1、进阶糖尿病的口服药物2 2理想的糖尿病口服药物需要满足什么条件理想的糖尿病口服药物需要满足什么条件l减少胰岛素抵抗减少胰岛素抵抗l改善改善 细胞功能细胞功能 l良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加体重良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加体重l减少微血管和大血管并发症减少微血管和大血管并发症l可灵活用于可灵活用于u单药治疗单药治疗u联合治疗联合治疗l良好的安全性良好的安全性l减缓或逆转疾病进程减缓或逆转疾病进程3 3现有的现有的2型糖尿病降糖药物的作用靶点型糖尿病降糖药物的作用靶点-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解磺脲类刺激胰岛细胞分
2、泌胰岛素增加双胍类(二甲双胍)增加肌肉组织摄取葡萄糖，减少肝糖原分解和糖异生美格列奈刺激胰岛细胞分泌胰岛素增加DPP-4抑制剂选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平指南对指南对2型糖尿病治疗路径的建议型糖尿病治疗路径的建议生活方式干预生活方式干预一线药物治疗一线药物治疗二甲双胍二甲双胍胰岛素促分泌剂或胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂或或-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或噻唑烷二酮类药物或DDP-4 DDP-4 抑制剂抑制剂二线药物治疗二线药物治疗基础胰岛素基础胰岛素或或每日每日1-21-2次预混胰岛素次预混胰岛素胰岛素促分泌
3、剂或胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或噻唑烷二酮类药物或DDP-4 DDP-4 抑制剂抑制剂三线药物治疗三线药物治疗基础胰岛素基础胰岛素+餐时胰岛素餐时胰岛素或或每日每日3 3次预混胰岛素类似物次预混胰岛素类似物基础胰岛素基础胰岛素或或每日每日1-21-2次预混胰岛素次预混胰岛素四线药物治疗四线药物治疗生生活活方方式式干干预预或或GLP-1GLP-1受体受体激动剂激动剂血糖不达标（血糖不达标（HbAHbA1c1c7.0%7.0%）则进入下一步治疗）则进入下一步治疗主要治疗路径主要治疗路径次要治疗路径次要治疗路径或或4 4中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.5
4、 5药物联用3糖尿病的药物治疗1降糖药物的选择2目目录录6 6如何选择合适的药物治疗？如何选择合适的药物治疗？l根据患者的病理生理特征根据患者的病理生理特征u肥胖肥胖u非肥胖非肥胖l根据糖代谢异常的特点：血糖水平的高低根据糖代谢异常的特点：血糖水平的高低l根据个体的特点：病程、年龄等根据个体的特点：病程、年龄等l根据治疗指南根据治疗指南7 7病病例例8 8Diabetologia.中国2型糖尿病防治指南.格列奈类改善早相优于磺脲类代谢产物主要自胆汁排泄，6.CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION.5mg/dl，女性1.每日1-2次预混胰岛素3 mmol/l 伴
5、有低血糖症状Lancet 1998;352:854-65.指南：罗格列酮的安全性问题尚存争议，其使用在我国受到较严格的限制有胃肠道不良反应患者的比例 (%)噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类双胍类双胍类磺脲类磺脲类选择中的困惑：患者究竟适合哪类降糖药物？选择中的困惑：患者究竟适合哪类降糖药物？一线治疗药物二甲双胍一线治疗药物二甲双胍2 2型糖尿病药物治疗的首选药物是二甲双胍。型糖尿病药物治疗的首选药物是二甲双胍。如果没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。如果没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。理由理由 降糖效果 安全性、副作用、耐受性 费用分析 对心血管疾病危险因素的作用9
6、 9中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.Nathan DM,et al.Diabetes Care,2006;29(8):1963-1972.二甲双胍全面针对病理生理的异常二甲双胍全面针对病理生理的异常二甲双胍二甲双胍降低餐后血糖减少肠内葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平间接改善胰岛素敏感性改善细胞对葡萄糖的应答通过抑制糖异生和糖原分解，降低肝糖输出提高外周组织葡萄糖利用降低游离脂肪酸水平降低基础肝糖输出以达到减低空腹血糖降低餐后血糖降低血糖降低血糖1010Kirpichnikov D,et al.Ann Intern Med,2002 Jul 2;137(1):25-33.Fry F
7、 et al.Metabolism,1997 Feb;46(2):227-33.DeFronzo RA,et al.J Clin Endocrinol Metab,1991 Dec;73(6):1294-301.Green BD,et al.Eur J Pharmacol,2006 Oct 10;547(1-3):192-9.二甲双胍可改善肌肉和肝脏对胰岛素的敏感性二甲双胍可改善肌肉和肝脏对胰岛素的敏感性Wu,1990Shepherd,1994Hother-Nielsen,1989Jepessen,1994Inzucchi,1998DeFronzo,1991Prager,1986McIntyr
8、e,1991Reaven,1992Johnson,1993Groop,1989Riccio,1991McIntyre,1991Marena,1994Nosadini,1987胰岛素刺激全身葡萄糖摄取的增加（%）1111Cusi K,et al.Diabetes Rev 1998;6:89-131.二甲双胍降低二甲双胍降低HbA1c可达可达1.5%单药治疗降低单药治疗降低HbA1cHbA1c的幅度的幅度预期HbA1c降低(%)1212Nathan DM,et al.Diabetes Care,2006.2006;29(8):1964.荟萃分析显示：二甲双胍不会增加体重荟萃分析显示：二甲双胍不会增
9、加体重有利于第一个药物有利于第一个药物不利于第一个药物不利于第一个药物合并效应合并效应（95%CI95%CI）研究数研究数（人数）（人数）SU vs.SU vs.二甲双胍二甲双胍（RCT24RCT24周）周）二甲双胍二甲双胍+SU vs.+SU vs.二甲双胍二甲双胍SU vs.SU vs.二甲双胍二甲双胍（RCTs24RCTs24周）周）TZD vs.TZD vs.二甲双胍二甲双胍SU vs.AcarboseSU vs.AcarboseTZD vs.SU TZD vs.SU SU vs.SU vs.二甲双胍二甲双胍+SU+SUSU vs.RepagSU vs.Repag体重（体重（KgKg）
10、的权重平均差）的权重平均差大部分口服降糖药增加大部分口服降糖药增加1-51-5公斤体重公斤体重1313Bolen S,et al.Ann Intern Med,2007;147(6):386-99.二甲双胍的低血糖发生风险二甲双胍的低血糖发生风险低于磺脲类与胰岛素低于磺脲类与胰岛素05101520253035所有低血糖 2-4级 低血糖低血糖年发生率（%）二甲双胍饮食磺脲类基础胰岛素 基础+餐时胰岛素1.21.70.87.921.232.60.13.85.50.3UKPDS 73UKPDS 73研究研究低血糖分级标准:1级:症状短暂且不影响日常活动;2级:暂时丧失活动能力但不需要他人帮助;3级
11、:丧失活动力且需要他人帮助;4级:需要就医或注射葡萄糖.1414Wright AD,et al.J Diabetes Complications.2006;20(6):395-401.UKPDS 34证明：证明：二甲双胍具有心血管保护作用二甲双胍具有心血管保护作用糖尿病相关死亡全因死亡任何糖尿病相关终点心肌梗死卒中P=0.021P=0.0034*与饮食治疗比较，P0.05P=0.032相对事件危险性改变（%）1515UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet 1998;352:854-65.适合使用二甲双胍的糖尿病患者适合使用二甲双胍的糖尿
12、病患者新诊断2型糖尿病患者无肝、肾脏功能不全超重或肥胖1616中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.二甲双胍主要副作用为胃肠道反应二甲双胍主要副作用为胃肠道反应l胃肠道反应胃肠道反应u金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻u发生率为发生率为1%30%1%30%u轻微、短暂、自限性轻微、短暂、自限性胃肠道反应多出现于治疗早期1717Garber AJ,et al.J Clin Endocrinol Metab.2003 Aug;88(8):3598-604.Garber AJ,et al.Diabetes Obes Metab.2002 May;4(3)
13、:201-8.Blonde L,et al.Diabetes Obes Metab.2002 Nov;4(6):368-75.二甲双胍胃肠道副作用的剂量关系二甲双胍胃肠道副作用的剂量关系二甲双胍剂量(mg/day)%患者胃肠道副作用率因胃肠道副作用中断治疗率1818Garber AJ.Am J Med 1997;102:491-7.Groop,1989-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物的吸收对心血管疾病危险因素的作用DPP-4抑制剂不增加体重，低血糖风险显著低于磺脲类磺脲类a+二甲双胍(n=416)CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION.血糖的变化(mg/dl)DM
14、 2:125 mg/dLFPG1.5mg/dl1.5mg/dl，女性，女性1.4mg/dl1.4mg/dln或肾小球滤过率或肾小球滤过率60ml/min60ml/minu肝功能不全肝功能不全u严重感染严重感染u缺氧或接受大手术缺氧或接受大手术u在作造影检查使用碘化造影剂时在作造影检查使用碘化造影剂时2121中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.2222噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类双胍类双胍类磺脲类磺脲类选择中的困惑：患者究竟适合哪类降糖药物？选择中的困惑：患者究竟适合哪类降糖药物？一线治疗药物胰岛素促分泌剂或一线治疗药物胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂不适合二甲双胍治疗者可选择胰
15、岛素促分泌剂或不适合二甲双胍治疗者可选择胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂促胰岛素分泌剂磺脲类格列奈类2323中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.2型糖尿病型糖尿病细胞功能进行性下降细胞功能进行性下降代谢活性1010550 05 510101515202025253030胰岛素抵抗胰岛素水平细胞功能糖尿病病程2424Stolar MW.et al.J Manag Care Pharm.2008;14(5)(suppl S-b):S2-S19.中国中国DM患者患者细胞功能缺陷更明显细胞功能缺陷更明显华裔及日裔美国人华裔及日裔美国人 细胞功能低于白种人细胞功能低于白种人HOMA%
16、指数p=0.0011p=0.00250102030405060中国人更早发生胰岛素分泌降低中国人更早发生胰岛素分泌降低NW：正常体重组（BMI25）OW/OB：超重/肥胖组（BMI25）NW-NGT(142)OW/OB-NGT(159)OW/OBIFG/IGT(88)OW/OB-DM(115)NW-DM(76)MIN(mU/L)OGTT(0-120min)2525Torrens JI,et al.Diabetes Care 2004;27:354-361.包玉倩等.上海医学.2001,24(4):203.2626与胰岛素敏感性变化相比，与胰岛素敏感性变化相比，中国患者胰岛素分泌功能下降更为严重
17、中国患者胰岛素分泌功能下降更为严重根据空腹血糖分组：DM1:100 mg/dLFPG125 mg/dLDM 2:125 mg/dLFPG150 mg/dLDM3:150 mg/dLFPG 175 mg/dLDM3:150 mg/dLFPG 175 mg/dLDM4:175 mg/dLFPG200 mg/dLDM4:175 mg/dLFPG200 mg/dL中国糖尿病患者胰岛素分泌功能下降更为严重-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常组DM1DM2DM3DM4senig30HOMA-与正常对照组相比的百分比Sen-胰岛素敏感性指数；ig30
18、-胰岛素初期分泌功能指数胰岛素促泌剂可促进胰岛素第一时相的分泌胰岛素促泌剂可促进胰岛素第一时相的分泌瑞格列奈与格列本脲相比 P 0.05(),P 0.01(*).格列吡嗪与格列本脲相比P 0.05(),P 1.增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解Groop,19891998;47:159-169.血浆胰岛素 血浆血糖根据患者的病理生理特征适当的给药方案减少胃肠道不良反应格列奈类低血糖发生率低未使用过的患者：只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂UKPDS Study 16.GLP-1(9-36)Lawrence S.Diabet
19、es Care,2006.每日1-2次预混胰岛素磺脲类药物可诱导体重增加因此超重或肥胖患者不宜首选NW：正常体重组（BMI6.磺脲类药物促进胰岛素分泌，会使胰岛细胞功能进一步恶化吗？Am J Med 1997;102:491-7.格列奈类改善早相优于磺脲类Turner RC,et al.Groop,1989Glycemic Control Algorithm,Endocr Pract.中国社区医师,2011,(07).DM 2:125 mg/dLFPG150 mg/dL大部分口服降糖药增加1-5公斤体重Diabetes Rev 1998;6:89-131.2003;88(8):3598-604
20、.J Diabetes Complications.Jepessen,1994磺脲类药物促进胰岛素分泌的疑问磺脲类药物促进胰岛素分泌的疑问磺脲类药物促进胰岛素分磺脲类药物促进胰岛素分泌，会使胰岛泌，会使胰岛 细胞功能细胞功能进一步恶化吗？进一步恶化吗？磺脲类降糖药并未加速磺脲类降糖药并未加速-细胞的功能衰竭细胞的功能衰竭肥胖病人年0123456n=110 年n=511 非肥胖病人细胞功能(%)02550751000123456n=159 n=376 磺脲类饮食二甲双胍P0.0001，细胞功能减退有统计学意义UKPDS 16UKPDS 16研究：研究：6 6年随访年随访3030UKPDS Stu
21、dy 16.Diabetes.1995;44:1249-1258.磺脲类降糖药长期治疗仍非常有效磺脲类降糖药长期治疗仍非常有效UKPDSUKPDS 49 49研究：肥胖患者研究：肥胖患者9 9年随访结果年随访结果NSA1C 7.0%的患者比例(%)11%24%13%P0.0010102030饮食磺脲双胍3131Turner RC,et al.JAMA.1999;281(21):2005-12.结结论论2型糖尿病患者存在腹型肥胖，则胰岛素抵抗明显BMI仍是反映胰岛素抵抗的较佳指标结结果果2型糖尿病患者腹型肥胖组LnIAI明显低于非腹型肥胖组腹型肥胖组中BMI与LnIAI相关，相关系数r=-0.4
22、88，p=0.021非腹型肥胖组中各指标与LnIAI均不相关肥胖是评价胰岛素抵抗的一个重要临床特征肥胖是评价胰岛素抵抗的一个重要临床特征3232许雯等.中国糖尿病杂志 2003,11(2):88-91.体重变化(kg)随机化后的年数氯 磺 丙 脲常 规 治 疗格列本脲胰岛素二 甲 双 胍10-5052468100超重病人磺脲类药物可诱导体重增加磺脲类药物可诱导体重增加因此超重或肥胖患者不宜首选因此超重或肥胖患者不宜首选3333UKPDS 34.Lancet 1998;352:854-65.3434l1 1、低血糖的发生因素：高龄，饮酒，肝、低血糖的发生因素：高龄，饮酒，肝/肾疾病，多种药物肾疾
23、病，多种药物相互作用相互作用l2 2、根据患者情况选择合适药物、根据患者情况选择合适药物磺脲类磺脲类低血糖反应低血糖反应长效格列齐特严重格列本脲较严重，老年人，尤其是合并肾功能减退患者，可引起严重而持久的低血糖反应氯磺丙脲格列美脲轻格列吡嗪控释剂短效格列喹酮格列吡嗪在临床上需要注意在临床上需要注意磺脲类药物的不良反应：低血糖磺脲类药物的不良反应：低血糖3535副作用小的胰岛素促分泌剂：副作用小的胰岛素促分泌剂：格列奈类药物的问世格列奈类药物的问世19211929201020041998199719971996199519801979196619551955发现胰岛素双胍类磺脲类磺脲类格列本脲D
24、NA技术生物合成人胰岛素-糖苷酶抑制剂格列美脲胰岛素类似物餐时血糖调节剂：格列奈类餐时血糖调节剂：格列奈类噻唑烷二酮类GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂4040多年医学界不断研究的结果多年医学界不断研究的结果早时相胰岛素分泌缺失直接导致餐后高血糖早时相胰岛素分泌缺失直接导致餐后高血糖3636Mitrakou A,et al.Diabetes,1990;39:1381.格列奈类可快速恢复胰岛素早时相分泌格列奈类可快速恢复胰岛素早时相分泌6050403020100140120100806040200204001234那格列奈那格列奈 120 mg安慰剂安慰剂胰岛素的变化(U/
25、ml)血糖的变化(mg/dl)用药后时间（小时）用药后时间（小时）血浆胰岛素血浆胰岛素 血浆血糖血浆血糖01234用药后时间（小时）用药后时间（小时）3737Novartis data on file Study P117IVGTT（静脉葡萄糖耐量试验）05101520250306090120150180时间（min）303540胰岛素（mU/L）格列吡嗪 5mg 瑞格列奈0.5mg 格列吡嗪控释片 5mg 格列本脲 2.5mg安慰剂 格列奈类改善早相优于磺脲类格列奈类改善早相优于磺脲类3838过依，宁光等.中华内分泌代谢杂志2005年:21(3)206-210.*血糖水平 64岁病人2.26
26、.500.401234567确诊低血糖*低血糖发生率(%)所有病人2.26.80.70.9012345678确诊低血糖*那格列奈(n=2204)格列本脲(n=293)二甲双胍(n=436)安慰剂(n=769)那格列奈(n=737)格列本脲(n=92)二甲双胍(n=104)安慰剂(n=237)格列奈类低血糖发生率低格列奈类低血糖发生率低3939Del Prato S,et al.Diabetes Care 2003;26(7):2075-2080.4040服药后时间服药后时间(分钟分钟)0 0100100200200瑞格列奈浓度瑞格列奈浓度 (mg/l)mg/l)2525202015151010
27、5 50 0300300400400 起效时间：30分钟 达峰时间：1小时 半衰期：1小时 4-6小时被清除 与人血浆蛋白的结合大于98 代谢产物主要自胆汁排泄，8经肾排出。粪便中的原形药物少于1格列奈类达峰迅速更少发生低血糖格列奈类达峰迅速更少发生低血糖4141碳水化合物的吸收未使用阿卡波糖使用阿卡波糖十二指肠空肠回肠未使用阿卡波糖未使用阿卡波糖碳水化合物的吸收碳水化合物使用阿卡波糖使用阿卡波糖-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物的吸收糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物的吸收-糖苷酶抑制剂在中国患者控制血糖效果显著糖苷酶抑制剂在中国患者控制血糖效果显著4242Pan changyu,et al.Clin d
28、rug Invest 2007;27(6):397-405.指南推荐指南推荐-糖苷酶抑制剂的适用范围糖苷酶抑制剂的适用范围中国2型糖尿病防治指南2010版：l-糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖，适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者4343中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.2级:暂时丧失活动能力但不需要他人帮助;GLP-1(7-36)5-7天后，如果无胃肠道反应，则增加剂量,早餐或晚餐前增加至850或1000mg格列奈类改善早相优于磺脲类每日3次预混胰岛素类似物-糖苷酶抑制剂的作用机理Marena,19941996;39:1546-1553
29、.有心衰(纽约心衰分级以上)的患者-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理.中国人更早发生胰岛素分泌降低化验:尿糖(+)，尿酮(-)，空腹血糖10.通过抑制糖异生和糖原分解，降低肝糖输出Inzucchi,1998如何选择合适的药物治疗？1级:症状短暂且不影响日常活动;Nauck et al.-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物的吸收中华医学会内分泌学分会.胰岛素促泌剂可促进胰岛素第一时相的分泌入院前3d，服用二甲双胍片0.起始低剂量（500mg），Qd/Bid，餐时服用（早餐和/或晚餐）适当的给药方案减少胃肠道不良反应适当的给药方案减少胃肠道不良反应80治疗时间(天)503010220406070安慰剂阿卡波糖逐
30、步增加剂量方案(n=55)*阿卡波糖 全量方案(n=54)有胃肠道不良反应患者的比例 (%)103050700“小剂量开始，逐渐增加小剂量开始，逐渐增加”的给药方案可减少胃肠道不良反应的给药方案可减少胃肠道不良反应4444May,C.Diabetes Stoffw,1995;4:3-8.4545-糖苷酶抑制剂的作用机理糖苷酶抑制剂的作用机理l-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理.wmv.wmv噻唑烷二酮类药物和噻唑烷二酮类药物和DPP-4抑制剂抑制剂被指南定义为二线治疗药物被指南定义为二线治疗药物不适合使用胰岛素促分泌剂或不适合使用胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂者可选用糖苷酶
31、抑制剂者可选用TZDsTZDs或二肽基肽酶或二肽基肽酶-4 4（DPP-4DPP-4）抑制剂。）抑制剂。4646中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.吡格列酮肌肉 葡萄糖摄取和利用增加肝脏葡萄糖摄取增加VLDL胆固醇降低脂肪组织葡萄糖摄取和利用增加游离脂肪酸摄取增加其他脂肪细胞因子的改变 改善代谢失衡吡格列酮改善胰岛素抵抗，吡格列酮改善胰岛素抵抗，改善改善2型糖尿病的代谢调节型糖尿病的代谢调节4747DeFronzo R.Diabetes 1988;37:667687.Reginato&Lazar.Trends Endocrinol Metab,1999;10:913.Saltiel&
32、Olefsky.Diabetes 1996;45:16611669.吡格列酮罗格列酮-11-10-9-8-7-6-5-40123402468logconc.(M)fold induction(PPAR)fold induction(PPAR)-11-10-9-8-7-6-5-40123402468logconc.(M)fold induction(PPAR)fold induction(PPAR)PPARPPARPPARPPAR治疗浓度下吡格列酮同时活化治疗浓度下吡格列酮同时活化 PPAR-及及 PPAR-，同时调节血糖血脂，同时调节血糖血脂4848Sakamoto J,et al.BBRC2
33、000;278:704-11.罗格列酮存在潜在的不良缺血性心血管事件罗格列酮存在潜在的不良缺血性心血管事件 罗格列酮因心血管风险问题：欧洲退市，美国则严格限定其使用范围 中国国家食品药品监督管理局和卫生部发文，要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理：对于未使用过该药的糖尿病患者，只有在无法使用其他降糖药，或使用其他降糖药无法控制血糖的情况下，才可考虑使用该药。正在使用该药的患者，应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，方可继续用药4949Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-15.http:/www.nejm.org.为什么噻唑烷二酮类被指南定义为为什
34、么噻唑烷二酮类被指南定义为二线治疗药物？二线治疗药物？l体重增加和水肿：与胰岛素联合使用时表现更加明显体重增加和水肿：与胰岛素联合使用时表现更加明显l骨折和心衰风险增加，这类药物的使用在患者选择上受到一定的限制，骨折和心衰风险增加，这类药物的使用在患者选择上受到一定的限制，禁止使用的患者：禁止使用的患者：l指南：罗格列酮的安全性问题尚存争议，其使用在我国受到较严格的限指南：罗格列酮的安全性问题尚存争议，其使用在我国受到较严格的限制制 有心衰(纽约心衰分级以上)的患者 有活动性肝病或转氨酶增高超过正常上限2.5倍的患者 以及有严重骨质疏松和骨折病史的患者 未使用过的患者：只能在无法使用其他降糖药
35、或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂 对于已经使用的患者者：应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后决定是否继续用药5050许岭翎.中国社区医师,2011,(07).中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.新型口服降糖药物：新型口服降糖药物：DPP-4抑制剂抑制剂5151中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.5252DPP-4抑制剂的使用方法抑制剂的使用方法l给药方式：口服给药方式：口服l药物剂量：药物剂量：u沙格列汀：沙格列汀：n推荐剂量：推荐剂量：2.5 mg2.5 mg或或5 mg5 mg，每日一次，不考虑进餐，每日一次，不考虑进餐
36、u西格列汀西格列汀n推荐剂量：推荐剂量：100 mg100 mg，每日一次，可与或不与食物同服。，每日一次，可与或不与食物同服。u维格列汀：维格列汀：n与二甲双胍或噻唑烷二酮类药物合用时，每日推荐给药剂量为与二甲双胍或噻唑烷二酮类药物合用时，每日推荐给药剂量为100 mg100 mg，早晚各给药一次，每次，早晚各给药一次，每次50 mg50 mgl使用注意：肾功能不全患者根据肾脏损伤程度减量或停用使用注意：肾功能不全患者根据肾脏损伤程度减量或停用肠促胰岛激素肠促胰岛激素5353Amino acids shown in orange are homologous with the structu
37、re of glucagon.Strictly Confidential.Proprietary information of Novartis.For internal use ONLY.March 2010.GAL10.497.Novartis.GLP-1在人体中作用在人体中作用促进饱感降低食欲肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出细胞:减少餐后胰高糖素分泌进食促进GLP-1分泌降低细胞负荷增加细胞反应5454Drucker DJ.Diabetes.1998;47:159-169.Larsson H,et al.Acta Physiol Scand.1997;160:413-422.Larss
38、on H,et al.Acta Physiol Scand.1997;160:413-422.Nauck MA,et al.Diabetologia.1996;39:1546-1553.Flint A,et al.J Clin Invest.1998;101:515-520.肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平胰腺胰腺肠肠营养物质信号营养物质信号 葡萄糖葡萄糖激素信号激素信号 GLP-1 GLP-1 GIP GIP胰高血糖素胰高血糖素（GLP-1）胰岛素胰岛素 （GLP-1,GIP）神经信号神经信号 细胞细胞 细胞细胞5555引自：Kieffer T.E
39、ndocrine Reviews.1999;20：876913.版权所有 1999，The Endocrine Society.Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26：29292940.Nauck MA et al.Diabetologia.1993;36：741744.经允许引自：Creutzfeldt W.Diabetologia.1979;16：7585.版权所有 1979 Springer-Verlag.2型糖尿病中肠促胰素作用减弱型糖尿病中肠促胰素作用减弱020406080胰岛素(mU/L)0306090120 150 180时间(min)*02040608
40、00306090120 150 180时间(min)*2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p.055656Nauck MA,et al.Diabetologia.1986;29:46-52.胰岛素和胰高糖素分泌异常导致胰岛素和胰高糖素分泌异常导致T2D高血糖高血糖5757Mller et al.N Engl J Med.1970;283:109-115.以肠促胰岛激素为基础的治疗以肠促胰岛激素为基础的治疗肠道肠道GLP-1GLP-1释放释放无活性无活性GGLP-1(9-36)LP-1(9-36)进餐进餐活性活性GLP-1(7-36)GLP-1(7-36)DPP-D
41、PP-4 4酶酶抑制剂抑制剂DPP-DPP-4 4 酶酶 GLP GLP-1 1 类似物类似物5858Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100.Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.在通过运动和饮食血糖控制不佳患者中，西他列汀单药治疗在通过运动和饮食血糖控制不佳患者中，西他列汀单药治疗2424周，有效降低患周，有效降低患者者FPGFPG、PPGPPG和和HbAHbA1c1c水平水平治疗24周较基线相比血糖变化，经安慰剂校正（5mg,n=105）0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.
42、7-0.8-0.7%-0.7%-15mg/dl-15mg/dl-37mg/dl-37mg/dl0-10-20-30-40HbA1CFPG2小时PPG基线基线HbAHbA1c1c 8.0%8.0%N=105N=105DPP-4抑制剂全面有效降低抑制剂全面有效降低糖尿病患者血糖水平糖尿病患者血糖水平5959Rosenstocka J,et al.CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION.2009;25(10):24012411.DPP-4抑制剂不增加体重，抑制剂不增加体重，低血糖风险显著低于磺脲类低血糖风险显著低于磺脲类西格列汀+二甲双胍(n=588)磺脲类a+二甲
43、双胍(n=584)低血糖P0.0010102030405052周低血糖发生率(%)体重变化a格列吡嗪;第52周 LSM 的组间差异(95%CI):体重差值=2.5 kg 3.1,2.0(P0.001);第52周 LSM 自基线的改变:格列吡嗪:+1.1 kg;西格列汀:1.5 kg(P9%联合治疗/胰岛素0 1 2 3 4 5 6 7 8 9诊断后的月份HbA1c 7.6%-9%2种口服药物联合生 活 方 式 干 预2-3个月以后HbA1c 6.5%3种口服药物联合2-3个月以后HbA1c 6.5%2种口服药物联合2-3个月以后HbA1c 6.5%改用或加用胰岛素2-3个月以后HbA1c 6.
44、5%3种口服药物联合2-3个月以后HbA1c 6.5%改用或加用胰岛素尽早达标HbA1c 6.5%6767Glycemic Control Algorithm,Endocr Pract.2009;15(No.6):540559.l联合治疗应该考虑药物的协同作用及药物间相互作用l通常具有不同机制的药物往往能提供最大的协同优势AACE/ACE 2009AACE/ACE 2009指南推荐指南推荐:Agent BAgent A理想的联合治疗是什么样？理想的联合治疗是什么样？6868Glycemic Control Algorithm,Endocr Pract.2009;15(No.6):540559.|谢谢观看！谢谢观看！
