1、第三讲抗肿瘤药物研究进展优选第三讲抗肿瘤药物研究进优选第三讲抗肿瘤药物研究进展展肿瘤的发生发展肿瘤的发生发展肿瘤的治疗方法肿瘤的治疗方法n手术手术n放射放射n药物药物 但是很大程度但是很大程度 上仍以化学治疗为主上仍以化学治疗为主 抗肿瘤药的两大障碍选择性不强抗肿瘤药的两大障碍选择性不强,毒性毒性大和耐药性大和耐药性研究抗癌药物的必要研究抗癌药物的必要*1-year survival rateData from the EUROCARE II study80706050403020100Relative 5-yearsurvival rate(%)BreastColonKidneyLiverL
2、ung*Ovary Pancreas197819801984198619871989二、抗肿瘤药物现状二、抗肿瘤药物现状n60年来年来,新的抗肿瘤药物不断涌现新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、且疗效确切、不良反应少、不良反应少、价价格适中。格适中。n抗肿瘤药物占全球药品市场总销售额的抗肿瘤药物占全球药品市场总销售额的4.6,年年 增速增速15%以上，以上，2004年，全球抗肿瘤药品市场规年，全球抗肿瘤药品市场规 模已突破模已突破238亿美元，亿美元，2010年将突年将突破破500亿美元。亿美元。n目前世界上抗肿瘤药物最畅销的主要品种除紫杉目前世界上抗肿瘤药物最畅销的主要品种除紫杉 醇（销售额
3、为醇（销售额为亿美元左右）外，还有吉西他宾、拓朴替康和多西紫杉。新技亿美元左右）外，还有吉西他宾、拓朴替康和多西紫杉。新技术推动抗肿瘤新药不断问世，对原有品种逐步产生替代。术推动抗肿瘤新药不断问世，对原有品种逐步产生替代。抗肿瘤药品市场的巨大潜力抗肿瘤药品市场的巨大潜力全球主要类别药物销售情况（全球主要类别药物销售情况（20042004）排名排名经审计治疗类别经审计治疗类别 销售额销售额(亿美元）亿美元）占全球销售占全球销售(%)(%)年增长率年增长率(%)(%)1降血脂药降血脂药 302 5.8 11.72抗溃疡药抗溃疡药 255 4.9 1.43抗肿瘤药抗肿瘤药 238 4.6 16.94
4、抗抑郁药抗抑郁药 203 3.9 1.35抗精神病药抗精神病药 141 2.7 12.16非甾体抗风湿剂非甾体抗风湿剂 131 2.5 3.37血管紧张素血管紧张素抑制剂抑制剂 120 2.3 22.18钙拮抗剂钙拮抗剂 116 2.2 1.69促红细胞生成素产品促红细胞生成素产品 114 2.2 8.910抗癫痫药抗癫痫药 113 2.2 17.7微管为管状结构，由 a，b 异二聚体首尾相接的1214条原纤维平行连接而成，普遍存在于细胞质中。作用靶点是DNA拓扑异构酶（TOPO-），干扰DNA的结构和功能。与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成。抗抑郁药 203 3.巯嘌呤（mer
5、captopurine，6-MP）阻止肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻，对S期最显著。第三讲抗肿瘤药物研究进展烷化剂（alkylating agents）丝裂霉素（mitomycin C）Bc12,P53,C-myc,P21,TRAILL-天门冬酰胺酶可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。raf kinase细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents,CCSA）优选第三讲抗肿瘤药物研究进展4 丝裂原激活的蛋白激酶及其靶向抑制剂Forminivirson化学合成的PTK抑制剂分子靶向药物的靶标和作用环节降血脂药 302 5.
6、抗肿瘤药物领域创新的典范抗肿瘤药物领域创新的典范恒瑞医药恒瑞医药十几年抗肿瘤药研发和销售经验十几年抗肿瘤药研发和销售经验05年抗肿瘤药销售收入超年抗肿瘤药销售收入超7亿元，为国内最大抗肿瘤亿元，为国内最大抗肿瘤药厂商，占国内抗肿瘤药市场的药厂商，占国内抗肿瘤药市场的20%拥有十几个主打的抗肿瘤药品种组成的产品方阵，拥有十几个主打的抗肿瘤药品种组成的产品方阵，其中年销售收入超亿元的品种有三个其中年销售收入超亿元的品种有三个 与澳大利亚维奥集团合作，正致力于奥沙利铂的靶与澳大利亚维奥集团合作，正致力于奥沙利铂的靶向给药研究，以减少治疗中发生的肾毒性向给药研究，以减少治疗中发生的肾毒性VEGFVEG
7、F（新生血管抑制因子，（新生血管抑制因子，YN968YN968）研究已取得重大）研究已取得重大突破，对消化道癌的治疗效果显著，国内市场容量突破，对消化道癌的治疗效果显著，国内市场容量不低于不低于1010亿元亿元结论：独具技术优势，长线珍藏股！结论：独具技术优势，长线珍藏股！三、抗肿瘤药物分类三、抗肿瘤药物分类根据药物作用的周期或时相特异性根据药物作用的周期或时相特异性n细胞周期非特异性药物（细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA）n细胞周期特异性药物（细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents,CCSA）四、常
8、用抗恶性肿瘤药物四、常用抗恶性肿瘤药物（一）干扰核酸生物合成的药物（一）干扰核酸生物合成的药物 这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，属作用于属作用于S期的周期特异性药。期的周期特异性药。1.二氢叶酸还原酶抑制药二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化学结构）化学结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸还原类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使酶，使FH2 FH4 DNA合成受阻；合成受阻；也能干扰嘌呤核苷酸的合成也能干扰嘌呤核苷酸的合成蛋
9、白质合成障蛋白质合成障碍。碍。2.胸苷酸合成酶抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂 氟脲嘧啶（氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU）在细胞内转变）在细胞内转变成成5F-dUMP，从而抑制脱氧胸苷酸合成酶，从而抑制脱氧胸苷酸合成酶影响影响DNA合成。合成。3.嘌呤核苷酸互变抑制药嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤（巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸）阻止肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻，对核酸合成受阻，对S期最显著。期最显著。4.4.核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（羟基脲（hydroxycarbamid
10、e，HU）阻止胞苷）阻止胞苷酸酸脱氧胞苷酸脱氧胞苷酸抑制抑制DNA合成。对合成。对S期有选期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1期，故期，故可用做同步化治疗。对慢性粒细胞性白血病疗可用做同步化治疗。对慢性粒细胞性白血病疗效显著。效显著。5.DNA多聚酶抑制药多聚酶抑制药 阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）影响）影响DNA合合成，也渗入到成，也渗入到DNA中干扰其复制中干扰其复制细胞死亡。细胞死亡。吉非替尼通过阻断细胞表面EGFR信号传导通路，阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞的凋亡。5 G-四螺旋结构形成及其靶向抗癌药紫杉特
11、尔（taxotere）紫杉醇类嘌呤核苷酸互变抑制药PIPER是一强特异性促 G四螺旋形成的化合物，对单链或双链 D N A的作用弱。22.L-天门冬酰胺酶可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。16.3 法尼基转移酶(FTase)及其靶向抑制剂5 G-四螺旋结构形成及其靶向抗癌药促进微管聚合，同时抑制微管解聚防锤体失去正常功能 细胞有丝分裂停止于M期DNA拓扑异构酶(Topo)是广泛存在于真核生物和原核生物细胞中的一种独特酶，是调节 DNA空间构型动态变化的关键性酶，它参与DNA的复制、翻译、重组和修复等多个过程。tyrphostin 及其衍生物属周期非特异性药,铂络合物可与肿瘤
12、细胞 DNA 结合，从而干扰 DNA 的复制，抑制肿瘤细胞的分裂。DNA,RNA或蛋白质吉非替尼通过阻断细胞表面EGFR信号传导通路，阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞的凋亡。四、常用抗恶性肿瘤药物是癌诊断的标志物，也是抗癌药物设计的一个很好的靶点。热休克蛋白90(HSP 90)是一种分子伴侣(molecular chaperon)，能够维持与肿瘤密切相关的信号转导途径中相关蛋白构象的稳定。（二）直接影响（二）直接影响DNADNA结构与功能的药物结构与功能的药物 1.1.烷化剂（烷化剂（alkylating agents）所含烷基与细胞的所含烷基与细胞的DNADNA、RNARNA
13、或蛋白质中或蛋白质中的亲核基团起烷化作用，形成交叉联结或脱嘌的亲核基团起烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤呤DNA链断裂，下次复制时又可使碱基配链断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造成对错码，造成DNA结构和功能损害。结构和功能损害。属周期属周期非特异性非特异性 环磷酰胺（环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。噻替哌（噻替哌（thiotepa，TSPA）白消胺（白消胺（busulfan）卡莫司汀（卡莫司汀（carmustine）能透过血脑屏
14、障）能透过血脑屏障 2.破坏破坏DNA的铂类配合物的铂类配合物n顺铂（顺铂（cisplatin）n卡铂（卡铂（carboplatin）属周期非特异性药属周期非特异性药,铂络合物可与肿铂络合物可与肿瘤细胞瘤细胞 DNA 结合，结合，从而干扰从而干扰 DNA 的复制，的复制，抑制肿瘤细胞的分裂。抑制肿瘤细胞的分裂。丝裂霉素（丝裂霉素（mitomycin C）具有烷化作用，抑制具有烷化作用，抑制DNA复制，也使部分复制，也使部分DNA链断裂，属周期非特异性药。链断裂，属周期非特异性药。博莱霉素（博莱霉素（bleomycin，BLM）与铜或铁离子络合与铜或铁离子络合氧分子转成氧自由基氧分子转成氧自由基
15、DNA链断裂链断裂阻止阻止DNA复制，干扰细胞分复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作期作用强。用强。3.破坏破坏DNA的抗生素类的抗生素类 周期非特异性药周期非特异性药 喜树碱类（喜树碱类（camptothecine，CPT）作用靶点是作用靶点是DNA拓扑异构酶拓扑异构酶（TOPO-TOPO-），干扰），干扰DNADNA的结构和功能。的结构和功能。羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯 鬼臼毒素衍生物鬼臼毒素衍生物 抑制抑制DNA拓扑异构酶拓扑异构酶 依托泊苷、替尼泊苷依托泊苷、替尼泊苷 4.拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑
16、制剂（三）干扰转录过程和阻止（三）干扰转录过程和阻止DNADNA合成药物合成药物放线菌素（放线菌素（dactinomycin 更生霉素更生霉素 DACTDACT）嵌入到嵌入到DNADNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基之间，与基之间，与DNA结合成复合体阻碍结合成复合体阻碍RNA多聚多聚酶的功能，阻止酶的功能，阻止RNA尤其尤其mRNA的合成。属的合成。属周期非特异性药。周期非特异性药。多柔比星多柔比星（doxorubicin，adriamycin）柔红霉素柔红霉素（daunorubicin，rubidomycin）（四）抑制蛋白质合成与功能的药物（四）抑制蛋白质
17、合成与功能的药物 1.1.微管蛋白活性抑制药微管蛋白活性抑制药 长春碱类长春碱类 与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成。属周期特异性药物，作用于丝的形成。属周期特异性药物，作用于M期，期，也能干扰蛋白质合成和也能干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对多聚酶，对G1 1期期也有作用。也有作用。长春碱（长春碱（vinblastine）长春新碱（长春新碱（vincristin）长春地辛（长春地辛（vindesine）长春瑞宾）长春瑞宾 紫杉醇类紫杉醇类 促进微管聚合，同时抑制微管解聚促进微管聚合，同时抑制微管解聚防锤防锤体失去正常功能体失去正常功能 细胞
18、有丝分裂停止于细胞有丝分裂停止于M期期 紫杉醇（紫杉醇（paclitaxel）紫杉特尔（紫杉特尔（taxotere）2.干扰核蛋白体功能药物干扰核蛋白体功能药物n三尖杉生物碱类三尖杉生物碱类 抑制蛋白合成的起始阶段，抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解。周期非特异性药。并使核蛋白体分解。周期非特异性药。三尖杉紫碱（三尖杉紫碱（harringtonine）高三尖杉紫碱（高三尖杉紫碱（homoharringtonine）3.影响氨基酸供应的药物影响氨基酸供应的药物nL-天门冬酰胺酶可水解血清门冬酰胺，使肿瘤天门冬酰胺酶可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。细胞得不到供应，生长受
19、抑制。（五）调节体内激素平衡的药物（五）调节体内激素平衡的药物n雌激素类雌激素类 治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌n雄激素类雄激素类 晚期乳腺癌晚期乳腺癌n他莫昔芬他莫昔芬 雌激素受体的部分激动剂，抗雌激素受体的部分激动剂，抗 雌激素药雌激素药 糖皮质激素类糖皮质激素类n氨鲁米特（氨鲁米特（aminoglutethimide，AG）n特异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶，特异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶，阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期乳阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期乳腺癌。腺癌。（六）（六）其他其他n三氧化二砷（三氧化二砷（arsenic triox
20、ide，AsT,砒霜砒霜）n促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡。剧毒药促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡。剧毒药经审计治疗类别 销售额(亿美元）占全球销售(%)也能干扰嘌呤核苷酸的合成蛋白质合成障碍。目前世界上抗肿瘤药物最畅销的主要品种除紫杉 醇（销售额为亿美元左右）外，还有吉西他宾、拓朴替康和多西紫杉。属周期非特异性药,铂络合物可与肿瘤细胞 DNA 结合，从而干扰 DNA 的复制，抑制肿瘤细胞的分裂。2 基质金属蛋白酶及其靶向抗癌药tyrphostin 及其衍生物MEK的选择性抑制剂细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA）长春碱(a)、长春新碱(
21、b)和长春地辛(c)酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。热休克蛋白90(HSP 90)是一种分子伴侣(molecular chaperon)，能够维持与肿瘤密切相关的信号转导途径中相关蛋白构象的稳定。主要为喜树碱(camptothecin)类衍生物特定蛋白分子，核苷酸片断22.是癌诊断的标志物，也是抗癌药物设计的一个很好的靶点。紫杉醇及衍生物多西紫杉醇11.十几年抗肿瘤药研发和销售经验依托泊苷、替尼泊苷细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents,CCSA）五、抗肿瘤药物新进展五、抗肿瘤药物
22、新进展 分子靶向药物分子靶向药物肿瘤治疗新手段肿瘤治疗新手段分子靶向药物分子靶向药物肿瘤分子靶向治疗：在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。抗肿瘤药品市场结构及其变化趋势抗肿瘤药品市场结构及其变化趋势全球抗肿瘤药物市场结构全球抗肿瘤药物市场结构(2004)分子靶向药物分子靶向药物实例：吉非替尼的肿瘤分子靶向治疗实例：吉非替尼的肿瘤分子靶向治疗吉非替尼通过阻断细胞表面吉非替尼通过阻断细胞表面EGFREGFR信号传导通路，阻碍肿信号传导通路，阻碍肿瘤的生长、转
23、移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞的凋亡。瘤的生长、转移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞的凋亡。分子靶向药物与传统化疗药物的对比分子靶向药物与传统化疗药物的对比传统化疗药物传统化疗药物分子靶向药物分子靶向药物作用靶点作用靶点DNA,RNA或蛋白质或蛋白质特定蛋白分子，核苷酸特定蛋白分子，核苷酸片断片断选择特异性选择特异性差差强强治疗效果治疗效果差别很大差别很大效果明显效果明显不良反应不良反应消化道和造血系统消化道和造血系统少有，但独特反应少有，但独特反应分子靶向药物与传统化疗药物的对比分子靶向药物与传统化疗药物的对比MTD OBD ToxicityAntitumoureffectEffectTarge
24、tDoseOBD MTDTargetToxicityAntitumoureffectOBDMTDEffectOBD MTDOBD,optimal biological doseMTD,maximum tolerated doseDose分子靶向药物的靶标和作用环节分子靶向药物的靶标和作用环节肿瘤分子靶向药物分类肿瘤分子靶向药物分类作用主要环节作用主要环节作用机制或靶点作用机制或靶点 代表性药物代表性药物细胞增殖细胞增殖抑制抑制CDK、Cyclin活性活性 HMK1275细胞调亡细胞调亡Bc12,P53,C-myc,P21,TRAIL Forminivirson 肿瘤转移、侵袭肿瘤转移、侵袭基质
25、金属蛋白酶基质金属蛋白酶(MMP)Marimastat 致病基因致病基因抑制突变基因产物形成抑制突变基因产物形成 反义寡核苷酸，反义寡核苷酸，SiRNA修复、敲除致病基因修复、敲除致病基因 同源重组，基因敲除同源重组，基因敲除肿瘤耐药肿瘤耐药P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII信号传导通路信号传导通路PKCISIS 3521 RAS途径途径EGFR，PDGFR等等Trastuzumab raf kinase BAY 43-9006 MAPK R115777血管生成血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGFBevacizumab 血管生成抑制因子血管生成抑制因子Ang
26、iostatin 分子靶向药物的特点分子靶向药物的特点高亲合力高通透性高特异性高同源性高稳定性理想的靶向药物分子靶向治疗的难点分子靶向治疗的难点寻找特异性靶点肿瘤诊断癌基因突变人源化分子靶向治疗的难题1 细胞信号转导及其靶向抗癌药细胞信号转导及其靶向抗癌药1.1蛋白酪氨酸激酶及其靶向抑制剂蛋白酪氨酸激酶及其靶向抑制剂n蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一组蛋白酪氨酸残基是一组蛋白酪氨酸残基磷酸化酶，磷酸化酶，能催化能催化 A T P上的磷酸基转移到许上的磷酸基转移到许多重要多重要 的蛋白酪氨酸残基上，的蛋白酪氨酸残基上，使其磷酸化，使其磷酸化，从而激活各种底物酶，从而激活各种底物酶，通过
27、一系列生物效应通过一系列生物效应影响细胞的增殖、影响细胞的增殖、分化。分化。nPTK的过度表达与肿瘤的生成相关。因此，的过度表达与肿瘤的生成相关。因此，P T K成为最重要的抗癌药物靶点之一。成为最重要的抗癌药物靶点之一。BAY 43-9006酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成。丝裂霉素（mitomycin C）紫杉醇(a)及衍生物多西紫杉醇(b)16.喜树碱类（camptothecine，CPT）1.抗癫痫药 113 2.主要为喜树碱(camptothecin)类衍生物抗抑郁药 203 3.5 G-四螺旋结构形成及其靶向抗癌药主要是异羟肟
28、酸磺酰胺类化合物经审计治疗类别 销售额(亿美元）占全球销售(%)（三）干扰转录过程和阻止DNA合成药物OBD,optimal biological doseMTD,maximum tolerated dose（二）直接影响DNA结构与功能的药物嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱天然的天然的 PTK抑制剂抑制剂erbstatinlavedustin化学合成的化学合成的PTK抑制剂抑制剂ntyrphostin 及其衍生物及其衍生物n新型高效表皮生长因子受体新型高效表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂抑制剂 4-吡咯并吡咯并 2,3-d 嘧啶类化合物嘧啶类化合物nA T P 竞争性竞争性 EG
29、FR抑制剂抑制剂 苯胺苯胺-吡唑并吡唑并 4,3-d 嘧啶类化合物嘧啶类化合物SUI01 靶分子是血小板衍生生长靶分子是血小板衍生生长因子受体因子受体(PDGFR)SU5416 血管内皮细胞生长因子受体血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)的抑制剂的抑制剂CP358774 EGFR抑制剂抑制剂Imatinib EGFR抑制剂抑制剂1.2 蛋白激酶蛋白激酶 C及其靶向抑制剂及其靶向抑制剂 n蛋白激酶蛋白激酶 C(PKC)是重要的细胞信号转导因是重要的细胞信号转导因子子 之一，之一，作为肿瘤促进子佛波酯作为肿瘤促进子佛波酯(phorbol e ster)受体，受体，在细胞的增殖调控、在细胞的增殖调
30、控、恶性转化以恶性转化以及癌变过程中起重要作用。及癌变过程中起重要作用。n降低降低 PKC活性，活性，能显著促进不同细胞的凋亡，能显著促进不同细胞的凋亡，尤其是恶性肿瘤的凋亡。从治疗学角度看，尤其是恶性肿瘤的凋亡。从治疗学角度看，PKC是增强抗癌药物疗效的选择性作用靶点。是增强抗癌药物疗效的选择性作用靶点。UNC-01特异性特异性 PKC抑制剂，抑制剂，能激活能激活 caspase，引起白血病和结肠癌引起白血病和结肠癌细胞调亡。细胞调亡。Staurosporine 是是 UNC-0 1的类似物，的类似物，也具吲哚也具吲哚 2,3-a 并咔唑结构并咔唑结构1.3 法尼基转移酶法尼基转移酶(FTa
31、se)及其靶向抑及其靶向抑制剂制剂 n法尼基化是信号转导途径中几个关键蛋白活化法尼基化是信号转导途径中几个关键蛋白活化 所必需的，所必需的，包括包括 Ras(K-Ras、N-Ras 和和 H-Ras)家族。家族。nRas蛋白是许多信号通路中的一个关键蛋白是许多信号通路中的一个关键 n信号分子，信号分子，参与调控细胞的增殖、分化、凋参与调控细胞的增殖、分化、凋亡。亡。n抑制抑制 FTase 就能阻断就能阻断Ras的活化的活化,FTase 成为一成为一个潜在的抗癌新靶点个潜在的抗癌新靶点zarnestraSarasarl.4 丝裂原激活的蛋白激酶及其靶向丝裂原激活的蛋白激酶及其靶向抑制剂抑制剂n丝
32、裂原激活的蛋白激酶丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)是激酶链在是激酶链在胞浆中的最后一个激酶，胞浆中的最后一个激酶，在不同的细胞事件在不同的细胞事件中起导作用。恶性肿瘤细胞的分子信号转导处中起导作用。恶性肿瘤细胞的分子信号转导处于调节。于调节。nMAPK的信号转导途径：的信号转导途径：刺激信号一刺激信号一PTK Ras Rafl MEKK MEKMAPK c-J u n c-Fos 一转录一一转录一 基因表达一生物效应基因表达一生物效应PD184352 MEK的选择性抑制剂的选择性抑制剂U0126 选择性作用于选择性作用于MEK1和和MEK22 基质金属蛋白酶及其靶向抗癌药基质金属蛋白酶及其靶向
33、抗癌药n基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶(MMPs)是一类维持机体组织细胞外是一类维持机体组织细胞外基质基质(ECM)正常生理结构和功能所必需的正常生理结构和功能所必需的Zn2+依赖依赖性水解蛋白酶，性水解蛋白酶，包括胶原酶包括胶原酶(collagenase)、明胶酶、明胶酶(gelatinase)和基质裂解酶和基质裂解酶(stromelysins)。n其活性受内源性其活性受内源性 MMP组织抑制剂组织抑制剂(TIMPs)的调节。的调节。n在肿瘤的发病机制中，在肿瘤的发病机制中，MMPs受到特定刺激物的刺激受到特定刺激物的刺激上调，破坏了上调，破坏了MMPs 与与TIMPs之间的平衡，引起之间的平
34、衡，引起MMPs 的缓慢激活及的缓慢激活及ECM的过分降解，从而为疾的过分降解，从而为疾 病病的发生创造了条件。的发生创造了条件。拟肽类拟肽类 MMPIBatimastat(BB-94,13)非肽类非肽类 MMPIn主要是异羟肟酸磺酰胺类化合物主要是异羟肟酸磺酰胺类化合物CGS-27023A RS-13083prinomasts3 拓扑异构酶及其靶向抗癌药拓扑异构酶及其靶向抗癌药nDNA拓扑异构酶拓扑异构酶(Topo)是广泛存在于真核生是广泛存在于真核生物和原核生物细胞中的一种独特酶，物和原核生物细胞中的一种独特酶，是调节是调节 DNA空间构型动态变化的关键性酶，它参与空间构型动态变化的关键性
35、酶，它参与DNA的复制、翻译、的复制、翻译、重组和修复等多个过程。重组和修复等多个过程。Topo包括包括 Topo I和和Topo 两类，两类，它们在它们在 DNA的复制、转录、重组以及形成正确的染的复制、转录、重组以及形成正确的染色体结构及染色体分离和浓缩中发挥重要作用，色体结构及染色体分离和浓缩中发挥重要作用，因此已成为临床上广泛使用的抗癌药物的主要因此已成为临床上广泛使用的抗癌药物的主要靶点。靶点。Topo I抑制剂抑制剂n主要为喜树碱主要为喜树碱(camptothecin)类衍生物类衍生物n通过阻断酶与通过阻断酶与DNA反应的最后一步，反应的最后一步，即单链即单链或双链或双链 DNA在
36、切在切 口部位的重新结合，从而导口部位的重新结合，从而导致致D N A断裂和细胞凋亡。断裂和细胞凋亡。4 微管及其靶向抗癌药微管及其靶向抗癌药 n微管为管状结构，微管为管状结构，由由 a a，b b 异二聚体首尾相异二聚体首尾相接的接的1214条原纤维平行连接而成，条原纤维平行连接而成，普遍存普遍存在于细胞质中。在于细胞质中。n大量的天然和合成化合物能干扰微管蛋白的功大量的天然和合成化合物能干扰微管蛋白的功能，能，主要是与微管作用，主要是与微管作用，抑制其聚合，抑制其聚合，使纺使纺锤体不能形成，锤体不能形成，从而使细胞分裂停止在有丝从而使细胞分裂停止在有丝分裂中期；分裂中期；或是促进微管聚合，
37、或是促进微管聚合，抑制其解聚，抑制其解聚，而影响细胞分裂。而影响细胞分裂。n微管蛋白活性抑制剂是最有效的抗癌药物之一。微管蛋白活性抑制剂是最有效的抗癌药物之一。与微管蛋白有与微管蛋白有 1 个结合位点的药物个结合位点的药物n这类药物能抑制肿瘤细胞分裂过程中微管聚合这类药物能抑制肿瘤细胞分裂过程中微管聚合及纺锤体形成，及纺锤体形成，阻止细胞生长阻止细胞生长秋水仙碱和秋水仙酰胺秋水仙碱和秋水仙酰胺鬼臼毒素鬼臼毒素与微管蛋白有与微管蛋白有 2个结合位点的药物个结合位点的药物n通过抑制微管聚合而发挥作用通过抑制微管聚合而发挥作用长春碱长春碱(a)、长春新碱长春新碱(b)和长春地辛和长春地辛(c)紫杉醇
38、及衍生物多西紫杉醇紫杉醇及衍生物多西紫杉醇n促使微管蛋白迅速聚合成微管，促使微管蛋白迅速聚合成微管，并能与微管并能与微管结合抑制其解聚，结合抑制其解聚，从而终止细胞的有丝分裂，从而终止细胞的有丝分裂，使细胞生长停滞于使细胞生长停滞于 G2M期，期，诱导细胞凋亡。诱导细胞凋亡。紫杉醇紫杉醇(a)及衍生物多西紫杉醇及衍生物多西紫杉醇(b)5 G-四螺旋结构形成及其靶向抗癌药四螺旋结构形成及其靶向抗癌药n端粒端粒(telomere)是染色体末端特殊的是染色体末端特殊的DNA-蛋白质结构，蛋白质结构，细胞每分细胞每分裂一次，裂一次，端粒就缩短一点，端粒就缩短一点，当端粒缩短到一定程度，当端粒缩短到一定
39、程度，细胞就停止细胞就停止分裂。分裂。n端粒酶端粒酶(TLMA)是是 一种一种RNA依赖的依赖的DNA聚合酶，聚合酶，能维持端粒的长能维持端粒的长度，度，在肿瘤细胞中广泛的过度表达，在肿瘤细胞中广泛的过度表达，可能为肿瘤细胞增殖所必需。可能为肿瘤细胞增殖所必需。是癌诊断的标志物，是癌诊断的标志物，也是抗癌药物设计的一个很好的靶点也是抗癌药物设计的一个很好的靶点。n端粒末端端粒末端 DNA和一些癌基因的启动子区域能形成和一些癌基因的启动子区域能形成G四螺旋结构，四螺旋结构，能阻止能阻止TLMA发挥正常功能，发挥正常功能，抑制其活性。抑制其活性。n所以所以 G四螺旋结构的形成不仅可抑制端粒的延长、
40、四螺旋结构的形成不仅可抑制端粒的延长、诱导细胞衰老，诱导细胞衰老，而且能够抑制某些癌基因的表达，而且能够抑制某些癌基因的表达，也为新型抗肿瘤药物的研究与也为新型抗肿瘤药物的研究与设计提供了新靶点和新思路。设计提供了新靶点和新思路。nPIPER是一强特异性促是一强特异性促 G四螺旋形成的化合物，四螺旋形成的化合物，对单链或双链对单链或双链 D N A的作用弱。的作用弱。PIPER6 热休克蛋白热休克蛋白9 0及其靶向抗癌药及其靶向抗癌药n热休克蛋白热休克蛋白90(HSP 90)是一种分子伴侣是一种分子伴侣(molecular chaperon)，能够维持与肿瘤密切能够维持与肿瘤密切相关的信号转导途径中相关蛋白构象的稳定。相关的信号转导途径中相关蛋白构象的稳定。nHSP 90可提供多个位点作为抗癌药物进攻的可提供多个位点作为抗癌药物进攻的靶点，靶点，为寻找高效低毒的抗肿瘤药物开辟了为寻找高效低毒的抗肿瘤药物开辟了新途径。新途径。
