1、2022-12-22抗感染药物的PKPD研究抗感染药物的抗感染药物的PKPD研研究究抗感染药物的PKPD研究 抗菌药物的抗菌药物的PK/PDPK/PD研究研究福建医科大学附属协和医院福建医科大学附属协和医院药学部药学部 刘茂柏E-mail:抗感染药物的PKPD研究细细 菌菌人人 体体 RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素抗生素 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体人体-致病菌是致病
2、菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据）是决定三要素相互关系的重要依据。过去对过去对PK与与PD多是分割看待，近年来国外关于多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PKPD理论成为临床优化给药方案的重要依据。理论成为临床优化给药方案的重要依据。抗感染药物的PKPD研究选择抗菌药时需考虑的因素药物药物对细菌对细菌MIC感染部位浓度感染部位浓度结果结果药代动力药代动力学学吸收、分布、代吸收、分布、代谢、排泄谢
3、、排泄（给药方案）（给药方案）药效学药效学临床效果临床效果细菌清除细菌清除患者依从性患者依从性耐受性耐受性耐药产生耐药产生抗菌药物临床治疗的目的是要根除致病菌，抗菌药物临床治疗的目的是要根除致病菌，同时尽量避免同时尽量避免ADR和耐药菌株的生成和耐药菌株的生成。抗感染药物的PKPD研究 内容简介内容简介 一、一、抗菌药物的药代动力学抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics,PK)二、抗菌药物药效学二、抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD)三、抗菌药物三、抗菌药物PK/PD综合参数综合参数 四、四、PK/PD对不同类抗菌药物给药方案对不同类抗菌药物给药方案 的
4、指导意义的指导意义抗感染药物的PKPD研究剂剂量量用用法法血血清清浓浓度度感染感染部位部位浓度浓度生生物物效效应应Pharmacokinetics 药动学药动学Pharmacodynamics 药效学药效学抗菌药物的药动学与药效学抗感染药物的PKPD研究 药动学定义药动学定义：在经典的药理学中的定义是机：在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用（体对药物的作用（What the body does to the drug）即药物体内过程，）即药物体内过程，A.D.M.E。决定着药决定着药物在血清、体液和组织中物在血清、体液和组织中浓度的时间过程浓度的时间过程，这，这一过程与药物的剂量有一定的关
5、系。一过程与药物的剂量有一定的关系。药动学参数药动学参数：通过血药浓度：通过血药浓度-时间曲线可计时间曲线可计算出算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及及t1/2等等PK参数，对新药开发、制订抗生素的临床治参数，对新药开发、制订抗生素的临床治疗方案，并为新药人体生物利用度、生物等效疗方案，并为新药人体生物利用度、生物等效性测定，个体与群体药代动力学轮廓提供了十性测定，个体与群体药代动力学轮廓提供了十分有益的资料。分有益的资料。一、抗菌药物的药代动力学一、抗菌药物的药代动力学抗感染药物的PKPD研究评价抗菌药物治疗作用的评价抗菌药物治疗作用的PK参数参数vPeak mg/L：血清（血浆）高
6、峰浓度，简称血峰浓度：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度（peak serum(plasma）concentration）vCmax mg/L：最高血药浓度（：最高血药浓度（maximum plasma concentration）vtmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）vT1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of dr
7、ug）vAUC mg h/L：药时曲线下面积（：药时曲线下面积（area under the plasma concentration time curve）vVd L：表观分布容积（：表观分布容积（apparent volume of distribution）抗感染药物的PKPD研究 吸收（吸收（absorption）u吸收是药物在体内或给药部位进入血液循环吸收是药物在体内或给药部位进入血液循环的过程。的过程。u口服、舌下、肌肉、皮下等血管外给药途径口服、舌下、肌肉、皮下等血管外给药途径必须经吸收过程。必须经吸收过程。u与吸收相关的与吸收相关的PK参数参数:l吸收速率常数（吸收速率常数（K
8、a）l吸收半衰期（吸收半衰期（T1/2）l生物利用度（生物利用度（F）l达峰时间（达峰时间（Tmax）l血药峰浓度（血药峰浓度（Cmax）l首过效应（首过效应（Fmet）抗感染药物的PKPD研究抗感染药物的PKPD研究 分布（分布（Distribution）u药物从给药部位吸收入血，再由血液循环运送到机体各组药物从给药部位吸收入血，再由血液循环运送到机体各组织、间质液或细胞液中称为分布。织、间质液或细胞液中称为分布。u与分布有关的与分布有关的PK常数常数表观分布容积表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd)药物脂溶性愈低，药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高
9、蛋白结合率愈高，易保留于血浆，易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类、青霉素类、头孢菌素类相对较小，如磺胺类、青霉素类、头孢菌素类等；等；反之，反之，Vd较大，如氟喹诺酮类、大环内酯类等较大，如氟喹诺酮类、大环内酯类等，体内，体内分布广泛。分布广泛。血浆蛋白结合量血浆蛋白结合量(Dp)Dp/PT=D/KD+D抗感染药物的PKPD研究 代谢或生物转化代谢或生物转化 (Metabolism or Biotransformation)u许多药物在体内经肝脏或其他组织器官许多药物在体内经肝脏或其他组织器官（如胃、肺、肠粘膜等）的药物转化酶作（如胃、肺、肠粘膜等）的药物转化酶作用。用。u第一步，第一步，相
10、反应（相反应（phase reaction）可通过氧化、还原或水解，使多数药物灭可通过氧化、还原或水解，使多数药物灭活，少数反而活化；活，少数反而活化；u第二步，第二步，相反应（相反应（phase reaction）与体内物质结合后使药物活性降低，极性与体内物质结合后使药物活性降低，极性增高，而有利于排出体外。增高，而有利于排出体外。u生物转化与排泄统称消除生物转化与排泄统称消除。抗感染药物的PKPD研究u肝微粒体细胞色素肝微粒体细胞色素P-450酶系统酶系统 是促进药物生物是促进药物生物转化的主要酶，称之转化的主要酶，称之肝药酶肝药酶，现已发现，现已发现70余种，余种，因遗传多态性和其他影响
11、因素（如年龄、疾病、因遗传多态性和其他影响因素（如年龄、疾病、营养），酶水平或活性的个体差异较大。营养），酶水平或活性的个体差异较大。u肝药酶肝药酶易受药物的诱导或抑制或激活易受药物的诱导或抑制或激活 如许多大环如许多大环内酯类（如红霉素）和内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类氟喹诺酮类（如依诺沙星）（如依诺沙星）对肝药酶有抑制作用。利福平则有对肝药酶激活，对肝药酶有抑制作用。利福平则有对肝药酶激活，加速代谢。加速代谢。代谢或生物转化 (Metabolism or Biotransformation)抗感染药物的PKPD研究 排泄（排泄（Excretion）大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出
12、；大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出；尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中。尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中。肾排泄：v青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄。v大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄，但也可在尿中达到较高浓度。v肾功能减退时，主要经肾排泄的药物消除半衰期（T1/2）延长，应适当调整剂量。抗感染药物的PKPD研究胆汁排泄：胆汁排泄：v大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分经肝胆系统排泄。v氨基糖苷类、氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中可达一定浓度。抗感染药物的PKPD研究v二、抗菌药物的药
13、效动力学参数二、抗菌药物的药效动力学参数v（抗菌药物合理用药技术平台（抗菌药物合理用药技术平台)药效学定义是药物对机体的作用药效学定义是药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重于研究剂量与药理效应作用，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。能影响。也就是药物的作用机制以及药物也就是药物的作用机制以及药物浓度与药浓度与药物效果物效果、药物毒性的关系。、药物毒性的关系。抗生素的药效学包括体内外抗生素的药效学包括体内外MIC、MBC、FIC、Sub-MIC、PAE、PA
14、LE、MPC以及体内的以及体内的ED50 与与LD50/ED50（TI）等。）等。抗感染药物的PKPD研究评价抗菌药物治疗作用的PD参数vMIC mg/L：最低抑菌浓度：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration)MIC50,MIC90,MIC mode,MIC rangevMBC mg/L：最低杀菌浓度：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration)MBC50,MBC90,Killing effect,Killing CurvevMPC mg/L：防突变浓度：防突变浓度（mutant prevention concen
15、tration）MSW,突变选择窗突变选择窗(mutant selection window)，即，即MIC与与MPC之间的浓度范围之间的浓度范围抗感染药物的PKPD研究1、MIC、MBC 通常以通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示，来表示，MBC与与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。值较接近时提示该药可能为杀菌剂。2.累积抑菌百分率累积抑菌百分率 以以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度药物效价强度。抗感染药物的PKPD研
16、究图图 浓度浓度-累积抑菌率曲线累积抑菌率曲线0102030405060708090100-101234567抗菌药物浓度（抗菌药物浓度（logC）累积抑菌率累积抑菌率（%）抗感染药物的PKPD研究3、杀菌曲线、杀菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。曲线。曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。和持续时间。抗感染药物的PKPD研究 细菌
17、 延迟期（速度）计数 杀菌期（持续时间）杀菌期（持续时间）恢复再生长期恢复再生长期 杀菌曲线杀菌曲线药物作用时间抗感染药物的PKPD研究抗生素杀菌曲线抗生素杀菌曲线抗感染药物的PKPD研究4、联合药敏指数（、联合药敏指数（FIC）（Fractional inhibitory concentration index）FIC指数指数=MICA药联用药联用/MICA药单用药单用+MICB药联用药联用/MICB药单用药单用FIC0.5-1 相加效应相加效应FIC1-2 无关效应无关效应FIC2 拮抗效应拮抗效应抗感染药物的PKPD研究左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（
18、n=30n=30）浓度）浓度-累积抑菌率曲线累积抑菌率曲线注：注：左氧沙星单用，左氧沙星单用，左氧沙星联用，左氧沙星联用，头孢硫脒单用，头孢硫脒联用头孢硫脒单用，头孢硫脒联用抗感染药物的PKPD研究 抗生素后效应（postantibiotic effects，PAE）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。5.抗生素后效应（抗生素后效应（PAE）抗感染药物的PKPD研究TcfuPAE对照组对照组实实验组验组Fig PAE表
19、示清除抗菌药物后，实验组与对照组恢复对数生长期时表示清除抗菌药物后，实验组与对照组恢复对数生长期时相当于细菌数目增加相当于细菌数目增加1 lg的时间的时间 抗感染药物的PKPD研究PAE更新了传统的认为抗菌药物血药浓度更新了传统的认为抗菌药物血药浓度必须高于必须高于MIC水平的给药模式水平的给药模式替卡西林、亚胺培南、环丙沙星对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的替卡西林、亚胺培南、环丙沙星对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的PAE抗感染药物的PKPD研究6、抗生素后促白细胞效应（PLAE）指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌
20、药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。PLAE是抗生素在体内PAE时间较长的主要机制。Craig WA.Eur J Clin Microbils Infect Dis,1993;12(Suppl 1):6-8 抗感染药物的PKPD研究 7.MPC-防细菌变异浓度防细菌变异浓度MPC（Mutant Prevention Concentration)n药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小n实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍n应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生Joseph M.Blondeau et al.Antimicro
21、.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438抗感染药物的PKPD研究服药后时间MICMPC血清或组织中药物浓度MSW MPC-防细菌变异浓度防细菌变异浓度（mutant prevention concentration，MPC）抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将会
22、选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。可能出现耐药突变。抗感染药物的PKPD研究10亿中有2个10亿中有200个10亿中有20000个野生株耐药突变株免疫功能受损免疫功能受损 免疫免疫功能功能健康健康感染被清除播散播散爆发流爆发流行行MIC抗感染药物的PKPD研究野生株耐药突变株在自身免疫在自身免疫系统的帮助下系统的帮助下感染被清除X感染被清除MPC抗感染药物的PKPD研究莫西沙星莫西沙星400mg400mg血清浓度与血清浓度与 MPC 的关系的关系（对于肺炎链球菌）（对于肺炎链球菌）Wise R.Clin Drug Invest.1999;17:
23、365-387.Blondeau JM et al.Antimicrob Agents Chemother.2001;45:433-438.Hansen GT et al.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:440-441.MIC90=0.25 mg/L MPC90=2 mg/L抗感染药物的PKPD研究关闭、缩小和避开关闭、缩小和避开“突变选择菌突变选择菌”u新药新药u调整剂量和方案调整剂量和方案u联合用药联合用药抗感染药物的PKPD研究三、抗菌药物三、抗菌药物PK/PD研究基本理论研究基本理论 抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据抗菌药物治疗传统上以体外药效
24、学数据MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等为指导。等为指导。然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。动态过程。抗菌药物抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一学参数合二为一。抗感染药物的PKPD研究 PK/PD模型中各部分的关系抗感染药物
25、的PKPD研究PK/PD parameters抗感染药物的PKPD研究抗生素药代学抗生素药代学/药效学关系分类药效学关系分类u根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为三类：相关性，大致可将其分为三类：n浓度依赖性浓度依赖性：抗生素杀菌作用与临床效果与药：抗生素杀菌作用与临床效果与药物浓度相关物浓度相关。n时间依赖性时间依赖性：抗生素的杀菌作用随抗生素作用：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加。时间增加而增加。n与时间有关但半衰期或与时间有关但半衰期或PAE较长较长：u此种分类也为不同药物依据此种分类也为不同药物依据PK/P
26、D参数设计给药参数设计给药方案提供重要依据。方案提供重要依据。抗感染药物的PKPD研究1、浓度依赖性药物、浓度依赖性药物氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。关系不密切。可以通过提高可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。药物尤应注意。用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：用于评价浓度性药物杀菌作用
27、的参数主要有：SBA（血清杀菌活性）FBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等抗感染药物的PKPD研究 SBA或FBA 指给药后在指给药后在1824h内可以杀灭内可以杀灭99.9%细菌的最大细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映成反比，是反映PK/PD的综合参数。的综合参数。研究表明研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于应大于8，临床，临床治疗方有效。治疗方有效。FBA可反映给药后脑脊液、胸腹
28、水、胆汁、胰液、可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。的参考依据。1、王睿主编，临床抗菌治疗手册、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版第一版.人民军医出版社，人民军医出版社，1994；79-82 2、Lorian V.Antibiotics in Laboratory Medicine.4th edit,Williams&Wilkins抗感染药物的PKPD研究抗感染药物的PKPD研究SBA临床意义临床意义v比药敏实验及药动学数据的测定更能确切地比药敏实验及药动学数据的测定更能确切地反映抗菌药
29、物的治疗效果；反映抗菌药物的治疗效果；v可以反映药物在患者血清中的真实杀菌水平；可以反映药物在患者血清中的真实杀菌水平；v可用健康受试者的可用健康受试者的SBA来评价新药及联合用来评价新药及联合用药的疗效；药的疗效；v有助于判断给药剂量与间隔是否合理；有助于判断给药剂量与间隔是否合理；抗感染药物的PKPD研究 AUICAUIC指给药指给药24h内的内的AUC与与MIC比值比值氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌杆菌的的AUIC应至少应至少125 SIT-1 h，对，对G+球菌则球菌则为为30 SIT-1h。(SIT：serum inhibitory titre)应注
30、意AUC与MIC的比值。如体外MIC值过高，而该药24h AUC面积小增加药物剂量，提高其AUC面积会带来毒副作用，尤其是氨基糖苷类抗菌素。Schentag JJ.J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Lister PD.et al.J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86抗感染药物的PKPD研究Cmax/MIC 氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC至至8-10之间，临床才能达到之间，临床才能达到较高有效率。较高有效率。抗感染药物的PKPD研究v当血药浓度当血药浓度致病菌致病菌4-5 MI
31、C时，其杀菌效时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。杀菌效应也不再增加。v这类药有：这类药有：-内酰胺类抗生素包括青霉素内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等；天然大类、头孢菌素类、碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类霉素，及林可霉素类2、时间依赖性抗生素、时间依赖性抗生素抗感染药物的PKPD研究时间依赖性抗菌药物v评价本类抗菌药物的评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为相关参数为TMIC时间依赖性药物时间依赖性药物TMIC大于给药间隔时间的
32、大于给药间隔时间的50%，临，临床疗效较好。床疗效较好。超过超过MIC90浓度维持时间（浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百）占给药间隔时间的百分率（分率（%of dose interval）用）用%TMIC表示，表示，%TMIC若若 40%-50%可达满意杀菌效果可达满意杀菌效果%TMIC若若 60%-70%表示杀菌效果很满意表示杀菌效果很满意抗感染药物的PKPD研究%TMIC的临界值Craig WA.Clin Infect Dis,1998,26:1-12 不同抗生素不同抗生素临界值不同临界值不同抑菌效应抑菌效应杀菌效应杀菌效应青霉素类青霉素类30%30%50%50%头孢菌素头孢菌素353
33、540%40%606070%70%碳青霉烯类碳青霉烯类20-30%20-30%40-50%40-50%抗感染药物的PKPD研究 TMIC与疗效的关系v对于对于-内酰胺类药物，内酰胺类药物，%TMIC的时间达到的时间达到40-50%，细菌的清除率可达，细菌的清除率可达85%以上。以上。v青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，菌肺炎，%TMIC的时间达到的时间达到40-50%，动物，动物的存活率可达的存活率可达90-100%。Cralg WA.Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25:213-217抗感染药物的PKPD
34、研究PK/PD parameters时间依赖性抗生素：时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短明显缩短抗感染药物的PKPD研究MIC对抗生素PD的影响抗感染药物的PKPD研究3、时间依赖性且、时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物抗菌活性持续时间较长的抗菌药物 阿齐霉素等部分大环内酯类阿齐霉素等部分大环内酯类、链阳菌素类、碳青、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。主要评价指标：主要评价指标：AUC/MIC，TMIC T1/2 PAE 如氟康唑，如氟康唑，AUC0-/MIC=20可获得较好疗效。可获得较好疗效。Craig WA.Beijing inter
35、national symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.)抗感染药物的PKPD研究抗菌药物的PK/PD分类抗感染药物的PKPD研究四.PK/PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义抗感染药物的PKPD研究PK/PD研究与给药方案的制定与优化优良方案：优良方案：v最有效地清除细菌最有效地清除细菌v最大程度地减少不良反应最大程度地减少不良反应v避免细菌发生耐药性避免细菌发生耐药性v方便用药方便用药 抗感染药物的PKPD研究1、氨基糖苷类药物、氨基糖苷类药物PK/PD研究研究 氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严氨基
36、糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活重感染有很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其耳、肾毒性较大，限制了性强，然而由于其耳、肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。其在临床的广泛应用。低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药抗感染药物的PKPD研究氨基糖苷类日剂量单次给药氨基糖苷类日剂量单次给药 1、氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素。氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。2、在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。3、但应注意Cmax不得超过
37、最低毒性剂量。应注意单次投药最大剂量。抗感染药物的PKPD研究氨基糖苷类对氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者例革兰阴性杆菌感染的患者 Cmax/MIC与临床疗效关系图与临床疗效关系图注：结果表明注：结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖 性的特点，性的特点，当当Cmax/MIC达到达到812时，临床有效率高达时，临床有效率高达90，提示可通过增加给药剂量来，提示可通过增加给药剂量来提高临床疗效。提高临床疗效。抗感染药物的PKPD研究2、氟喹诺酮类药物、氟喹诺酮类药物PK/PD研究研究 图图 环丙沙星对铜绿假单胞菌的浓度依赖性杀菌
38、曲线环丙沙星对铜绿假单胞菌的浓度依赖性杀菌曲线 抗感染药物的PKPD研究环丙沙星环丙沙星AUC24h/MIC与临床治愈率及细菌清除率与临床治愈率及细菌清除率 抗感染药物的PKPD研究 氟喹诺酮类抗菌药氟喹诺酮类抗菌药u氟喹诺酮类抗菌药与氨基糖苷类抗生素同属于浓度依氟喹诺酮类抗菌药与氨基糖苷类抗生素同属于浓度依赖性抗菌药物，且具有较长的抗生素后效应。评价氟赖性抗菌药物，且具有较长的抗生素后效应。评价氟喹诺酮类抗菌药疗效最主要的参数为喹诺酮类抗菌药疗效最主要的参数为Cmax/MIC、AUC/MICu研究表明对革兰阴性菌的研究表明对革兰阴性菌的24小时小时AUC/MIC比值应在比值应在100以上，对
39、肺炎链球菌的以上，对肺炎链球菌的24小时小时AUC/MIC比值应达比值应达2530。Cmax/MIC达达8-10较为合适较为合适.u给药间隔时间可参考给药间隔时间可参考Cmax/MIC、AUC/MIC、T1/2和和PAE，多数为日剂量，多数为日剂量1-2次给药。次给药。抗感染药物的PKPD研究氟喹诺酮类的氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）的比值（抗肺炎链球菌）抗菌药剂量规程AUC24(ugh/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC环丙沙星500mg bid142.007.016.000.9加替沙星40
40、0mg o.d240.5048.08.003.0吉米沙星400mg(320mg)o.d60.03200.00.2524.0格帕沙星600mg o.d100.2540.04.002.5左氧氟沙星500mg o.d351.0035.08.004.4莫西沙星400mg o.d150.2560.04.003.8曲伐沙星200mg o.d7.50.1262.54.001.9CS：环丙沙星敏感菌，MIC4ug/ml CR：环丙沙星耐药菌，MICMIC是评定该类药物疗效的重要参数。是评定该类药物疗效的重要参数。u要达到最大抗菌作用，应使要达到最大抗菌作用，应使TMIC为给药间为给药间隔隔40%50%以上。以
41、上。抗感染药物的PKPD研究uT1/2 为为12小时的小时的-内酰胺类抗生素如氨曲南、头孢唑啉、头内酰胺类抗生素如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日孢他啶、头孢噻肟等，每日23次给药，即可使大部分给药次给药，即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于间隔时间中药物浓度高于MICuT1/2为为3060min的其它头孢菌素类和大部分青霉素类，需每的其它头孢菌素类和大部分青霉素类，需每日多次给药日多次给药u碳青霉素烯类抗生素：如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和碳青霉素烯类抗生素：如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE
42、，因此临，因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间，采取每日床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间，采取每日2-3次的给药方案次的给药方案 -内酰胺类抗生素抗感染药物的PKPD研究4、大环内酯类、大环内酯类PK/PD研究研究4种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线结果表明结果表明2种酮内酯类药物种酮内酯类药物Telithromycin和和ABT-773呈浓度依赖性呈浓度依赖性大环内酯类为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。大环内酯类为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。抗感染药物的PKPD研究 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素u大环
43、内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但有较长的抗生素后效应。TMIC、T1/2和PAE是评定该类药物疗效的重要参数u某些大环内酯类药物T1/2较长，可考虑特殊的给药方案。如阿齐霉素血浆T1/2 为24h，组织T1/2可达72h,连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓度。抗感染药物的PKPD研究5、糖肽类抗生素、糖肽类抗生素 PK/PD研究研究(a)在万古霉素在万古霉素2,4,8,16,和和64倍倍MIC对对 S.aureusATCC29213 的的KCs.(b)在万古霉素在万古霉素2,4,8,16和和64倍倍MIC对对 S.epidermidisATCC29886 的的KCs 结果提示
44、万古霉素属于时间依赖性抗菌药物结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物。抗感染药物的PKPD研究合理、科学使用抗生素合理、科学使用抗生素v时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素 关键关键：优化细菌暴露于药物的时间：优化细菌暴露于药物的时间 临床使用临床使用：采用持续静脉滴注或：采用持续静脉滴注或1 1日多次给药方日多次给药方案，保证一定的血药浓度维持较长时间案，保证一定的血药浓度维持较长时间v浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素 关键关键：增加：增加AUCAUC0-240-24/MIC/MIC 和和C Cmaxmax/MIC/MIC 临床使用临床使用：保证每日给予量，而给药次数在药量：保证每日给予量，而给
45、药次数在药量足够时参考半衰期可能减少足够时参考半衰期可能减少抗感染药物的PKPD研究 给药方案设计给药方案设计 为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学药代动力学和药效学相结合相结合的原则给药。的原则给药。青霉素类、头孢菌素类和其他青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外重症感染者例外)。抗菌药物临床应用指
46、导原则抗菌药物临床应用指导原则 抗感染药物的PKPD研究根据抗菌药物各自根据抗菌药物各自PK/PD参数为基础合参数为基础合理设计给药方案，可达到良好的抗菌作用和理设计给药方案，可达到良好的抗菌作用和临床疗效，降低不良反应发生率，减少、避临床疗效，降低不良反应发生率，减少、避免耐药菌的产生，同时对提高患者的顺应性，免耐药菌的产生，同时对提高患者的顺应性，减轻患者的医疗负担。减轻患者的医疗负担。结结 语语抗菌药物药代动力学和药效动力学参数抗菌药物药代动力学和药效动力学参数是决定抗菌药物是决定抗菌药物-人体人体-致病菌三要素相互关致病菌三要素相互关系的重要依据。系的重要依据。2022-12-22抗感染药物的PKPD研究
