发现，CH 急性期吸入大量纯氧可迅速缓解头痛，且无副作用。纯氧治疗有效的机制认为是脑血管收缩影响了儿茶酚胺和 5 HT等的活性。w 76 例患者的对照研究发现，当发作时吸入氧气组(浓度 100%，流量 12 L/min)的患者疼痛缓解的效果优于对照组(吸入空气组)，60%80%的患者的病情在 15 min 内得到了改善。w(Cohen A S，Burns B，Goadsby P J High flow o
11、xygen for treatment of cluster headache:a randomized trial JAMA，2009，302(22):2451)w 吸入高剂量和高流量的纯氧治疗 CH 急性期发作是最有效的方法，而且使用纯氧还可以避免过量使用其他药物，并可以消除与 CH 有关的其他症状，比如眼睛红肿流泪。w5.1.2 曲谱坦类药物治疗w w 曲坦类药物(triptans)是选择性5 HT1D/1B受体激动剂，对颅内外血管有选择性作用，可抑制头痛发作时的血管扩张。其常用药物为舒马普坦(sumatriptan)。w w 国外用舒马普坦6 mg 皮下注射治疗CH 的研究显示，用药后
12、 15 min，症状缓解的百分率为74%。w 日本学者以安慰剂作为对照进行双盲试验。舒马普坦皮下注射 3 mg，在治疗 30 min 后 75%CH 症状改善。舒马普坦20 mg 鼻腔内给药治疗 CH，给药15min 后28.8%有效，30 min 后60.7%有效。w 口服舒马普坦也能非常有效地治CH 急性发作，副作用少且轻微，具有良好的耐受性，作为治疗 CH 急性发作的药物之一。w w 有研究发现氟桂利嗪联合舒马普坦治疗丛集性头痛急性期比单独使用舒马普坦效果更优。w（氟桂利嗪联合舒马普坦治疗104例丛集性头痛急性发作期的效果分析.陈长江，付玲，史树贵，中国实用神经疾病杂志2014年月第17
13、卷第期）w曲普坦类药物有以下禁忌证:w缺血性心脏病，如休息状态下心绞痛、或劳累性心绞痛和心肌梗死，心律失常为相对禁忌证;w未控制的高血压;w偏瘫性和基底型偏头痛；w避免同时使用其他的 5-HT1 激动剂如麦角胺，和5-HT2拮抗剂如美西麦角;w有多种冠心病危险因素如重度吸烟、未控制的高血压、未治疗的高胆固醇血症和糖尿病的患者，为相对禁忌证。w5.1.3 麦角胺类药物w 口服麦角胺类治疗 CH 已经有50 年的历史了。有研究显示，1 mg 双氢麦角胺静脉给药 3 d 1 个月后，有 2/3 的患者不再发作。麦角胺类也可用于预防 CH 的发作。w5.1.4 类固醇类药物w 皮质类激素(氢化泼尼松、
14、强的松和地塞米松)是起效最快最有效的预防 CH 的药物，能显著减少头痛的发作和发作时间，但是副作用也最大，主要的副作用是骨坏死。所以长期用药一定要注意，只有在其他一线用药都无效时使用。w 类固醇治疗 CH 的机制还不清楚，有学者认为，激素在神经阻滞治疗各种头痛时起主要作用。w尼莫地平 w 在一项关于尼莫地平治疗丛集性头痛的疗效观察中发现，丛集性头痛急性发作期，在吸氧、激素治疗的基础上，加用尼莫地平（30mg 3/日 口服），患者的治疗疗程及疼痛程度都明显低于对照组，疗效肯定。w5.1.5 其他w 普瑞巴林是一种新型 r-氨基丁酸受体激动剂，临床主要用于治疗神经病理性疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿
15、病性外周神经病引起的疼痛、以及一部分癫痫发作和焦虑症的辅助治疗。w 根据已有的研究显示，普瑞巴林主要通过抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道，减少钙离子内流，从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质等兴奋性神经递质的释放，有效治疗神经损伤后的自发性痛、痛觉过敏和痛觉超敏。此外，对广泛性焦虑和失眠有明显治疗作用。(王慧星，郑宝森，史可梅，等 普瑞巴林治疗带状疱疹后神经痛的效果:Meta 分析J 中华麻醉学杂志，2011，31(9):1062 1064)w 在一项普瑞巴林治疗69例紧张性头痛的研究中发现，14 d 后，患者头痛严重程度明显降低，抑郁焦虑情况获得明显改善，生活质量也有明显改善。因此，普瑞巴
16、林对紧张性头痛具有较好的治疗效果。但部分患者出现了头晕（33.3%）、嗜睡（20%）等不良反应。w 国内目前少有关于普瑞巴林治疗丛集性头痛的文献报道。w观察普瑞巴林对因药物过度使用而致头痛患者的疗效.李继川，陈春富，张军，临床药理学杂志，第 29 卷，第 1 期，2013 年 1 月(总第 159 期)w 有报道称生长抑素奥曲肽可以有效缓解 CH 急性期的头痛症状，但是其因为价格昂贵所以临床使用并不普遍。w 还有经鼻注射局麻药利多卡因(疼痛一侧，4%10%，1 ml)，认为利多卡因可以阻断疼痛在三叉神经的传递，但是由于有效率低，临床上一般不建议使用。5.2 预防性治疗w一线用药：w5.2.1维
17、拉帕米(钙通道阻断剂)w 可以用于长期预防性治疗，由于维拉帕米可以通过房室结的传导引起房室传导阻滞，因此用药前必须进行心电图检查，起始剂量为 80 mg/d，3 次/d，逐日增加剂量 40 120mg，以 7 14 d 为一阶段，直到发生副作用或达到日限定最高剂量 960 mg 停止。w 因为维拉帕米容易导致心肌梗死，所以在剂量改变的最初 10 d 内都要观察心电图的变化，尤其要特别留意 PR 间期。w 药物主要的副作用是便秘，也有可能出现头晕、肢端水肿、恶心、疲劳、低血压和心动过缓。w5.2.2 锂盐w 以前锂盐常用于预防 CCH 的发作，其作用机制可能是其加速神经元之内组胺的破坏，促进突触
18、前膜对组胺的再摄取从而减少突触间隙中组胺的含量。由于锂盐有效浓度与中毒剂量接近而且有严重的不良反应，因此剂量控制在0.75 2.5 g/d。w Mari-aErminia Stochino 等研究还显示，锂盐治疗 2 周后77%的 ECH 病人每天发作的次数减少，而且仅 15%出现轻微不良反应，由此推测锂盐还可以用于预防 ECH。w二线用药w 若一线预防药物的疗效不满意，可试以二线预防药二氢麦角新碱。w 二氢麦角新碱对突然发作的头痛有很好的疗效，通常日剂量为 4 8 mg，最大剂量可增至 12 mg，短期副作用包括恶心、肌肉痛性痉挛、腹痛和足部水肿。长期使用可导致严重纤维化的副作用，因此使用受
19、到限制，只能在医师的监督下用于短期治疗。w三线用药w 妥泰效果最理想，治疗丛集性头痛的机制尚未明了，推测与其在偏头痛的防治作用机制类似，通过直接或间接地阻断钠离子和钙离子的通道、增强 GABA 受体的敏感性、降低谷氨酸受体的活性，进而降低中枢兴奋性神经递质的作用，由此产生治疗和预防丛集性头痛的双重效果。w w 为减少不良反应，以25 mg/d 为起始剂量，每周增加25 mg，增加剂量能减少疼痛的发生频率。w 也有报道平均剂量为100 mg/d（25200 mg/d）的托吡酯可有效减轻或终止发作性或慢性丛集性头痛发作。可从25 mg，1 次/日开始，根据疗效每37天增加25 mg或50 mg，最
20、高可达200 mg。5.3 外科治疗w5.3.1三叉神经或蝶腭神经节手术w 17 例接受三叉神经部分或全切手术的 CCH 中，有 15 例(88%)术后头痛明显或完全缓解。w 蝶腭神经包含三叉分支的感觉纤维以及交感神经纤维，阻断蝶腭神经节可通过皮下或者口内注射，更简单的方法是通过鼻腔外侧壁黏膜表面麻醉。w 意大利学者 Pipolo 等发明一种新蝶腭神经技术，用于治疗难治性丛集性头痛，统计结果发现，有 55%对药物耐受的患者对此均有反应。w 有研究人员采用蝶腭神经节射频热凝术治疗 20 例 CH患者，术后疼痛均明显缓解，1 年后随访，询问患者疼痛情况，均无复发现象。w5.3.2 脑深部刺激疗法w
21、 神经影像学发现，发作期间丘脑下部区域被活化，所以尝试用深部脑刺激来治疗难控制的病例。有效率约 60%，但是有一部分研究报道称出现了死亡病例，而且在进行电极植入时可能存在颅内出血的风险，因此提示在其他外部刺激无效的情况下再运用下丘脑刺激技术。w5.3.3 枕神经刺激疗法w 枕神经刺激目前被认为是一种安全有效的治疗手段，应用于那些药物难以控制的 CCH 患者中。w Burns 等对 8 例 CCH 患者双侧枕下区植入电极，平均治疗 20 个月(6 27 个月)，6 例患者取得满意的治疗效果，发作频度及程度均明显减轻。但是给予刺激的脉冲持续时间和频率还不清楚，需要进一步研究。展望w 丛集性头痛是一种严重的头痛疾患，尤其是慢性型，严重影响人的正常生活且治疗困难。基本上对急性期使用注射舒马普坦最好，预防用药给予维拉帕米和锂盐。虽然类固醇高效可是长期使用要注意不良反应。仍不见效时，考虑外科手段治疗。w 慢性抗药型CH 是目前最亟待解决棘手的问题。神经刺激的方法有可能成为今后这一类疾病的主要治疗方法。今后可以通过进一步的研究，针对发病机制开发出根本的治疗方法。
