1、Drug-Body Interactions第第 一一 节节 药物的基本作用药物的基本作用Basic Effects of Drugs一、药物作用和药理效应药物作用和药理效应(Drug action&Pharmacological effect)1.药物作用药物作用:药物对机体细胞的初始作用（动因）药物对机体细胞的初始作用（动因）2.药理效应：引起的药理效应：引起的机体反应（结果）机体反应（结果）.机体器官原有功能水平的改变机体器官原有功能水平的改变.兴奋兴奋(Excitation)：功能增强：功能增强 抑制抑制(Inhibition)：功能降低：功能降低特异性（特异性（specificity
2、）化学反应的专一性化学反应的专一性,选择性（选择性（selectivity）二、治疗效果（疗效，therapeutic effect）有利于改变病人生理、生化和病理过程，使机体恢复正常的结果。1.对因治疗（etiological treatment）:消除原发致病因子.2.对症治疗（symptomatic treatment）:改善症状.三、不良反应（adverse reactions）1.副反应（副作用，副反应（副作用，side reaction）治疗剂量治疗剂量出现的出现的与治疗目的无关与治疗目的无关,给病人带来不适或痛苦给病人带来不适或痛苦的反应的反应.选择性低选择性低,固有固有,可预料
3、可预料.2.毒性反应毒性反应（Toxic reaction,Toxicity）指在指在剂量过大剂量过大或药物在机体内或药物在机体内蓄积过多蓄积过多时发生的时发生的危害性危害性反应，一般比较反应，一般比较严重严重。急性毒性急性毒性(Acute toxicity)，LD50慢性毒性慢性毒性(Chronic toxicity)“三致三致”：致癌（致癌（carcinogenesis）致畸胎致畸胎（teraogenesis）致突变致突变（mutagenesis）If something is not a poison,it is not a drug.3.后遗效应后遗效应（After effect）停药
4、后停药后血药浓度下降至血药浓度下降至阈浓度以下时阈浓度以下时残存的药理效应残存的药理效应 苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦次晨头晕、困倦 长期用糖皮质激素长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月肾上腺皮质功能低下，持续数月.4.停药反应停药反应 (Withdrawal reaction)突然停药突然停药后原有疾病后原有疾病加重加重，也称反跳，也称反跳(Rebound reaction)长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高5.变态反应变态反应（Allergy，allergic reaction）过敏反应过敏反应（hypersensitive rea
5、ction）仅见于仅见于过敏体质过敏体质病人的一种免疫反应，反应性质与原有反病人的一种免疫反应，反应性质与原有反应无关，反应的严重程度差异大，应无关，反应的严重程度差异大，与剂量无关。与剂量无关。皮试皮试6.特异质反应（特异质反应（idiosyncrasy）少数少数特异质病人特异质病人对某种药物反应异常增高，反应性质与固对某种药物反应异常增高，反应性质与固有的药物作用基础一致，反应严重程度与剂量成正比。有的药物作用基础一致，反应严重程度与剂量成正比。先先天性遗传异常所致。天性遗传异常所致。遗传性遗传性 G-6-PD（葡萄糖（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者磷酸脱氢酶）缺乏者磺胺磺胺溶血溶血第 二 节
6、 药物的量效关系 Dose-effect Relationship量效关系（量效关系（dose-effect relationship）：）：药物的效应与剂量在一定范围内成药物的效应与剂量在一定范围内成正比正比。量效曲线（量效曲线（dose-effect curve）：以效应为纵坐标，药物剂量或药物）：以效应为纵坐标，药物剂量或药物浓浓 度为横坐标所作之图。如药量用对数表示度为横坐标所作之图。如药量用对数表示,则则呈呈”S”形形.效应的性质：n量反应：量反应：效应强弱呈连续增减的变化，效应强弱呈连续增减的变化，可用具体数字或最大反应可用具体数字或最大反应%表示。如血表示。如血压，脉搏，呼吸，平
7、滑肌收缩等。压，脉搏，呼吸，平滑肌收缩等。质反应：质反应：反应性质的变化。如阴性或反应性质的变化。如阴性或 阳阳性，全或无，生性，全或无，生 或死或死,睡或醒睡或醒.1.最小有效量最小有效量（minimal effective/threshold dose)最低有效浓度最低有效浓度（minimal effective/threshold concentration）刚能引起效应的最小药量或最小药物浓度。刚能引起效应的最小药量或最小药物浓度。2.最大效应最大效应(maximal effect,Emax/效能效能 efficacy)随着药物剂量或浓度的增加，效应也增加，达到一定程随着药物剂量或浓度
8、的增加，效应也增加，达到一定程度后，继续增加药物浓度或剂量其效应也不再继续增强，度后，继续增加药物浓度或剂量其效应也不再继续增强，这一药理效应即这一药理效应即Emax3.半最大效应浓度半最大效应浓度(concentration for 50%of maximal effect,EC50)：引起引起50最大最大效应的浓度效应的浓度4.效价强度(potency)引起等效反应（引起等效反应（50最大效应）的相对浓度或剂量，其最大效应）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。值越小则强度越大。Efficacy与与potency的不平行的不平行 slope5.半数有效量半数有效量(median effec
9、tive dose,ED50)引起引起50的实验动物出现阳性反应的药物剂量的实验动物出现阳性反应的药物剂量6.半数致死量半数致死量(median lethal dose,LD50)引起引起50的实验动物死亡的药物剂量。的实验动物死亡的药物剂量。7.治疗指数治疗指数(therapeutic index,TI)指药物的指药物的LD50与与ED50之比，用以表示药物的安全性。之比，用以表示药物的安全性。药物的药物的TI越大相对较安全越大相对较安全LD1/ED99 LD5/ED958.8.半数中毒量（半数中毒量（TD5TD5）：5%5%机体产生毒性反应剂量机体产生毒性反应剂量安全范围安全范围 (Saf
10、ety range):ED95 ED95和和TD5TD5之间的范围。之间的范围。第 三 节 药物与受体Interaction of Drug and Receptor药物的作用机制（Mechanisms of Drug Action）改变理化条件影响细胞物质代谢影响生理物质转运、递质释放、激素分泌改变酶的活性影响细胞膜离子通透影响核酸代谢影响免疫功能非特异性作用作用于受体作用于受体一、受体研究的由来 Langley:atropine和毛果芸香碱对猫唾液腺分泌的拮抗作用;箭毒与烟碱对骨骼肌的抑制与兴奋-接受性物质（receptive substances).Ehrlich:抗寄生虫药毒性反应的特
11、异性，in 1908，首次提出receptor（受体）占领学说（occupation theory）：Clark 1926，Gaddum1937，Arens1954（affinity，intrinsic activity）速率学说（rate theory）二态模型（two model theory）二、受体的概念和特征receptor：一类能识别配体并与之结合，介导细胞信号转导的功能蛋白，可触发后续的生理反应或药理作用。配体（ligand）：能与受体特异性结合的物质第一信使.内源性配体：递质，激素，自体活性物质。结合位点（受点，binding site）DRUG-RECEPTOR BONDSl
12、ionic bonds lhydrogen bondslvan der Waals forceslcovalent bonds受体的特征：1.高敏感性（Sensitivity）：1pmol-1nmol/L低浓度配体即可引起效应 受体分子含量极微(10fmol/1mg组织)2.高特异性（Specificity）化学结构相似一类R相似效应、光学异构体3.饱和性（Saturability）:与受体数量有限有关，竞争结合4.可逆性（Reversible）：结合后可解离；可置换5.多样性（multiple variation）：receptor亚型三、受体与药物的相互作用（二）受体药物反应动力学二）受体
13、药物反应动力学（一）occupation theory（spare receptors）：药药物受体物受体结合-效应；效应强度与被占领受体数成正比；效应；效应强度与被占领受体数成正比；受体全占领出现最大效应。受体全占领出现最大效应。KD 解离常数是引起最大效应的一半时所需的药物剂量，表示药物与受体的亲和力，KD 越大，药物和受体的亲和力越小。单位是摩尔KD的负对数称为亲和力指数（pD2），与亲和力成正比。drug receptor亲和力(Affinity)、内在活性（）effect 0 1四、作用于受体的药物分类四、作用于受体的药物分类（一）激动药（Agonist）：既有亲和力又有内在活性，能
14、与受体结合并激动受体产生效应。1.完全激动剂（full agonist）=100 morphine2.部分激动药（Partial agonist）0 100%pentazocine（二）拮抗药（Antagonist）：有较强的亲和力而无内在活性（=0），能结合受体，但其本身不产生作用。Atropine 1.竞争性拮抗药（Competitive antagonist）definition：与激动药竞争同一受体，可逆性结合，增加与激动药竞争同一受体，可逆性结合，增加激动药剂量后使量效曲线平行右移，最大效应不变。激动药剂量后使量效曲线平行右移，最大效应不变。拮抗参数（拮抗参数（antagonist
15、parameter，pA2）：激动剂与拮抗）：激动剂与拮抗剂合用时，剂合用时，2倍浓度激动药所产生的效应等于未加入拮抗倍浓度激动药所产生的效应等于未加入拮抗药时激动剂所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度药时激动剂所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为的负对数值为pA2，表示竞争性拮抗药的作用强度。表示竞争性拮抗药的作用强度。pA2越大，拮抗作用越强判断激动药的性质2.非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药(Noncompetitive antagonist,Irreversible antagonist)definition：在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内：在拮抗药作用下，激动药的亲和
16、力和内在活性均降低，使量效曲线右移，最大反应降低。在活性均降低，使量效曲线右移，最大反应降低。机制：拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体；拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节，受体的结合未受影响二态模型（two model theory）五、受体类型五、受体类型(receptor classes)（一）（一）G 蛋白耦联受体蛋白耦联受体（G-protein-coupled receptors）n1，受体与，受体与GTP结合调节蛋白（结合调节蛋白（G-蛋白）耦联，将配蛋白）耦联，将配体信号通过体信号通过G-蛋白传送到效应器蛋白（酶），产生效蛋白传送到效应器蛋白
17、（酶），产生效应。种类最多。应。种类最多。2，受体为单一肽链受体为单一肽链7次跨膜。次跨膜。3，G-蛋白有蛋白有20余种：兴奋型（余种：兴奋型（Gs），激活），激活AC；抑；抑制型（制型（Gi），抑制），抑制AC；磷脂酶；磷脂酶C型（型（Gq），激活），激活PLC等等等等,1,D1,H2受体受体(Gs),D2,M2受体受体(Gi)。4，效应器蛋白（酶）：，效应器蛋白（酶）：AC,PLC等。等。主要通过产生第二信使，开放离子通道起作用。主要通过产生第二信使，开放离子通道起作用。（二）配体门控离子通道型受体（二）配体门控离子通道型受体 （ligandgated ion channel recept
18、ors）单一肽链单一肽链4次穿膜形成次穿膜形成1 subunit4-5个亚单位组成个亚单位组成ion channelN型乙酰胆碱受体氨基丁酸（GABA）受体（三）具酪氨酸激酶活性受体（三）具酪氨酸激酶活性受体 （receptors with tyrosine kinase activity）细胞外段，与配体结合区细胞外段，与配体结合区中间段，穿透细胞膜中间段，穿透细胞膜细胞内段，酪氨酸激酶细胞内段，酪氨酸激酶胰岛素和一些生长因子受体胰岛素样生长胰岛素样生长因子因子上皮生长因子上皮生长因子血小板生长因血小板生长因子子淋巴因子淋巴因子（四）细胞内受体（四）细胞内受体（intracellular r
19、eceptors）皮质激素、性激素、甲状腺激素、皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D受受体体（五）其他类型受体（others）鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase，GC）：膜结合酶、胞浆心钠肽（atrial natriuretic peptides）（）GC，GTPcGMPeffects六、细胞内信号转导（Signal transduction in intracellular）第一信使第二信使（second messenger）是第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子，可将信息增强、分化、整合并传递给效应器，产生特有的生理功能或药理效应。1,环磷酸腺苷环磷酸腺苷（cyc
20、lic adenosine monophosphate，cAMP）n1,D1,H2受体激活受体激活-Gs 蛋白构型改变蛋白构型改变 -AC活化活化-cAMP升高升高-PKA激活激活-功能蛋白磷酸化功能蛋白磷酸化-效应效应.,D2,M2受体激活受体激活-Gi蛋白构型改变蛋白构型改变-AC抑制抑制-cAMP减少减少-,-效应效应.2,环磷酸鸟苷环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）心钠肽心钠肽,NO-GC激活激活-cGMP升高升高-PKG激活激活-,-效应效应.3,肌醇磷脂肌醇磷脂（phosphotidylinositol）M1,1受体激活受体激活-G
21、q蛋白构型改变蛋白构型改变-PLC活化活化-PIP2 分解分解-DAG,IP3生成生成.DAG激活激活PKC-效应效应;IP3释放细胞内钙释放细胞内钙-效应效应.4,钙离子钙离子（calcium）七、受体的调节动态平衡维持机体内环境稳定1.受体脱敏受体脱敏（receptor desensitization）长期用激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性长期用激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如因受体减少称下降的现象。如因受体减少称向下调节向下调节(down-regulation).特异性脱敏特异性脱敏：仅对某类激动药脱敏仅对某类激动药脱敏 受体磷酸化、受体内移受体磷酸化、受体内移非特异性脱敏非特异性脱敏：对某类激动药脱敏后，对其它受体激动药反应对某类激动药脱敏后，对其它受体激动药反应性下降性下降2.受体增敏（receptor hypersensitization）长期用拮抗药后造成的反应性增强。如因受体增加称如因受体增加称向上向上调节调节(up-regulation).基本概念
