1、制药企业生产环境在线监测制药企业生产环境在线监测系统系统网 址：日 期：2023-2-8目录u公司简介u颗粒的定义及危害u激光粒子计数器u洁净室颗粒检测法规u日常检测方式u连续监测系统布点及配件u系统监控软件LMS Pharma Editionu公司业绩创新创新高效高效专业专业合作合作维远泰克公司维远泰克公司LightHouseLightHouse公司公司Lighthouse Worldwide Solutions 提供涵盖几乎所有污染控制系列解决提供涵盖几乎所有污染控制系列解决方案方案(包括空气微粒计数，液体微粒计数，空气分子污染，静电控制，温包括空气微粒计数，液体微粒计数，空气分子污染，静
2、电控制，温湿度，总有机碳监测等湿度，总有机碳监测等)。这些解决方案现今被广泛应用在制药，半导体，。这些解决方案现今被广泛应用在制药，半导体，数据存储，生物技术，航天，防御和汽车喷涂等领域中；数据存储，生物技术，航天，防御和汽车喷涂等领域中；目录u公司简介u颗粒的定义及危害u激光粒子计数器u洁净室颗粒检测法规u日常检测方式u连续监测系统布点及配件u系统监控软件LMS Pharma Editionu公司业绩 颗粒对工艺流程起负作用 改变化学成分 影响稳定性 影响纯度 影响安全 影响可靠性 污染影响工艺流程的”良品率”增加生产成本 增加保养或维修费用 增加持有成本 减少了重要设备的投资回报率 “最坏
3、结果”设备没到使用寿命就坏了 病人生病或死亡 药品，生物制品药品，生物制品 注射剂中颗粒造成血管堵塞 注射剂中微生物造成人体感染 医疗器械医疗器械 器械内医疗涂层粘附性差有可能会造成管路阻塞 医用和照相用胶卷医用和照相用胶卷 颗粒污染会影响影像完全恢复我们为何关注颗粒计数?活体颗粒计数l 可被培养l 将成长为”群体”需要最适宜的生长媒质 需要充分的孵化l 可计数为 群体-构成单位 活体单位 非活体颗粒计数非活体颗粒计数l 包括所有类型的物质 固体颗粒 纤维 微生物 皮肤脱落物空气颗粒监测颗粒大小Human hair头发头发:75-100 mVisible可见物可见物:35-50 mBacter
4、ia细菌细菌:2 to 8 m面包霉面包霉颗粒大小Bacterium细菌细菌2-8 m5 m0.5 mVirus病毒病毒:0.001 mBacteria 细菌细菌Pencil cells铅笔沫铅笔沫空气中颗粒的分布 20m=重力因素起主导作用重力因素起主导作用 0.1m=静电吸引和发散起主导作用静电吸引和发散起主导作用目录u公司简介u颗粒的定义及危害u激光粒子计数器u洁净室颗粒检测法规u日常检测方式u连续监测系统布点及配件u系统监控软件LMS Pharma Editionu公司业绩激光粒子计数器采集、计数、数据显示同步显示采集、计数、数据显示同步显示用激光技术来逐个识别颗粒大小用激光技术来逐个
5、识别颗粒大小广泛在空气、液体及真空环境下广泛在空气、液体及真空环境下3 3种类型：光阻法、光散射法、凝聚核法种类型：光阻法、光散射法、凝聚核法侦测范围CNC凝聚核凝聚核Light Scattering光散射光散射Light Blocking光阻光阻1m0.1m10m100mnm光散射法颗粒计数仪在所有的颗粒计数系统中包含三个基本元素1.传感器传感器利用激光散射原理探测颗粒数传感器利用激光散射原理探测颗粒数2.进样系统样品通过真空泵抽取被传送到传感器样品通过真空泵抽取被传送到传感器3.计数电路系统颗粒被计数并在显数屏或软件中显示颗粒被计数并在显数屏或软件中显示Printer0.31 4 1 0D
6、isplayControl ElectronicsSerialData OutSensorSample inletFlow MonitorPumpFilterSampleexhaustSensor传感器Counter计数器计数器Pump泵泵Output输出输出光散射计数仪典型构成光散射计数仪工作原理Laser 激光Detector光感器MirrorParticle颗粒Light Trap光阻器Detector Output No ParticleMirror反光镜Detector Output with Particle高能量的激光二极管稳定的光学系统经过了耐久性测试 确认了激光的使用寿命经过
7、加速老化试验表明，仪器至少可以使用10年以上Accelerated Tests at 75 Degrees Celsius and Full Power颗粒大小颗粒越大，输出脉冲就越大目录u公司简介u颗粒的定义及危害u激光粒子计数器u洁净室颗粒检测法规u日常检测方式u连续监测系统布点及配件u系统监控软件LMS Pharma Editionu公司业绩洁净室空气颗粒监测的标准u制药厂的药品无菌化生产FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing 无菌药品生产的无菌处理EU GMP Anne
8、x I Manufacture of Sterile Medicinal Products 无菌药品的生产中国2010GMP征求意见稿u首次公布时间1987年6月u新版本公布：2004年9月u公布的数据要求公制化立方英尺-立方米1个立方米=35.31立方英尺u涉及ISO 14644-1FED209E百级ISO 5级针对0.5um限制颗粒数量3520个/立方米 FDA工业指导意见u主要关注潜在的产品暴露区，定义2个区域Critical(similar to Grade A)关键区Controlled(similar to Grade C or D support areas)受控区u监控0.5微
9、米u采样点位置“Not more than 1 foot away from the work site,within the airflow,and during filling/closing operations”在气流中和罐装区离工作区域不能大于1英尺FDA的工业指导意见Contains Nonbinding Recommendations Air in the immediate proximity of exposed sterilized containers/closures and filling/closing operations would be of appropri
10、ate particle quality when it has a per-cubic-meter particle count of no more than 3520 in a size range of 0.5 m and larger when counted at representative locations normally not more than 1 foot away from the work site,within the airflow,and during filling/closing operations.This level of air cleanli
11、ness is also known as Class 100(ISO 5).We recommend that measurements to confirm air cleanliness in critical areas be taken at sites where there is most potential risk to the exposed sterilized product,containers,and closures.The particle counting probe should be placed in an orientation demonstrate
12、d to obtain a meaningful sample.Regular monitoring should be performed during each production shift.We recommend conducting nonviable particle monitoring with a remote counting system.These systems are capable of collecting more comprehensive data and are generally less invasive than portable partic
13、le counters.From Section IV.Buildings and Facilities,Sub-part A,Critical Area Class 100(ISO 5)“Nonviable particle monitoring with a remote counting system is generally less invasive than the use of portable counting units and provides the most comprehensive data.”通常使用远地安装计数系统监测颗粒通常比使通常使用远地安装计数系统监测颗粒
14、通常比使用便携式颗粒计数器少侵入流程用便携式颗粒计数器少侵入流程,且提供最全且提供最全面的数据面的数据FDA的工业指导意见EU GMP Annex Il 优质生产的指导 无菌产品的生产l 2003年9月生效l 关注无菌区域的颗粒测试 干涉性 过滤器的有效性 这是个诊断工具l 5微米的采样 5微米可以被看作一个对于有机生命体和规范的指导性问题 理论上，在合适的过程环境中应该不会出现5微米的颗粒 会被偶然性的监测到 趋势需要被调查l 修正了A区和B区的5微米限制l 提到了在A区和B区的连续监测l 介绍了日常测试必须采满1个立方米From EU Annex 1“The guidance has be
15、en reviewed in the light of the international standard EN/ISO 14644-1 and amended in the interests of harmonisation but taking into account specific concerns unique to the production of sterile medicinal products.”指指导意见参考了导意见参考了ISO14644，规定了无菌产品的关注点规定了无菌产品的关注点2003年9月EU附录1的改动EU GMP附录1中对于连续监测的描述“A cont
16、inuous measurement system should be used for monitoring the concentration of particles in the grade A zone,and is recommended for the surrounding grade B areas.”在在A区监测颗粒浓度应当使用一个连续测量的区监测颗粒浓度应当使用一个连续测量的系统系统,而且建议包围而且建议包围A区的区的B区也是这样做区也是这样做.EUGMP 2003年的修改Limits at 5 microns for Class A and B A区区B区的区的5微米限
17、制微米限制0 per cubic meter 1 per cubic meter允许1个/立方米GradeMaximum permitted number of particles/m3 equal to or above0.5 m5 m0.5 m5 mA3 50013 5001B3 5001350 0002 000C350 0002 0003 500 00020 000D3 5000 00020 000not definednot definedAt RestIn OperationEU附录1摘要 明确的明确的:还有疑问的还有疑问的:Encourage monitoring of both
18、0.5 and 5 micron particles鼓励监测鼓励监测0.5微米和微米和5微米微米Mandate one cubic meter sample volume during aseptic processing(monitoring)要求对无菌过程至少测试要求对无菌过程至少测试1个立方米的容积个立方米的容积Strongly recommend near-continuous or continuous monitoring during aseptic processing强烈推荐接近连续和连续监测无菌过程强烈推荐接近连续和连续监测无菌过程Mandate during qualif
19、ication that a full cubic meter but taken at each sample position;cubic meter can be total volume of sampling at several positions测试测试1个立方米的体积可以是一个地点或几个地点的累加个立方米的体积可以是一个地点或几个地点的累加Demands stricter limits at 5 microns than ISO 14644-1:one particle per cubic meter要求要求5微微米的颗粒不超过米的颗粒不超过1个个Require a sever
20、e response to isolated,transient,low-level contamination events要求一个服务响应，可以迅速分离出微污染事件要求一个服务响应，可以迅速分离出微污染事件Note:Revision of EU Annex 1 is in process;final draft not until late 2007注释：注释：EU附录附录1对于过程的规定，在对于过程的规定，在2007年最终定稿年最终定稿Proposed minor revisions of the EU Annex 1 have evolved into a major review a
21、nd potential revision of the entire annex.对于对于EU附录附录1的细微修正提议最终发展成为一个大的讨论，有可能对整个附的细微修正提议最终发展成为一个大的讨论，有可能对整个附录进行修改录进行修改 2008年 EUGMP 的最新改动2008年2月14日，欧盟药典委员会对2003年版EU GMP Annex 1 的争议部分重新进行了讨论，并修改了要求 2008年版ISO与EUGMP的区别It should be noted that this follows the sampling guidelines of EN ISO 14644-1.For Grad
22、e A,the airborne particle classification is*ISO 4.8 and is dictated by the limit for particles 5.0m,which is 20 particles per cubic meter.每个采样点采样容积的明确采样点数量：NL=A NL是最小的采样点数量，A是房间的面积ISO 要求的采样容积：VS是采样容积，Cn,m 是某粒径的限值u2010年新版GMP征求意见稿附录1无菌药品u第九条：无菌药品生产所需的洁净区可分为4个洁净级别u第十条：应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测 解读：明确规定了洁净室颗粒的动态监
23、测。中国GMP对颗粒要求的解读目录u公司简介u颗粒的定义及危害u激光粒子计数器u洁净室颗粒检测法规u日常检测方式u连续监测系统布点及配件u系统监控软件LMS Pharma Editionu公司业绩洁净室颗粒检测的三个方式 人工方法使用便携式或手持式 顺序式多路采样器 在线连续监测方法使用远程传感器或便携式人工巡检:优点和缺点优点缺点简单简单不同间隔值会发生变化灵活探头的位置每次会发生变化初始投资低有可能对工艺流程造成侵害 传统的采样方法 高计数常常没法通知到生产工人劳动力成本高通常不是连续的顺序监测:优点和缺点优点缺点采样频次多不能改变取样位置连续一致的采样位置 会错过颗粒事件能统计历史数据颗
24、粒会在管路传输中损失一致性的数据能进行 SPC 分析 需要额外的泵来维持所有管路的稳定流量能成为 FMS 的一部分只需要标定单台计数仪在线连续监控连续监控点安装实例在线连续监控优点缺点连续的采样点需要策略计划同时监测所有的点较大的初始投资建立统计数据库每台计数仪都要标定将颗粒事件和过程活动结合起来 产生大量的数据要处理和分析快速的操作员反馈目录u公司简介u颗粒的定义及危害u激光粒子计数器u洁净室颗粒检测法规u日常检测方式u连续监测系统布点及配件u系统监控软件LMS Pharma Editionu公司业绩ISO 14644-1 的计算方法采样点数量的计算：采样点数量的计算：洁净区面积洁净区面积=
25、80 m80 m8080开根号开根号 =8.94=8.94进位到下一个整数进位到下一个整数=9=9个采样点个采样点10 m8 m冷冻干燥器冷冻干燥器 1冷冻干燥器冷冻干燥器2小瓶洗涤小瓶洗涤系统系统平均的至少布置着9个采样点158234976按照生产的需要布置点数冷冻干燥器冷冻干燥器1冷冻干燥器冷冻干燥器 21234567小瓶洗涤小瓶洗涤系统系统 当前的冷冻干燥机需要小瓶可能没完全被封口,于是保持位置靠近“4”代表一些危险“7”号位提供B级区评估,由于靠近门,所以可能能最早指示出压力平衡问题 如果产品还没被完全封口,因为装填区在冷冻干燥机之前应当是A级区,所以“5”和“6”号位需要测量,165
26、432位置示意图位置示意图1号点位于放置空瓶区，该位置经常有人员活动，易产生颗粒事件2号点位于液体罐装区，该位置是生产关键点，颗粒事件将直接影响质量3号点位于封盖区，该位置也是生产的关键点，过了这一区域产品将密封4号点位于放置滴头区，有人员活动，易产生颗粒5号点位于放置瓶盖区，有人员活动，易产生颗粒6号点位于门的附近，为背景监控点，该位置人员进出频繁，能反映整个环境的背景没有法规上的指导原则No requirements or advice from FS 209E,ISO 14644-1,FDA Guidelines,EU GMP Annex I,etc.when conducting mo
27、nitoring of the process各类标准没提供对流程进行监测的要求和建议监测的取样探头数量2.2.取样点靠近操作员的操作点取样点靠近操作员的操作点举例:出瓶器工作台灌注针封盖过程1.在接近暴露的产品处取样 通常在接近工作高度和产品暴露处 如是无菌灌装,指导要求取样空气接近产品暴露成分处至少12”(30 cm)1 英尺以内英尺以内(12 英寸英寸 or 30厘米厘米)放置取样探头u 粒子计数传感器粒子计数传感器u空气参数环境探头：温度，湿度，风速，压差空气参数环境探头：温度，湿度，风速，压差u通讯设备：数据转换，报警设备等通讯设备：数据转换，报警设备等u动力设备：电源动力，取样动力
28、动力设备：电源动力，取样动力u软件处理设备：实时监控软件软件处理设备：实时监控软件系统设备组成5104V型远程粒子传感器l 316L不锈钢外壳，完全适合VHP及其他日常消毒方式l 2个通道（0.5/5.0m）l RS-485的通讯方式l 低压直流电(6 to 8 vDC)在线监测系统-颗粒传感器l湿度 3%的精度 l温度 +-1l输出:0 到 5 伏 或 4到20毫安l压差范围：0.1 到 2.5厘米 水柱的测量范围l输出:0 到 5 伏 或 4到20毫安温湿度，压差,风速环境探头l30 到 200 英尺/分钟 3%的误差l输出:0 到 5伏 或者 4 到 20毫安l旋片干式真空泵l绝对压力：
29、150 1000mbarl处理空气相对湿度要求：30 90l无法处理湿度过大，水蒸汽，侵蚀性气体和危险的混合气体，油雾等l设备第一次运行7000小时，应检查叶片装况l以后运行应每1000小时，进行复查。真空泵集成控制柜目录u公司简介u颗粒的定义及危害u激光粒子计数器u洁净室颗粒检测法规u日常检测方式u连续监测系统布点及配件u系统监控软件LMS Pharma Editionu公司业绩LMSLMS软件软件用户权限用户权限车间浏览车间浏览状态显示状态显示 记录记录数据曲线数据曲线 输出输出LMSLMS软件软件用户权限用户权限车间浏览车间浏览 状态显示状态显示 记录记录 数据曲线数据曲线 输出输出LM
30、SLMS软件软件用户权限用户权限车间浏览车间浏览 状态显示状态显示 记录记录数据曲线数据曲线 输出输出LMSLMS软件软件用户权限用户权限车间浏览车间浏览 状态显示状态显示 记录记录 数据曲线数据曲线 输出输出LMSLMS软件软件用户权限用户权限车间浏览车间浏览状态显示状态显示 记录记录数据曲线数据曲线 输出输出LMSLMS软件软件用户权限用户权限车间浏览车间浏览状态显示状态显示 记录记录数据曲线数据曲线 输出输出软件21CFR PART 11的要求 权限管理功能：可登录管理员、使用者，并且为每位用户设定不同的操作权限，并保留操作日志；检查追溯功能：保留何人、何时进行了何种操作的详细记录，为追
31、查事故原因提供可靠的依据；二进制格式保存数据功能：增加了数据的安全性，防止了数据被非法篡改的可能性；电子签名功能：根据用户的不同和使用权限，可进行电子签名。通过签名，保存符合Part11要求的电子数据；对时功能：使生产设备之间始终保持时钟同步，保证了生产时间的准确性；数据检索功能。目录u公司简介u颗粒的定义及危害u激光粒子计数器u洁净室颗粒检测法规u日常检测方式u连续监测系统布点及配件u系统监控软件LMS Pharma Editionu公司业绩公司业绩公司业绩LightHouse维远泰克维远泰克制药行业制药行业客客 户户数数 量量型号型号联系人联系人联系电话联系电话广州三菱制药广州三菱制药20
32、Remote 5012刘耀红刘耀红020-82220238上海罗氏制药上海罗氏制药WFI16Remote 5104V孙博宏孙博宏13621608117上海罗氏制药上海罗氏制药Rochphin12Remote 5104V孙博宏孙博宏13621608117沈阳三生制药沈阳三生制药12Remote 5104V林旭林旭13309819396苏州东瑞制药苏州东瑞制药8Remote 5104苏国强苏国强0512-6562688北京第一制药北京第一制药5Remote 3104徐庆伍徐庆伍15606661713公司业绩公司业绩LightHouse维远泰克维远泰克电子行业电子行业客客 户户数数 量量型型 号号联
33、联 系系 人人联系电话联系电话无锡西捷无锡西捷350R3010林天鹤林天鹤13952474071苏州西捷苏州西捷430R3010徐克兵徐克兵13812648740深圳日立福田深圳日立福田489R3010潘公顺潘公顺075583595000#5609深圳日立龙岗深圳日立龙岗400R3014向华东向华东0755-89596372上广电上广电32R3014胡建胡建021-34074600-9122宏力半导体宏力半导体32Manifold 贺相声贺相声021-50808888-81165 深圳富士康深圳富士康 130 R5104 陈伟陈伟 深圳伟创力集团深圳伟创力集团 60 R5104 黄希黄希 深圳
34、长城开发深圳长城开发 30 R5104 张经理张经理 深圳日立深圳日立 120 R5104 黄美玲黄美玲公司业绩公司业绩LightHouse维远泰克维远泰克中石油大庆石化公司中石油抚顺石化公司中石油吉林石化公司中石油锦西石化公司中石油辽阳石化公司中石油庆阳石化公司中石油克拉玛依石化公司中石油长庆石化分公司中海沥青股份有限公司中海化学股份有限公司山东华润油脂化学有限公司山东圣奥化工股份有限公司山东红日阿康化工股份公司广东生益科技股份有限公司四川泸天化股份有限公司中石化齐鲁石化公司中石化天津石化公司大庆油田化工集团公司大庆华科股份有限公司深圳水务集团深圳南顺面粉厂深圳地税局东鹏印刷厂深圳国税局国瑞
35、印刷中心深圳市深南电路有限公司深圳麦克维尔空调有限公司信利半导体有限公司浙江龙盛股份有限公司山东睿鹰制药集团山东方明药业股份有限公司抗抗VHPVHP粒子计数器粒子计数器维远泰克维远泰克符合医药生产环境的使用需要满足：1。0.5um&5.0um 的粒径通道2。28.3升/分钟的流量3。抗VHP，密封，甚至防暴需求Lighthouse Remote 5104VPMSAirNet 510XRMetOne7015抗抗VHPVHP粒子计数器粒子计数器维远泰克维远泰克SummaryRemote 5104VAirNet 510XRMetone 7015Flow Rate1CFM/28.3L/min1CFM/
36、28.3L/min1CFM/28.3L/minLaser Life20 years10 years10 yearsNumber of Channels0.5,1.0,2.0 5.0,0.5 ,5.00.5,5.0Dynamic Range0.5-25 um0.5-5.0um0.5-5.0umVHPYesYesYesCalibrationISO 21501-4，NISTNISTISO 21501-4，NISTEnclosure316L不锈钢不锈钢ABS 工程工程ESD塑塑料料316L 不锈钢不锈钢CommunicationRS-485RS-485，4-20mARS-485Size10.7X5X9
37、.4 cm14X10X9 cm22.9X12.5X16 cm计算机系统计算机系统维远泰克维远泰克一台计算机 一台服务器一台服务器 一台计算机两台服务器(一台数据库服务器,一台WEB服务器,相互冗余)两台服务器(一台数据库服务器,一台WEB服务器,相互冗余)一台计算机(主监控)两台服务器(一台数据库服务器,一台WEB服务器,相互冗余)两台计算机(一台主监控电脑,一台数据备份电脑)真空系统真空系统维远泰克维远泰克一台真空泵两台真空泵手动切换两台真空泵自动切换实施示例实施示例-B-B级背景级背景维远泰克维远泰克实施示例实施示例-胶塞传递胶塞传递维远泰克维远泰克实施示例实施示例-转瓶转瓶维远泰克维远泰克实施示例实施示例-灌装灌装维远泰克维远泰克实施示例实施示例-半压塞半压塞维远泰克维远泰克实施示例实施示例-冻干入口冻干入口维远泰克维远泰克实施示例实施示例-轧盖轧盖维远泰克维远泰克实施示例实施示例-压差压差维远泰克维远泰克实施示例实施示例-温湿度温湿度维远泰克维远泰克
