1、1 第三章第三章药物不良反应药物不良反应药源性疾病药源性疾病LOGO2第一节第一节药物不良反应及监测药物不良反应及监测3Contents药物不良反应的基本概念药物不良反应的基本概念药物不良反应的类型及原因药物不良反应的类型及原因药物不良反应的识别与监测药物不良反应的识别与监测药物不良反应的防治原则药物不良反应的防治原则4药品不药品不良反应良反应副作用副作用毒性作毒性作用用首剂效首剂效应应特异质反应特异质反应后遗效后遗效应应变态反变态反应应继发反继发反应应药物依赖药物依赖性性致癌作致癌作用用致突变作致突变作用用致畸作致畸作用用停药综合停药综合症症5药品不药品不良反应良反应副作用副作用毒性作毒性作
2、用用首剂效首剂效应应特异质反应特异质反应后遗效后遗效应应变态反变态反应应继发反继发反应应药物依赖药物依赖性性致癌作致癌作用用致突变作致突变作用用致畸作致畸作用用停药综合停药综合症症6药品不药品不良反应良反应副作用副作用毒性作毒性作用用首剂效首剂效应应特异质反应特异质反应后遗效后遗效应应变态反变态反应应继发反继发反应应药物依赖药物依赖性性致癌作致癌作用用致突变作致突变作用用致畸作致畸作用用停药综合停药综合症症 7药品不药品不良反应良反应副作用副作用毒性作毒性作用用首剂效首剂效应应特异质反应特异质反应后遗效后遗效应应变态反变态反应应继发反继发反应应药物依赖药物依赖性性致癌作致癌作用用致突变作致突变
3、作用用致畸作致畸作用用停药综合停药综合症症8药品不药品不良反应良反应副作用副作用毒性作毒性作用用首剂效首剂效应应特异质反应特异质反应后遗效后遗效应应变态反变态反应应继发反继发反应应药物依赖药物依赖性性致癌作致癌作用用致突变作致突变作用用致畸作致畸作用用停药综合停药综合症症9药品不药品不良反应良反应副作用副作用毒性作毒性作用用首剂效首剂效应应特异质反应特异质反应后遗效后遗效应应变态反变态反应应继发反继发反应应药物依赖药物依赖性性致癌作致癌作用用致突变作致突变作用用致畸作致畸作用用停药综合停药综合症症10药品不药品不良反应良反应副作用副作用毒性作毒性作用用首剂效首剂效应应特异质反应特异质反应后遗效
4、后遗效应应变态反变态反应应继发反继发反应应药物依赖药物依赖性性致癌作致癌作用用致突变作致突变作用用致畸作致畸作用用停药综合停药综合症症11药品不药品不良反应良反应副作用副作用毒性作毒性作用用首剂效首剂效应应特异质反应特异质反应后遗效后遗效应应变态反变态反应应继发反继发反应应药物依赖药物依赖性性致癌作致癌作用用致突变作致突变作用用致畸作致畸作用用停药综合停药综合症症12药品不药品不良反应良反应副作用副作用毒性作毒性作用用首剂效首剂效应应特异质反应特异质反应后遗效后遗效应应变态反变态反应应继发反继发反应应药物依赖药物依赖性性致癌作致癌作用用致突变作致突变作用用致畸作致畸作用用停药综合停药综合症症1
5、3药品不药品不良反应良反应副作用副作用毒性作毒性作用用首剂效首剂效应应特异质反应特异质反应后遗效后遗效应应变态反变态反应应继发反继发反应应药物依赖药物依赖性性致癌作致癌作用用致突变作致突变作用用致畸作致畸作用用停药综合停药综合症症14药品不药品不良反应良反应副作用副作用毒性作毒性作用用首剂效首剂效应应特异质反应特异质反应后遗效后遗效应应变态反变态反应应继发反继发反应应药物依赖药物依赖性性致癌作致癌作用用致突变作致突变作用用致畸作致畸作用用停药综合停药综合症症15药品不药品不良反应良反应副作用副作用毒性作毒性作用用首剂效首剂效应应特异质反应特异质反应后遗效后遗效应应变态反变态反应应继发反继发反应
6、应药物依赖药物依赖性性致癌作致癌作用用致突变作致突变作用用致畸作致畸作用用停药综合停药综合症症16药品不药品不良反应良反应副作用副作用毒性作毒性作用用首剂效首剂效应应特异质反应特异质反应后遗效后遗效应应变态反变态反应应继发反继发反应应药物依赖药物依赖性性致癌作致癌作用用致突变作致突变作用用致畸作致畸作用用停药综合停药综合症症17v药物不良反应药物不良反应(adverse drug reaction,ADR):合格合格药品在药品在正常用法用量正常用法用量下出现的与用药目下出现的与用药目的无关的或意外的的无关的或意外的有害有害反应。反应。vADR质量事故；质量事故；vADR 医疗事故；医疗事故；v
7、ADR 医疗责任医疗责任18药品不良事件（药品不良事件（Adverse Drug Event，ADE）是是指药物治疗过程中出现的指药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不良临床事件，它不一定不一定与该药有与该药有因果因果关系。关系。患者使用合格药品后发生异样反患者使用合格药品后发生异样反应，有可能与临床用药出现的各应，有可能与临床用药出现的各种情况有关，不排除可能出现的种情况有关，不排除可能出现的医生超量用药、用药不当和药物医生超量用药、用药不当和药物相互作用造成的结果。相互作用造成的结果。19u药源性疾病药源性疾病(drug induced diseases):当药物引起的当药物引起的ADR持
8、续时间较长、或者程持续时间较长、或者程度较为严重，造成某种疾病状态或组织器度较为严重，造成某种疾病状态或组织器官发生持续的功能性、器质性损害，而出官发生持续的功能性、器质性损害，而出现一系列临床症状和体征。现一系列临床症状和体征。20u药物不良事件药物不良事件(adverse drug event，ADE):药物治疗期间药物治疗期间所发生的所发生的任何任何不利的医疗不利的医疗事事件件，该事件，该事件并非一定并非一定与该药有因果关系。与该药有因果关系。21不良事件、药物不良事件与药品不良反应之间的关系不良事件、药物不良事件与药品不良反应之间的关系误用、差错等误用、差错等药品不良反应药品不良反应
9、质量问题质量问题22v非预期不良反应非预期不良反应(unanticipated adverse reaction):不良反应的性质和严重程度与药品说明书或上市不良反应的性质和严重程度与药品说明书或上市批文不一致，或者根据药物的特性无法预料的不批文不一致，或者根据药物的特性无法预料的不良反应。良反应。v这类不良反应在上市前的临床试验中未被认识，这类不良反应在上市前的临床试验中未被认识，往往在上市后造成损害，往往在上市后造成损害，是上市后是上市后ADR监测的重监测的重要内容。要内容。23v信号信号(signal):关于一种不良事件与某一药关于一种不良事件与某一药品间可能存在因果关系的报道信息。通常
10、品间可能存在因果关系的报道信息。通常2个以上合格的不良反应个案报告才能形成个以上合格的不良反应个案报告才能形成一个信号。一个信号。24v药品不良反应监测管理办法药品不良反应监测管理办法中采用的中采用的术语术语“可疑不良反应可疑不良反应”是指怀疑而末确定是指怀疑而末确定的不良反应，与信号的概念相近。的不良反应，与信号的概念相近。25v严重不良反应严重不良反应/事件事件(serious adverse event，SAE):凡在药物治疗期间出现下列情形之一的称为凡在药物治疗期间出现下列情形之一的称为SAESAE：引起死亡；引起死亡；立即威胁生命；立即威胁生命；导致持续的导致持续的/明显的残疾或机能
11、不全；明显的残疾或机能不全；致先天异常或分娩缺陷；致先天异常或分娩缺陷；引起机体损害而导致住院或延长住院时间。引起机体损害而导致住院或延长住院时间。严重不良事件发生后严重不良事件发生后24h24h内内向有关部门向有关部门报告报告26苯甲醇苯甲醇臀肌挛缩症臀肌挛缩症 20042004年，在湖北省鹤峰县发现有年，在湖北省鹤峰县发现有495495人（人（2-292-29岁）患有臀肌挛缩症。岁）患有臀肌挛缩症。国家药品不良反应监测中心国家药品不良反应监测中心27苯甲醇苯甲醇臀肌挛缩症臀肌挛缩症跛行跛行八字腿八字腿蛙形腿蛙形腿难翘难翘“二郎腿二郎腿”下蹲受下蹲受限限皮肤凹皮肤凹陷陷表现表现国家药品不良反
12、应监测中心国家药品不良反应监测中心28苯甲醇苯甲醇臀肌挛缩症臀肌挛缩症手术费手术费30003000元元/人，人，一个乡一个乡148.5148.5万元万元治愈后会留下清晰的治愈后会留下清晰的疤痕疤痕 国家药品不良反应监测中心国家药品不良反应监测中心29苯甲醇苯甲醇臀肌挛缩症臀肌挛缩症原原 因因 苯甲醇具有局部麻醉作用，能减轻苯甲醇具有局部麻醉作用，能减轻肌肉注射时的疼痛感，上世纪肌肉注射时的疼痛感，上世纪70708080年年代被临床普遍使用。反复使用苯甲醇作代被临床普遍使用。反复使用苯甲醇作为青霉素的溶媒肌肉注射引起臀肌挛缩为青霉素的溶媒肌肉注射引起臀肌挛缩。国家药品不良反应监测中心国家药品不良
13、反应监测中心30v新的药品不良反应新的药品不良反应：药品说明书中未载明：药品说明书中未载明的不良反应。的不良反应。3132n药品不良反应监测：药品不良反应监测：对上市药品不良反对上市药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。应的发现、报告、评价和控制的过程。n药物警戒（药物警戒（pharmacovigilance）：）：发现、发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他评价、认识和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学与活动。任何与药物相关问题的科学与活动。33n臭豆腐吃出事来了 n媳妇带2岁儿子第一次吃臭豆腐。n儿子咬了一口：“妈妈，这是谁拉的，这么好吃！”n老公慌了：“这几天好好看着
14、他，别拉了屎，自己吃了！”n 34二、药物不良反应事件二、药物不良反应事件1.1.“海豹肢畸形海豹肢畸形”：沙利度胺沙利度胺该药在该药在1717个国家共引起海豹肢畸形儿一万多人。个国家共引起海豹肢畸形儿一万多人。2.2.含汞药物与肢端疼痛病：含汞药物与肢端疼痛病：1939-19481939-1948年仅英国死于含汞药物中毒的儿童年仅英国死于含汞药物中毒的儿童585585人。人。3.3.三苯乙醇与白内障：三苯乙醇与白内障：几十万服药人中发生白内障的约有几十万服药人中发生白内障的约有10001000多人。多人。353637海豹肢畸形海豹肢畸形38二、药物不良反应事件二、药物不良反应事件4.氨基比林
15、与白细胞减少症氨基比林与白细胞减少症:1931-1934年仅美国死于氨基比林年仅美国死于氨基比林引起白细胞减少症的就有引起白细胞减少症的就有1981人，人，欧洲死亡欧洲死亡200余人。余人。395.孕激素与女婴外生殖器男性化：孕激素与女婴外生殖器男性化：1939-1950在美国发现这样的病人达在美国发现这样的病人达600多多人。人。406.己烯雌酚与少女阴道癌：己烯雌酚与少女阴道癌：1971-1972年，仅年，仅2年美国收集年美国收集8-25岁的阴道岁的阴道癌患者癌患者91名，其中名，其中49名患者的母亲在孕期名患者的母亲在孕期肯定服用过己烯雌酚。肯定服用过己烯雌酚。417.替马沙星事件：替马
16、沙星事件：截至截至1992年年6月，月，FDA收到收到318例不良反应病例，包括溶血性例不良反应病例，包括溶血性贫血、弥漫性血管内凝血、急性肾衰、肝损伤、低血糖等。贫血、弥漫性血管内凝血、急性肾衰、肝损伤、低血糖等。8.拜斯亭事件：拜斯亭事件：1997年上市，年上市，1999年进入中国，年进入中国，2001年年8月从全球市场撤出。月从全球市场撤出。全球共收到全球共收到52例拜斯亭产生例拜斯亭产生横纹肌溶解横纹肌溶解致死的报告。致死的报告。二、药物不良反应事件二、药物不良反应事件429.四咪唑致迟发性脑病，引起脑炎四咪唑致迟发性脑病，引起脑炎2万多万多例（例（1986年）。年）。10.1990年
17、我国有致聋儿童年我国有致聋儿童180余万人，其余万人，其中药物所致耳聋占中药物所致耳聋占60%，约，约100万人，万人，并以每年并以每年24万人的速度递增。万人的速度递增。二、药物不良反应事件二、药物不良反应事件4311.龙胆泻肝丸导致肾损害龙胆泻肝丸导致肾损害12.欣弗事件（克林霉素欣弗事件（克林霉素磷酸酯磷酸酯葡萄糖注射液）葡萄糖注射液）13.齐二药事件齐二药事件44v蝮蛇抗栓酶致出血蝮蛇抗栓酶致出血4546历史事件的启示历史事件的启示1.1.提高提高临床前研究临床前研究水平，完善相关资料水平，完善相关资料2.2.加强药品加强药品上市前上市前的严格审查的严格审查3.3.加强药品加强药品上市
18、后上市后的再评价的再评价47这些伤害事件会给同学们这些伤害事件会给同学们带来什么样的思考带来什么样的思考48 三、药物不良反应的类型与原因三、药物不良反应的类型与原因491.药物不良反应的类型药物不良反应的类型vA型型(量变型异常量变型异常)：药理作用过强所致，与：药理作用过强所致，与剂量有关。可预测，发生率高，死亡率低。剂量有关。可预测，发生率高，死亡率低。副反应、毒性反应、继发反应、后遗效应、副反应、毒性反应、继发反应、后遗效应、不耐受性不耐受性(首剂效应首剂效应)和撤药反应等和撤药反应等50vB型型(质变型异常质变型异常)：与正常药理作用及剂量：与正常药理作用及剂量无关，常规的毒理学筛选
19、难以发现，很难无关，常规的毒理学筛选难以发现，很难预测，发生率低，死亡率高。预测，发生率低，死亡率高。变态反应、变态反应、特异质反应、致癌、致畸、致突变等特异质反应、致癌、致畸、致突变等51vC型：与药理作用无关，一般在长期用药后型：与药理作用无关，一般在长期用药后出现，其潜伏期较长，药品和不良反应之出现，其潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时间关系，其特点是背景发间没有明确的时间关系，其特点是背景发生率高，用药史复杂，难以用试验重复，生率高，用药史复杂，难以用试验重复，机理不清。机理不清。如己烯雌酚，避孕药如己烯雌酚，避孕药52药品不良反应发生频率药品不良反应发生频率很常见：很常见：1
20、/101/10常常 见：见：1/1001/100，1/10)1/10)少少 见：见：1/10001/1000，1/100)1/100)罕罕 见：见：1/100001/10000，1/1000)1/1000)极罕见：极罕见：1/100001/10000，包括个案报道，包括个案报道53不同情况不同情况严重程度严重程度一级事件一级事件二级事件二级事件出现人数超过出现人数超过5050人人3 3例以上死亡例以上死亡其他其他发生率超过已知的发生率超过已知的2 2倍倍出现人数超过出现人数超过3030人人出现死亡病例出现死亡病例其他其他54n香客：“大师，为何佛道中人喜欢说阿弥陀佛？”n禅师：“施主，一个出家
21、人如果也用呵呵来表达情绪的话那就太俗了。”n香客：“原来如此，佛家文化果然博大精深。”n禅师：“呵呵。”n香客惊呼：“大师不应该说阿弥陀佛吗？”n禅师叹了口气：“贫僧南方人，南无阿弥陀佛.”552.药物不良反应产生的原因ADE发生的可能原因药物因素机体因素给药方法其他因素562.2.药物不良反应产生的原因药物不良反应产生的原因（一）（一）A型药物不良反应产生的原因型药物不良反应产生的原因1.药动学改变药动学改变药物吸收药物吸收：药物及制剂，胃肠道功能，首关消除，药：药物及制剂，胃肠道功能，首关消除，药-药或药药或药-食相互作用食相互作用药物分布药物分布：血流量，药物脂溶性，与血浆蛋白结合：血流
22、量，药物脂溶性，与血浆蛋白结合药物代谢药物代谢：代谢酶基因差异；：代谢酶基因差异；酶诱导或酶抑制作用酶诱导或酶抑制作用药物排泄药物排泄：肾小球滤过；竞争性肾小管分泌：肾小球滤过；竞争性肾小管分泌572.药效学改变药效学改变 靶器官敏感性靶器官敏感性：普萘洛尔：普萘洛尔,诺乙雄龙诺乙雄龙58（二）（二）B B型药物不良反应产生的原因型药物不良反应产生的原因1、药物异常性：、药物异常性：药物有效成分分解，添药物有效成分分解，添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂，以及化学合成中的杂质。剂，以及化学合成中的杂质。不当的给药途径不当的给药途径 如鱼腥草素钠如鱼腥草素钠
23、592、病人异常性、病人异常性 特异质反应：葡萄糖特异质反应：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症变态反应：过敏体质变态反应：过敏体质60药物因素1药理作用2药物相互作用3药物的理化性质、副产物、分解产物、代谢产物的作用4药物赋形剂、溶剂、染色剂等附加剂的影响5药物杂质的影响药品不良事件的可能原因药品不良事件的可能原因61n合并用药种类与合并用药种类与ADRADR发生率之间对发生率之间对应关系应关系62机体因素1年龄2性别3遗传和种族4病理状态5食物、营养状态药品不良事件的可能原因药品不良事件的可能原因63给药方法 1给药途径 2.给药间隔和时辰 3.给药剂量和持续时间 4.配伍和给药
24、速度 5.减药或停药药品不良事件的可能原因药品不良事件的可能原因64其他因素1环境2生活、饮食习惯药品不良事件的可能原因药品不良事件的可能原因65四、药物不良反应的识别与监测四、药物不良反应的识别与监测661 1、药物不良反应的、药物不良反应的识别识别v 药物与不良反应的因果关系药物与不良反应的因果关系v 识别识别要点（评估原则）要点（评估原则）：1.药物治疗药物治疗与与不良反应不良反应的出现在时间上应有合的出现在时间上应有合理的先后关系（理的先后关系（时序性时序性）2.符合符合药物的药物的药理药理作用特征，并可作用特征，并可排除药物以排除药物以外外因素造成的可能性因素造成的可能性3.有相关有
25、相关文献报道文献报道 67ADR识别要点识别要点4.去激发去激发(dechallenge)反应反应撤药的过程即为去激发。减量则可看作是一撤药的过程即为去激发。减量则可看作是一种部分去激发。种部分去激发。去激发后反应强度减轻，有利于因果关系的去激发后反应强度减轻，有利于因果关系的判断。判断。68ADR识别要点识别要点5.再激发（再激发（rechallenge）反应）反应 再次给患者用药，以观察可疑的再次给患者用药，以观察可疑的ADR是否是否再现，从而验证药物与不良反应间是否存再现，从而验证药物与不良反应间是否存在因果关系。在因果关系。伦理？安全？伦理？安全？69ADR识别要点识别要点702、药物
26、与不良反应间的相关性、药物与不良反应间的相关性我国我国药品不良反应监测管理办法药品不良反应监测管理办法将将药物药物与与药物不良反应药物不良反应间的相关性分为间的相关性分为5个等级：个等级：definite probable possible doutful impossible71（一）、药物不良反应（一）、药物不良反应（ADR）报告因果关系评定准则报告因果关系评定准则 1时间方面的联系时间方面的联系2以往是否已有对该药不良反应的报道以往是否已有对该药不良反应的报道和评述和评述3发生事件后撤药的结果发生事件后撤药的结果4不良反应症状消失后再用药出现的情不良反应症状消失后再用药出现的情况况5有否
27、其他原因或混杂因素有否其他原因或混杂因素72 药品不良反应因果关系评价，及药品不良反应因果关系评价，及其评价信号的可靠程度是其评价信号的可靠程度是ADR监测监测工作的重要内容。目前世界上使用的工作的重要内容。目前世界上使用的ADR因果关系评价方法有因果关系评价方法有20多种，多种，其中其中Karch和和Lasagna评定方法被各评定方法被各种评价方法引为基本准则，以下重点种评价方法引为基本准则，以下重点介绍。介绍。（二）、因果关系评定方法（二）、因果关系评定方法73 该方法将因果关系的关联度程度分为该方法将因果关系的关联度程度分为肯定、很可能、可能、条件、可疑五级。肯定、很可能、可能、条件、可
28、疑五级。我国原卫生部药品不良反应监测中心拟我国原卫生部药品不良反应监测中心拟定的方法，以及澳大利亚、瑞典、新西定的方法，以及澳大利亚、瑞典、新西兰等国的评定方法，都是在此方法基础兰等国的评定方法，都是在此方法基础上发展而来。上发展而来。本法所用五级标准如下：本法所用五级标准如下：KarchKarch和和LasagnaLasagna评价方法评价方法74KarchKarch和和LasagnaLasagna评价方法评价方法v肯定肯定：用药以来的时间顺序是合理的；：用药以来的时间顺序是合理的；该反应与已知的该反应与已知的药物不良反应相符合（有类似文献报道）；停药后反应药物不良反应相符合（有类似文献报道
29、）；停药后反应停止；重新用药，反应再现（又称为激发试验）；停止；重新用药，反应再现（又称为激发试验）；v 很可能很可能：时间顺序合理；：时间顺序合理；该反应与已知的药物不良反该反应与已知的药物不良反应相符合；停药后反应停止；应相符合；停药后反应停止；反应无法用病人疾病来合反应无法用病人疾病来合理的解释，出现的反应不是原发疾病加重、演变的结果理的解释，出现的反应不是原发疾病加重、演变的结果v可能可能：时间顺序合理；与已知药物不良反应符合；但原时间顺序合理；与已知药物不良反应符合；但原患疾病或其它治疗也可造成这样的结果；患疾病或其它治疗也可造成这样的结果；v条件条件：时间顺序合理；时间顺序合理；与
30、已知药物不良反应仅有一定与已知药物不良反应仅有一定的相符性；又不能合理地以原患疾病来解释；的相符性；又不能合理地以原患疾病来解释；v可疑可疑：不符合上述各项标准。不符合上述各项标准。75标准标准肯定肯定 很可能很可能可能可能可疑可疑不可能不可能合理的时间顺序合理的时间顺序是是是是是是是是否否已知的药物反应类型已知的药物反应类型是是是是是是否否否否去激发可以改善去激发可以改善是是是是难以判定难以判定 难以判定难以判定否否再激发重现再激发重现是是不明不明不明不明不明不明否否反应可用其他因素解释反应可用其他因素解释否否否否难以判定难以判定 难以判定难以判定是是表表6-1 药物不良反应因果关系判断标准
31、药物不良反应因果关系判断标准76n 贝叶斯不良反应诊断法贝叶斯不良反应诊断法（Bayesian Adverse Reaction Diagnostic Instrument，简称Bayes）本法用于评定发生不良事件中本法用于评定发生不良事件中可疑药物可疑药物引起引起的的概率概率相对于相对于其它因素其它因素引起的概率的大小间接引起的概率的大小间接判断事件与可疑药品之间的关联度。判断事件与可疑药品之间的关联度。Bayes方方法的问世引人瞩目，但由于其计算复杂，至今法的问世引人瞩目，但由于其计算复杂，至今难在常规工作中被接受。难在常规工作中被接受。77nWHO国际药品不良反应监测合作中心建国际药品不
32、良反应监测合作中心建议使用的方法：该方法是根据议使用的方法：该方法是根据“药品药品”和和“不良事件不良事件”的关系程度，运用综合的关系程度，运用综合分析方法，将药品和不良反应分为肯定、分析方法，将药品和不良反应分为肯定、很可能、可能、不可能、未评价、无法很可能、可能、不可能、未评价、无法评价六个等级。评价六个等级。n目前我国使用的因果关系评价方法即属目前我国使用的因果关系评价方法即属于此类。于此类。78四、药物不良反应监测四、药物不良反应监测（Monitoring）79各各省省中中心心WHO国家中心国家中心个人个人经营企业经营企业生产企业生产企业SFDA医疗机构医疗机构我国药品不良反应监测现状
33、我国药品不良反应监测现状8026省 省以下监测机构 21省 专家委员会19省 协调领导小组16省 独立机构编制机构现状省级用户：省级用户：232基层用户：基层用户：7000(35133)医疗机构占：医疗机构占：59；生产、经营企业：；生产、经营企业：37；其它占：其它占：4；信息网络建设34个省级监测技术机构 我国药品不良反应监测现状我国药品不良反应监测现状81 截止到目前病例报告累计数量已逾截止到目前病例报告累计数量已逾100100万万份！份！病例报告增长情况病例报告增长情况我国药品不良反应监测现状我国药品不良反应监测现状82n信息反馈各省级中心网站各省级中心网站83一、药品不良反应监测的意
34、义一、药品不良反应监测的意义1.防止严重药害事件的发生、蔓延和重演；防止严重药害事件的发生、蔓延和重演；2.弥补药品上市前研究的不足弥补药品上市前研究的不足,为上市后再为上市后再评价提供服务；评价提供服务；3.促进临床合理用药；促进临床合理用药；4.为遴选、整顿和淘汰药品提供依据；为遴选、整顿和淘汰药品提供依据；5.促进新药的研制开发。促进新药的研制开发。84新药：新药：上市五年以内的药品（包括进口不足上市五年以内的药品（包括进口不足五年的药品）五年的药品）老药：老药：即五年以上的药品，报告新的、严重即五年以上的药品，报告新的、严重的、罕见的不良反应。的、罕见的不良反应。二、二、ADR的报告范
35、围的报告范围85 报告的原则报告的原则药品不良反应药品不良反应/事件报告事件报告86你认为可疑药品不良反应你认为可疑药品不良反应/事件请尽快报告！事件请尽快报告！1.报告的原则报告的原则可疑即报可疑即报87国家药品不良反应监测中心市级药品不良反应监测中心省级药品不良反应监测中心医疗卫生机构；药品生产、经营企业；个人省级食品药品监督管理局/省卫生厅W H OW H O国家食品药品监督管理局/卫生部2.2.报告的程序报告的程序882 2、报告的时限、报告的时限死亡病例死亡病例严重的或新的严重的或新的一般的一般的及时报告及时报告15日之内日之内每季度向省、市（自治区）每季度向省、市（自治区）89n上
36、市五年以内的药品和列为国家重点监上市五年以内的药品和列为国家重点监测的药品，测的药品，报告有可能引起的所有可疑报告有可能引起的所有可疑不良反应。不良反应。n上市五年以上的药品上市五年以上的药品，主要是报告严重，主要是报告严重的、罕见的或新的不良反应。的、罕见的或新的不良反应。3 3、报告的范围、报告的范围90全国药品不良反应监测网91易漏项！易漏项！易易错错项项3 3个时间、个时间、3 3个项目个项目、2 2个尽可能个尽可能 药品信息药品信息92三、三、ADR的报告时限的报告时限一般药品不良反应一般药品不良反应病例，逐级、定期报告，病例，逐级、定期报告，应在发现之日起应在发现之日起3个月内个月
37、内完成上报工作；完成上报工作；新的或严重的新的或严重的药品不良反应病例，应于发现药品不良反应病例，应于发现之日起之日起15日内日内报告；报告；死亡死亡病例病例立即立即报告。报告。93四、监测方法四、监测方法1、自发呈报系统、自发呈报系统 spontaneous reporting system2、医院集中监测系统、医院集中监测系统 intensive hospital3、病例对照研究、病例对照研究 case control study4、队列研究、队列研究 cohort study5、记录联结、记录联结 record linkage941、自发呈报系统、自发呈报系统(spontaneous r
38、eporting system)由国家或地区设立专门的由国家或地区设立专门的ADR监察中心，监察中心，负责收集、整理、分析由医疗机构和药品的生负责收集、整理、分析由医疗机构和药品的生产与经营企业自发呈报的产与经营企业自发呈报的ADR报告，并反馈相报告，并反馈相关信息。又称为关信息。又称为黄卡制度黄卡制度。优点：优点：简单易行、监测覆盖面大；简单易行、监测覆盖面大；缺点：缺点：有漏报现象。有漏报现象。95黄卡系统（黄卡系统（Yellow Card Ststem）自自1961年年“反应停反应停”事件后，英国于事件后，英国于1963年设立药品安全委员会。年设立药品安全委员会。1964年以来实行年以来
39、实行ADR自发呈报制度即黄卡系统，采用黄色卡片以提高医务自发呈报制度即黄卡系统，采用黄色卡片以提高医务人员对人员对ADR的警惕性。的警惕性。黄卡发至全国医院及开业医师，以此作为药品上市后监测一种手黄卡发至全国医院及开业医师，以此作为药品上市后监测一种手段。药厂在法律上有义务将有关药物的任何不良反应上报段。药厂在法律上有义务将有关药物的任何不良反应上报CSM，对，对老药报严重的、罕见的不良反应，对新药要求报所有不良反应，对同老药报严重的、罕见的不良反应，对新药要求报所有不良反应，对同时服用多种药无法确定何药为可疑药时，所有药都填上，并经专家评时服用多种药无法确定何药为可疑药时，所有药都填上，并经
40、专家评定，决定对报告取舍，有意义的报告储存电脑。重要的结论经小组委定，决定对报告取舍，有意义的报告储存电脑。重要的结论经小组委员会（员会（Subcommittee）讨论，主席签字以）讨论，主席签字以“ADR专辑专辑”通报全国。通报全国。黄卡优点黄卡优点1.可使监测工作永久性地开展下去；可使监测工作永久性地开展下去；2.信息广泛且具代表性；信息广泛且具代表性；3.耗资少耗资少缺点：缺点：1.易受呈报者主观偏见影响，漏报严重。易受呈报者主观偏见影响，漏报严重。2.不能提供用药总人数不能提供用药总人数3.不能代表真正的反应发生数，无法计算发生率。不能代表真正的反应发生数，无法计算发生率。如雌激素诱发
41、血栓栓塞，心得宁引起眼皮肤粘膜病变都由此如雌激素诱发血栓栓塞，心得宁引起眼皮肤粘膜病变都由此系统发现。系统发现。962、医院集中监测系统、医院集中监测系统（intensive hospital monitoring）是指在一定的时间和范围内，根据研究目的详细记录是指在一定的时间和范围内，根据研究目的详细记录特定药物特定药物的使用与的使用与ADR的发生情况。的发生情况。病人源性监测病人源性监测(patient-oriented monitoring)：以：以患者患者为为线索了解用药及线索了解用药及ADR情况。情况。药物源性监测药物源性监测(drug-oriented monitoring)：以：
42、以药物药物为线为线索对某一种或某几种药物的索对某一种或某几种药物的ADR进行考察。进行考察。优点：优点：结果可靠，数据丰富可信、随访方便，可以计算结果可靠，数据丰富可信、随访方便，可以计算ADR的发生率和进行流行病学研究。的发生率和进行流行病学研究。缺点：缺点：需要人力物力多，因监测范围受限而代表性不强。需要人力物力多，因监测范围受限而代表性不强。973、病例对照研究、病例对照研究（case-control study）v通过调查一组通过调查一组发生了发生了某种药物不良事件的人群某种药物不良事件的人群（病例）（病例）和一组和一组未发生未发生该药物不良事件的人群该药物不良事件的人群（对照），（对
43、照），了解过去有无了解过去有无使用过使用过（或（或暴露于暴露于）某）某一一可疑药物可疑药物的历史，然后比较两组暴露于该药物的历史，然后比较两组暴露于该药物的百分比（暴露比），以验证该药物与这种药物的百分比（暴露比），以验证该药物与这种药物不良事件间的因果关系。不良事件间的因果关系。v如果病例组的暴露比明显对照组，提示该药的如果病例组的暴露比明显对照组，提示该药的使用与这种不良事件的发生有很强的因果关系。使用与这种不良事件的发生有很强的因果关系。984、队列研究、队列研究（cohort study）将将人群人群按是否使用某药物分为按是否使用某药物分为暴露组暴露组与与非暴非暴露组露组，然后对两组人
44、群追踪随访一定时期，观察，然后对两组人群追踪随访一定时期，观察在这一时期内两组人群药物不良事件的发生率，在这一时期内两组人群药物不良事件的发生率，从而验证因果关系的假设。从而验证因果关系的假设。995、记录联结、记录联结（recorded linkage）通过一种独特方式把分散在不同数据里的通过一种独特方式把分散在不同数据里的相关相关信息信息（如出生、婚姻、住院史等）（如出生、婚姻、住院史等）联结联结起来，以起来，以发现与药物有关的不良事件的方法。发现与药物有关的不良事件的方法。100五、药物不良反应的防治原则五、药物不良反应的防治原则（prevention and cure）101一、一、A
45、DR的预防原则的预防原则1.增强患者对增强患者对ADR和药源性疾病的防范意识，和药源性疾病的防范意识，提高用药的依从性。提高用药的依从性。2.详细了解患者病史、药敏史和用药史，对详细了解患者病史、药敏史和用药史，对某药有过敏史的患者应终生禁用。某药有过敏史的患者应终生禁用。102ADR的预防原则的预防原则3.严格掌握药物的用法用量、适应症和禁忌严格掌握药物的用法用量、适应症和禁忌症，并实施个体化给药。症，并实施个体化给药。4.注意药物相互作用，可用可不用的药物尽注意药物相互作用，可用可不用的药物尽量不用；必须联用时，要兼顾量不用；必须联用时，要兼顾疗效与疗效与ADR的需求。的需求。103ADR
46、的预防原则的预防原则5.用药过程中要观察患者的反应，必要时进用药过程中要观察患者的反应，必要时进行行TDM。6.杜绝人为的失误、差错发生。杜绝人为的失误、差错发生。104 有些有些ADR是很难避免的，有些是可以避免的，用药是很难避免的，有些是可以避免的，用药时注意以下几点可预防或减少时注意以下几点可预防或减少ADR：预防措施预防措施了解患者的过敏史或药物不良反应史了解患者的过敏史或药物不良反应史这对有过敏倾向和特异质的患者十分重要这对有过敏倾向和特异质的患者十分重要老年人多病，肝肾功能减退，用药品种老年人多病，肝肾功能减退，用药品种也较多，应提醒患者可能出现的不良反应也较多，应提醒患者可能出现
47、的不良反应105小儿，尤其新生儿，对药物的反应不同于成人小儿，尤其新生儿，对药物的反应不同于成人其剂量应按体重或体表面积计算，用药期间应其剂量应按体重或体表面积计算，用药期间应加强观察加强观察。孕妇用药应特别慎重，尤其是妊娠头三个月应孕妇用药应特别慎重，尤其是妊娠头三个月应尽力避免用任何药物，若用药不当有可能致畸。尽力避免用任何药物，若用药不当有可能致畸。由于一些药物可经乳汁进入婴儿体内而引起不由于一些药物可经乳汁进入婴儿体内而引起不良反应，故对哺乳妇女用药应慎重选择。良反应，故对哺乳妇女用药应慎重选择。肝病和肾病患者，除选用对肝肾功能无不良肝病和肾病患者，除选用对肝肾功能无不良影响的药物外，
48、还应适当减少剂量。影响的药物外，还应适当减少剂量。106用药品种应合理，应避免不必要的联合用药，用药品种应合理，应避免不必要的联合用药，还应了解患者自用药品的情况，以免发生药物还应了解患者自用药品的情况，以免发生药物不良相互作用。不良相互作用。应用新药时，必须掌握有关资料，慎重用药，应用新药时，必须掌握有关资料，慎重用药，严密观察。严密观察。用药过程中，应注意发现用药过程中，应注意发现ADR的早期症状，的早期症状，以便及时停药和处理，防止进一步发展。以便及时停药和处理，防止进一步发展。107应用对器官功能有损害的药物时，须按规定应用对器官功能有损害的药物时，须按规定检查器官功能，如应用利福平、
49、异烟肼时检检查器官功能，如应用利福平、异烟肼时检查肝功能，应用氨基糖苷类抗生素时检查听查肝功能，应用氨基糖苷类抗生素时检查听力、肾功能，应用氯霉素时检查血象。力、肾功能，应用氯霉素时检查血象。108二、二、ADR的治疗原则的治疗原则1.停药：停用可疑药物甚至全部药物。停药：停用可疑药物甚至全部药物。A型型停药或减量；停药或减量；B型型停药或换药停药或换药2.对较严重的对较严重的ADR和药源性疾病应进一步治疗：和药源性疾病应进一步治疗：（1）减少药物吸收：）减少药物吸收：皮下或皮内注射皮下或皮内注射-使用止血使用止血带；带；口服口服洗胃、导泻、吸附剂洗胃、导泻、吸附剂（2）加速药物排泄：利尿；改
50、变尿液）加速药物排泄：利尿；改变尿液pH；透析；透析（3）使用特异性解毒药，并对症支持治疗）使用特异性解毒药，并对症支持治疗（4）解救过敏反应）解救过敏反应109要点回顾要点回顾v基本概念：基本概念：ADR、ADE、SAE(严重不良事件严重不良事件)、药源性疾病、非预期不良反应、可疑不良反应、药源性疾病、非预期不良反应、可疑不良反应、新的药品不良反应、药品不良反应监测、药物新的药品不良反应、药品不良反应监测、药物警戒警戒vADR的类型及其特点，的类型及其特点，B型型ADR发生的原因，发生的原因，ADR识别要点、监测方法、报告范围及时限识别要点、监测方法、报告范围及时限v我国我国药品不良反应监测
