1、广西医科大学药学院 讲师梁秋云梁秋云第一节第一节 药理作用与效应药理作用与效应 药物的效应药物的效应(effect)是指药物引起机体生 理、生化功能或形态的变化，而药理作用药理作用(action)是指药物导致效应的初始反应。靶点靶点结合结合 药物药物机体生理、机体生理、生化功能或生化功能或形态的变化形态的变化效应效应(effect)二者稍有区别。如阿托品对眼的作用是阻二者稍有区别。如阿托品对眼的作用是阻断断M-R，而其效应则是扩瞳。，而其效应则是扩瞳。机体功能的改变机体功能的改变减弱减弱 抑制抑制(inhibition)(inhibition)兴奋兴奋(excitation)增强增强 过度兴奋
2、转入衰竭过度兴奋转入衰竭(failure)药理效应药理效应选择性选择性(selectivity)是指药是指药物引起机体产生效应的范围的专一或广物引起机体产生效应的范围的专一或广泛程度。泛程度。选择性高：靶点少选择性高：靶点少 效应单一效应单一 选择性低：靶点多选择性低：靶点多 效应广效应广 副作用多副作用多 如阿托品如阿托品第二节第二节 治疗作用与不良反应治疗作用与不良反应 治疗作用治疗作用(therapeutic effect)是指符合用药目的、有利于防治疾病的药是指符合用药目的、有利于防治疾病的药物作用。物作用。分：对因治疗和对症治疗分：对因治疗和对症治疗青霉素用于脑膜炎，目的青霉素用于脑
3、膜炎，目的在于消灭脑膜炎双球菌。在于消灭脑膜炎双球菌。阿司匹林用于发热，只能阿司匹林用于发热，只能解除症状，不能消除病因。解除症状，不能消除病因。对因治疗（治本）对因治疗（治本）：消除致病因子消除致病因子对症治疗（治标）对症治疗（治标）：减轻或消除减轻或消除疾病症状疾病症状药物作用的两重性药物作用的两重性防治作用与防治作用与不良反应不良反应预防作用预防作用：提前用药以防止疾病或症提前用药以防止疾病或症状发生的作用。状发生的作用。1、防治作用：、防治作用：凡符合用药目的并产生凡符合用药目的并产生防治效果的作用防治效果的作用 治疗作用治疗作用：药物针对治疗疾病的需要药物针对治疗疾病的需要所发生的作
4、用。所发生的作用。是指那些不符合用药目的，并引起患者其是指那些不符合用药目的，并引起患者其他病痛或危害的反应。他病痛或危害的反应。可分：mechanisms-based ADR,MBADR 可预测可预测 non-mechanisms-based ADR,NMBADR 不可预测不可预测 1.副作用副作用(side effect)是指药物在是指药物在治疗剂治疗剂量量时产生的与治疗目的无关的作用。时产生的与治疗目的无关的作用。特性：不可避免，但可预测和减轻特性：不可避免，但可预测和减轻 如阿托品如阿托品产生的原因：药物的选择性低，作用范围广产生的原因：药物的选择性低，作用范围广2.毒性反应毒性反应(
5、toxic reaction)是用药量过大或用药时是用药量过大或用药时间过长而致药物在体内蓄积，血药浓度达到中毒间过长而致药物在体内蓄积，血药浓度达到中毒浓度引起的严重不良反应。浓度引起的严重不良反应。可有：急性毒性可有：急性毒性:用药剂量过大立即产生的反应。如链霉素引起耳聋；强心苷引起心律失常 慢性毒性慢性毒性:长期用药后逐渐产生的反应 特殊毒性特殊毒性:致癌、致畸胎、致突变等1961年沙立度年沙立度胺（反应停，胺（反应停，thalidomide）事件事件3.后遗效应后遗效应(after effect)是指停药后血药浓是指停药后血药浓度下降至低于产生效应的阈浓度时仍然度下降至低于产生效应的阈
6、浓度时仍然 残存的药理效应。残存的药理效应。如：长效巴比妥类催眠如：长效巴比妥类催眠 4.停药反应停药反应(withdrawal reaction)是指长期是指长期用药时突然停药出现的原有疾病加剧，又用药时突然停药出现的原有疾病加剧，又称反跳现象称反跳现象(rebound reaction)如：激素、如：激素、阻断药阻断药5.变态反应变态反应(allergic reaction)是药物引起的是药物引起的免疫反应，各种类型的免疫反应均可发生免疫反应，各种类型的免疫反应均可发生，但反应性质与药物固有的效应与剂量均，但反应性质与药物固有的效应与剂量均无关。无关。如：青霉素如：青霉素6.特异质反应特异
7、质反应(idiosyncrasy)少数特异体质的少数特异体质的人对某些药物反应特别敏感，反应性质也人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同。可能与常人不同。量效关系量效关系(dose effect relationship)以药理效应的强度为纵坐标、药以药理效应的强度为纵坐标、药物剂量或血药浓度为横坐标绘图，所物剂量或血药浓度为横坐标绘图，所得的量效曲线得的量效曲线(dose effect curve)如下如下对称的对称的S S型曲线图型曲线图直方双曲线图直方双曲线图 药理效应根据资料类型分药理效应根据资料类型分:量反应量反应(graded response)的药理效应大小用计的药理
8、效应大小用计量资料来衡量。量资料来衡量。各种连续增减的量变指标：血压的升降、平各种连续增减的量变指标：血压的升降、平滑肌舒缩张力改变等。滑肌舒缩张力改变等。质反应质反应(all-or-none response)只能用有效和无效，阳性或阴性来表示的药只能用有效和无效，阳性或阴性来表示的药理效应：生死；醒眠理效应：生死；醒眠1 1最小有效量（阈剂量）最小有效量（阈剂量）2.2.最大效应与效价强度最大效应与效价强度 3.3.半数有效量（半数有效量（EDED5050）与）与 半数致死量（半数致死量（LDLD5050）4.4.治疗指数治疗指数 阈浓度阈浓度(阈剂量，最小有效浓度阈剂量，最小有效浓度)是
9、指能引起效是指能引起效应的最小药量或最小药物浓度。应的最小药量或最小药物浓度。effect(%of maximal responses)100500lgCEC50斜率斜率(slope)阈浓度阈浓度最大效应最大效应-效能效能ED50：引起：引起50%最最大效应的剂量；大效应的剂量；效能效能:为药物的药为药物的药理效应的最大值理效应的最大值 半数有效量半数有效量 （median median effective dose.ED50effective dose.ED50）是能引是能引起起50%50%的实验动物阳性反应时的的实验动物阳性反应时的药物剂量。如果效应指标为死药物剂量。如果效应指标为死亡则可
10、用亡则可用半数致死量（半数致死量（LD50LD50）表示。表示。效能效能(efficacy)或称最大效应，或称最大效应，为药物为药物的药理效应的最大值的药理效应的最大值(Y轴最高点轴最高点)。效价强度效价强度(potency)反应药物效应与药反应药物效应与药量的关系，为药理效应性质相同的药物之间量的关系，为药理效应性质相同的药物之间等效剂量的比较。等效剂量的比较。效能和效价强度效能和效价强度 二者分别反映药物的二者分别反映药物的不同性质，都用于评价药物的作用的强弱。不同性质，都用于评价药物的作用的强弱。lgACBD100500responses 试比较上图试比较上图ABCD四种药物的效能和效价
11、四种药物的效能和效价强度强度治疗指数治疗指数(therapeutic index,TI)：LD50ED50，用以表示药物的安全性。用以表示药物的安全性。安全范围安全范围 (margin of safety)：LD5ED95的值的值或或LD5ED95之间的距离，表示药物的安之间的距离，表示药物的安全性。全性。对衡量慢性毒性无效，如反应停对衡量慢性毒性无效，如反应停1961年沙立度年沙立度胺（反应停，胺（反应停，thalidomide）事件事件 是指药物的结构与药理活性或毒性是指药物的结构与药理活性或毒性之间的关系。之间的关系。化学结构相似的药物与相同的靶点化学结构相似的药物与相同的靶点可通过分子
12、间力的相互作用相结合，引可通过分子间力的相互作用相结合，引起相似或相反的效应。起相似或相反的效应。广西医科大学药学院 讲师梁秋云梁秋云1.理化反应。理化反应。2.参与或干扰细胞代谢。参与或干扰细胞代谢。3.影响生理物质转运。影响生理物质转运。4.对酶的影响。对酶的影响。5.作用于细胞膜的离子通道。作用于细胞膜的离子通道。6.影响核酸代谢。影响核酸代谢。7.非特异性作用。非特异性作用。8.基因治疗与基因工程药物。基因治疗与基因工程药物。9.作用于受体作用于受体（药物作用的主要靶点）。（药物作用的主要靶点）。n Any large molecule in a cell to which a dru
13、g binds to produce its effectDefinition of Receptor任何能与药物结任何能与药物结合产生药理作用合产生药理作用的细胞上的大分的细胞上的大分子子 一、受体概念一、受体概念 是特异性介导细胞信号转导的是特异性介导细胞信号转导的功能蛋白质功能蛋白质，可由一个或数个，可由一个或数个亚单位亚单位(subunit)组成组成 受体（受体（receptor）能与受体特异性结合的物能与受体特异性结合的物质（神经递质、激素、自体活质（神经递质、激素、自体活性物质和药物等），也称第一性物质和药物等），也称第一信使。信使。受体分子上与配体特异性结合部位受体分子上与配体特
14、异性结合部位信息放大系统灵敏性灵敏性特异性特异性饱和性饱和性可逆性可逆性多样性多样性高敏感性高敏感性（Sensitivity）：受体分子含量极微：受体分子含量极微(10fmol/1mg组织组织)高特异性高特异性（Specificity）高选择性高选择性(Selectivity)高亲和力高亲和力(Affinity)：1pmol-1nmol/L浓度配体浓度配体即可引起效应即可引起效应可饱和性可饱和性(Saturable):与受体数量有限有关与受体数量有限有关可逆性可逆性(Reversible)：结合后可解离；可置换结合后可解离；可置换mili,m(10-3)-micro,(10-6)-nano,n
15、(10-9)-pico,p(微微微微 10-12)-femto,f(亳微微亳微微 10-15)-atto,a(微微微微微微 10-18)(一一)占领学说占领学说(occupation theory)(二二)速率学说速率学说(rate theory)(三三)二态模型和三态模型学说二态模型和三态模型学说 (two-or three-state model theory)(四四)G蛋白偶联受体的复合模型蛋白偶联受体的复合模型 在公式中代号为：在公式中代号为：A：药物：药物,R：受体，：受体，AR：药物受体复：药物受体复合物，合物，E：效应，：效应，KD是解离常数是解离常数,RT为受体总量为受体总量。
16、最后式。最后式子是受体与药物反应动力学的基本公式，子是受体与药物反应动力学的基本公式，称为称为Langmuir公公式。式。50%KD=A 解离常数解离常数KD是引起是引起50%最大效应时所需的最大效应时所需的药物剂量（或浓度），此时药物剂量（或浓度），此时AR=50%RT即即50%受体被占领。受体被占领。KD与药物和受体之间的亲和力成反比，与药物和受体之间的亲和力成反比，KD越小药物与受体的越小药物与受体的亲和力亲和力(affinity)越大。越大。pD2：药物药物-受体复合物解离常数受体复合物解离常数KD的负对的负对数数(lgKD)pD2值与药物和受体之间的亲和力成正比。值与药物和受体之间的
17、亲和力成正比。Fig.3-5 Comparison of drugs affinity(亲和力亲和力)and intrinsic activity(内在活性内在活性,)in dose-response curves.For fig.(A):drugs affinity:Z Y X,and intrinsic activity：X=Y=Z.For fig.(B):drugs affinity:A=B=C,and intrinsic activity：ABC.100500-LogCpD2yXYZpD2xpD2z100500-LogC%maximal responsesABCpD2%maximal
18、responses(A)(B)100500-LogCpD2yXYZpD2xpD2z100500-LogC%maximal responsesABCpD2%maximal responses(A)(B)100500100500-LogCpD2yXYZpD2xpD2z100500100500-LogC%maximal responsesABCpD2%maximal responses(A)(B)(一一)激动药激动药(agonist)(二二)拮抗药拮抗药(antagonist)根据内在活性根据内在活性(值值10)将药物分为：将药物分为：完全激动药完全激动药(full agonist):=1部分激动药
19、部分激动药(partial agonist):0101反向激动药反向激动药(或称负拮抗药，或称负拮抗药，negative antagonist)构型反向变化构型反向变化,引起相反效应引起相反效应 能与受体结合，具有能与受体结合，具有较强的亲和力较强的亲和力而无内在活性而无内在活性(=0)(=0)的药物。它们的药物。它们本身不产生作用，但可拮抗激动药本身不产生作用，但可拮抗激动药的效应。的效应。根据与受体之间的结合是否有可逆性根据与受体之间的结合是否有可逆性,可分为：可分为：竞争性拮抗药竞争性拮抗药(competitive antagonists):可逆可逆 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药(non
20、competitive antagonists):不可逆不可逆 降低其亲和力，而不改变内在降低其亲和力，而不改变内在活性活性 增加激动药剂量后量效曲线平增加激动药剂量后量效曲线平行右移行右移竞争性拮抗药竞争性拮抗药(Competitive antagonist)与激动药竞争同一受体，可逆性结合与激动药竞争同一受体，可逆性结合Agonist aloneAgonist+antagonistIncreased agonist+antagonist激动药激动药 递增剂量递增剂量的竞争性拮抗药的竞争性拮抗药激动药激动药 剂量比剂量比对数浓度（激动药对数浓度（激动药）最大效应（最大效应（%）非竞争性拮抗药
21、非竞争性拮抗药(Noncompetitive antagonist,Irreversible antagonist)在拮抗药作用下，激动药的亲和力在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的复到无拮抗药时的Emax。激动药激动药药物的对数浓度药物的对数浓度最大效应（最大效应（%）竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药机制机制：l拮抗药与受体成强键结合，如共拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率价键，解离速率=0，相当于灭活，相当于灭活了部分受体了部分受体l拮抗药阻断了受体结合后的某一拮抗药阻断了受体结合后的
22、某一中介反应环节，受体的结合未受中介反应环节，受体的结合未受影响影响储备受体储备受体(Spare receptors)通常全部受体被占领才产生通常全部受体被占领才产生Emax高活性药物激活部分受体即产生高活性药物激活部分受体即产生Emax，剩余的未被激活受体称储备受体剩余的未被激活受体称储备受体l酪氨酸蛋白激酶受体仅需少数被激活即酪氨酸蛋白激酶受体仅需少数被激活即能维持大量底物蛋白的磷酸化反应能维持大量底物蛋白的磷酸化反应意义：提高激动药意义：提高激动药 的敏感性的敏感性Spare receptors(receptor reserve)MAXMagnitude of response IS NOT proportional to receptor occupancyn掌握以下概念和名词解释掌握以下概念和名词解释:阈剂量、效能、阈剂量、效能、ED50ED50、不良反应、不良反应、副作用、副作用、毒性反应、后遗效应、毒性反应、后遗效应、停停药反应、治疗指数、药反应、治疗指数、受体、激动药受体、激动药、拮抗药、拮抗药
