1、1北京大学第一医院 肾内科苏 涛2概述（概念、流行病学和常见病因）急性间质性肾炎 “药物过敏性急性间质性肾炎药物过敏性急性间质性肾炎”临床表现，诊断及鉴别诊断，治疗原则 几种特殊的间质性肾炎TINU综合征,干燥综合征,IgG4肾病（自学，了解）慢性间质性肾炎（自学）镇痛药肾病，马兜铃酸肾病3（the renal tubules as well as the interstitium are involved）位于肾组织的肾小球、肾血管外、肾小管之间的空间。位于肾组织的肾小球、肾血管外、肾小管之间的空间。包含有多种不同的细胞和细胞外基质。其内含有血管、淋巴管包含有多种不同的细胞和细胞外基质。其内
2、含有血管、淋巴管及神经纤维等。及神经纤维等。在皮质部分布稀疏，主要集中在髓质部，在锥体乳头部最丰在皮质部分布稀疏，主要集中在髓质部，在锥体乳头部最丰富。富。皮质内间质：体积占57%外髓外带间质：占34%外髓内带间质：占10%内髓间质：30%456间质性肾炎是导致急、慢性肾衰竭的常见病因间质性肾炎是导致急、慢性肾衰竭的常见病因 ATIN in ARFIn the elderly(60 years):18.6%In intrinsic renal diseases other than ATN:7%CTIN in HD one of the identified causes for progre
3、ssive CKDData from Beijing7由多种病因引起（病因诊断病因诊断）主要累及肾间质和肾小管（病理诊断病理诊断）：肾小管和间质在解剖和功能解剖和功能上是密不可分的无原发性肾小球和血管损害根据起病急缓以及肾脏病理分为 急性间质性肾炎 慢性间质性肾炎目前间质性肾炎又被改称为“肾小管间质肾病（tubulointerstitial diseases）或肾小管间质肾炎”（tubulointerstitial nephritis，TIN）王海燕.肾脏病学（第三版）Brenner and Rectors.THE KIDNEY 8th.8 急性间质性肾炎 慢性间质性肾炎9InfectionD
4、rugImmune Idiopathic TumorobstructiveElectrolytes Endemicity metabolicPhysical,chemical 急性肾盂肾炎 药物:-lactam,NSAIDs 干燥综合征,TINU综合征 高尿酸血症，低钾肾病，高钙肾病 巴尔干肾病 铅性肾病 淋巴瘤、白血病11感染：直接侵害感染：直接侵害免疫反应免疫反应 部分病原微生物或其毒素可作为外源性抗原或半抗原外源性抗原或半抗原，多种病因均可通过细胞免疫细胞免疫为主的机制导致损伤，在部分情况下其发病也有体液免疫机制（抗TBM抗体或免疫复合物沉积）参与 肾间质浸润的单个核细胞主要是T淋巴细胞
5、淋巴细胞（50%），其余的主要为单核细胞（包括活化的巨噬细胞），单核细胞（包括活化的巨噬细胞），而B细胞、浆细胞和NK细胞均较少见。因此，肾间质浸润CD4+/CD8+细胞比值通常1中毒性损伤中毒性损伤 细胞膜或亚细胞器损伤、氧化应激损伤 细胞内钙稳态失调、细胞功能和代谢损伤12 肾间质水肿致使肾小球囊受压；肾小球滤液通过损伤的肾小管反漏入间质，使肾小球滤过压降低；肾小管损伤使钠和水重吸收减少，通过球管反馈作用增加使肾小球滤过率下降；肾间质浸润的炎症细胞于局部产生血管收缩物质致肾组织缺血，致使肾小球滤过率下降。1314p无症状p肾功能异常/尿检异常p过敏表现：药物热、药疹、嗜酸性白细胞增多p急性
6、/慢性肾衰竭p尿量变化p消化道症状p15p肾功能损伤（肾功能损伤（Renal Function Injury）肾小管及功能损伤肾小管及功能损伤/炎症（炎症（Renal tubular dysfunction）肾性糖尿（可出现Fanconi 综合征）尿酶升高，尿低分子蛋白升高（肾小管源性蛋白尿，UTP3.0 g/d）低渗尿（多尿，夜尿增多）肾小管酸中毒无菌性白细胞尿（嗜酸性白细胞尿，特异性好/敏感性低）肾小球及功能损伤（肾小球及功能损伤（Glomerular dysfunction）Scr、BUN升高，Ccr下降（尿量减少、少尿或无尿）白蛋白尿（NS+AIN：NSAIDs、氨苄青霉素、利福平、D
7、-青霉胺，等），血尿少见16急性肾盂肾炎肾周脓肿肾萎缩IgG4 RD:Mass-like lesions1819 急性间质性肾炎急性间质性肾炎 慢性间质性肾炎20p由多种病因引起，发病多与超敏反应相关p临床起病急骤，常伴急性肾衰竭p病理表现为以肾间质水肿及明显的炎性细胞浸润为特点的急性病变p又称急性肾小管间质肾炎 (acute tubulointersitial nephritis,ATIN)21占所有肾活检（renal biopsy）的115%，占ARF的1020%p药物过敏性（Drugs hypersensitive），最常见 p感染相关性（Infection associated）p自身
8、免疫性（Immune）:p肾小管间质肾炎-眼色素膜炎（Tubulointerstitial-Uveitis Syndrome,TINU syndrome）p其他：干燥综合征，结节病，IgG4肾病，SLE、AASV2223p抗生素（antibiotics）p-内酰胺类、喹诺酮类、SMZ、利福平、万古霉素、红霉素p非甾体解热镇痛药（NSAIDs）p非那西丁、对乙酰氨基酚p利尿剂（diuretics：Thiazides、Furosemide）p其他：中药（herbs）,etc.种类繁多，可以是单一药物或多种药物混合应用致病 24p无症状p肾功能异常/尿检异常p过敏表现：药物热、药疹、嗜酸性白细胞增多
9、p急性肾衰竭，少尿型p可排除肾前性、肾后性，肾小球疾病或肾血管性疾病p存在可疑用药史，上尿路感染病史，造成低血压、休克的疾病25p用药史用药史（history of medication）新的药物治疗或易发生过敏的药物治疗在药物治疗过程中或之后发生肾脏损害还需要更加关注新型致病药物出现用药至发病约23周p过敏表现过敏表现（allergic presentation）皮疹（rash）：15%发热（fever）：27%嗜酸性粒细胞升高（Eosinophilia）：23%其他:关节痛,淋巴结肿大 三联征:33%26少尿性或非少尿性急性肾衰竭少尿性或非少尿性急性肾衰竭 尿量减少 SCr、BUN进行性上
10、升 伴明显的肾小管功能损伤消化道症状消化道症状：恶心、呕吐、腹痛乏力、消瘦乏力、消瘦27p肾功能损伤（肾功能损伤（Renal Function Injury）肾小管及功能损伤肾小管及功能损伤/炎症（炎症（Renal tubular dysfunction）肾性糖尿（可出现Fanconi 综合征）尿酶升高，尿低分子蛋白升高（肾小管源性蛋白尿，UTP3.0 g/d）低渗尿（多尿，夜尿增多）肾小管酸中毒无菌性白细胞尿（嗜酸性白细胞尿，特异性好/敏感性低）肾小球及功能损伤（肾小球及功能损伤（Glomerular dysfunction）Scr、BUN升高，Ccr下降（尿量减少、少尿或无尿）白蛋白尿（N
11、S+AIN：NSAIDs、氨苄青霉素、利福平、D-青霉胺，等），血尿少见28p肾小管间质病变肾小管间质病变（Lesions locate in the interstitial compartment）间质水肿（Edema）间质炎症细胞浸润（Infiltration of inflammatory cells）肾小管损伤（Tubules pushed away from each other）肉芽肿形成（Granuloma formation）p肾小球、肾小血管无明显病变肾小球、肾小血管无明显病变（With sparing of glomeruli and vascules）29303132p
12、近期用药史（怀疑诊断）近期用药史（怀疑诊断）p药物过敏表现（有助于诊断，阴性不能排除）药物过敏表现（有助于诊断，阴性不能排除）p肾小管损伤，和或肾小球功能损伤肾小管损伤，和或肾小球功能损伤p病理表现为肾小管间质炎症改变（病理确诊）病理表现为肾小管间质炎症改变（病理确诊）33ARFPre-renalPost-renalintrinsicglomeruliinterstitialATNVascular Moderate to mass proteinuria;Dysmorphic hematuria with occasional RBC casts;Seldom urine WBC;Seldom
13、 renal tubular dysfunction except urine osmotalityEdema and hypertension;Special biomarkers;肾灌注不良诱因；肾毒性药物应用史；尿osm；尿钠；尿中有形成分少；肾活检肾活检pAIN病因的鉴别病因的鉴别病理检查是确诊病理检查是确诊AIN的的“金指标金指标”，但仅凭病理无法做出，但仅凭病理无法做出药物过敏性药物过敏性AIN的诊断，需结合临床，高度提示为某一的诊断，需结合临床，高度提示为某一药物引起，因此药物过敏性药物引起，因此药物过敏性AIN为临床诊断，并且需动态追踪为临床诊断，并且需动态追踪34p病因治疗p
14、激素和/或免疫抑制剂治疗p对症支持治疗35p尽可能判断引起间质性肾炎的药物 单味药物 多味药物用药时间(数天-数周)p停用一切可疑药物！36p多数人主张使用，使用指征 停用药物后肾功能恢复延迟 肾间质弥漫细胞浸润或肉芽肿形成p方法 口服，中等量30-40mg/d，好转即减量，共2-3月37p指征 激素2周无效p方法 口服 静脉38p水、电解质、酸碱平衡p营养p抗感染p透析39p病程数天到数周，个别数月，大多预后良好病程数天到数周，个别数月，大多预后良好p肾小球功能恢复早于肾小管功能肾小球功能恢复早于肾小管功能p影响预后的因素影响预后的因素 年龄 是否及时停药 血肌酐水平以及肾衰竭持续的时间 间
15、质细胞浸润程度（单核细胞）间质纤维化程度(1-2周出现纤维化)张张XX，女，女，49岁岁1月余前无诱因出现纳差，月余前无诱因出现纳差，3周前发热周前发热T 37.5 伴有咽痛，自服阿莫西伴有咽痛，自服阿莫西林林500mg tid X 6天后退热，但出现尿中泡沫增多，夜尿稍多，无皮天后退热，但出现尿中泡沫增多，夜尿稍多，无皮疹。疹。3天前门诊查发现尿天前门诊查发现尿SG1.030，蛋白，蛋白100mg/dl，定量，定量1.06g/d,尿尿糖糖100mg/dl，RBC 25/HP，WBC 510/HP;WBC 7200/mm3,Eo 5.5%，Hb 75 g/L,Plt 250/mm3;血肌酐血肌
16、酐185 mol/L，Glu 5.65 mmol/L,收入院。收入院。既往无过敏史，无反复尿感病史。否认既往无过敏史，无反复尿感病史。否认“红眼红眼”病史。无明显口干、眼病史。无明显口干、眼干。干。入院体检：入院体检：T 36.4，Bp 140/80mmHg。未见皮疹。心肺腹部检查。未见皮疹。心肺腹部检查未见异常。双下肢不肿。未见异常。双下肢不肿。尿尿WBC 25/HP（单核（单核 70）,未见嗜酸细胞未见嗜酸细胞 尿尿 NAG和和 1微球蛋白显著增高微球蛋白显著增高 血生化：血肌酐最高血生化：血肌酐最高316 mol/L，肝功能正常，乙肝，肝功能正常，乙肝5项项(-),Alb40.5g/L,
17、血脂正常血脂正常Ccr 20.5ml/min,K 4.8 mmol/l，Cl-106.4 mmol/l免疫指标：免疫指标：ANCA（-）；）；IgG,IgA,IgM均正常，血清蛋白电泳未见均正常，血清蛋白电泳未见 单株球蛋白带，单株球蛋白带，C3正常，抗核抗体谱（）正常，抗核抗体谱（）ESR 42 mm/1hrB超：超：左肾左肾10.35.14.5 cm，实质厚，实质厚1.5cm 右肾右肾10.75.24.2 cm，实质厚，实质厚1.5cm 中年女性，急性起病中年女性，急性起病发病时曾用发病时曾用-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素无皮疹、药物热，外周血嗜酸细胞增高无皮疹、药物热，外周血嗜酸细胞增高
18、肾小球和肾小管功能不全，肾小管损害较重（糖肾小球和肾小管功能不全，肾小管损害较重（糖尿、尿、WBC尿）尿）中度贫血，双肾不小中度贫血，双肾不小ARF？药物过敏性药物过敏性AIN？IF 全阴性；全阴性；LM:51G，2G性硬化，其余性硬化，其余G无明显无明显病变。肾间质弥漫水肿伴淋巴、单核、嗜酸性白细病变。肾间质弥漫水肿伴淋巴、单核、嗜酸性白细胞、中性粒细胞浸润，肾小管弥漫萎缩及消失，小胞、中性粒细胞浸润，肾小管弥漫萎缩及消失，小动脉无明显病变。动脉无明显病变。确诊确诊AIN强的松强的松40mg/d治疗，治疗，2周后血肌酐周后血肌酐116mol/L肾脏病理对确定治疗方案具有关键性作用强的松40m
19、g/d治疗，2周后血肌酐116mol/L5月后强的松减停6月后出现“红眼”，伴畏光、流泪，眼科诊为“色素膜炎”，复查血肌酐95 mol/LARFAIN TINU综合征综合征46（Idiopathic ATIN）47（Tubulointerstitial Nephritis-Uveitis Syndrome,TINU综合征）1、多见于女性；无感染、用药或系统性疾病史；2、发病机制：感染、免疫紊乱3、70%病人有非特异症状：乏力、食欲减退、体重减轻等；4、临床表现为典型AIN伴ARF，少有尿嗜酸性粒细胞。5、可同时或先后出现复发性前眼色素膜炎；6、全身表现不等：发热、皮疹、肌炎；贫血、血沉快，CR
20、P（+），-球蛋白增高；偶有抗TBM抗体（+），IC（+）7、可伴发自身免疫性甲状腺病、骶关节炎、类风湿性关节炎、肉芽肿性肝炎及间质性肺炎等，提示其发病可能还有自身免疫机制参与。8、一般预后良好。48（用药史）在用药或全身性感染过程中或之后出现的尿检异常伴肾功能减退，伴有/不伴有全身过敏表现，均应考虑AIN的可能性（过敏表现）血、尿嗜酸性粒细胞增高、血清IgE增高、肾小管功能障碍等有助于临床诊断确诊有赖于肾活检确诊后应尽量作出病因诊断 49 Acute interstitial nephritis(AIN)is a common cause of acute renal failure.AIN
21、 should be considered in any patients with a rising serum creatinine but little or no evidence of glomerular or arterial disease,no prerenal factors.Renal tubular dysfunction including renal glycosuria,accompanied with/or without glomerular dysfunction,was the major clinical pattern.Drug is the main
22、 reason involved.Withdrawal of medication and steroids are the mainstay of therapy.Summary5051p由多种病因及发病机制引起的一组慢性肾脏疾病p临床表现为肾小管功能损害以及慢性肾衰竭p病理表现为肾间质纤维化以及肾小管萎缩p又称慢性肾小管间质肾炎 (chronic tubulointerstitial nephritis,CTIN)52p药物：镇痛药、含马兜铃酸类中药等p自身免疫性疾病：干燥综合征等p重金属：铅、镉p放射线5354p尿沉渣改变轻小量蛋白尿（1g/d）轻度镜下血尿无菌性白细胞尿p以肾小管功能不
23、全表现为主夜尿增多低比重尿肾小管酸中毒p常伴有高血压及与肾功能不平行的贫血p影像学检查：肾萎缩55急性间质性肾炎急性间质性肾炎56p多发生于西方国家，女性多于男性p长期服用镇痛药，多混合服用，累计量1-3Kgp临床表现为以肾小管损害为主的CRFp病理表现为不同阶段的CINp可伴发肾乳头坏死或尿路上皮细胞癌p对症治疗，重在预防57De Broe ME&Elseviers MM.Lancet 2008582006年北京市慢性病流行病调查 约2%西方国家:依然值得关注 Continue to be a problemContinued use of non-phenacetin-combined a
24、nalgesics with or without NSAIDsOver-the-counter useHigh-risk population CT scan without contrast mediumrecommended as an important diagnostic criteria Over-the-counter analgesic use.J Am Soc Nephrol.2009,May 759p1963年国内学者首先报告大量服用年国内学者首先报告大量服用关木通关木通煎剂可致急性煎剂可致急性肾功能衰竭肾功能衰竭p1993年比利时学者报告因服用含有年比利时学者报告因服用
25、含有广防己广防己的减肥胶囊引的减肥胶囊引起快速进展性肾间质纤维化起快速进展性肾间质纤维化p德国、西班牙、英国、美国、日本、我国台湾地区以及德国、西班牙、英国、美国、日本、我国台湾地区以及国内多家学者报告因服用国内多家学者报告因服用含马兜铃酸成分的中草药或中含马兜铃酸成分的中草药或中成药成药可导致急性或慢性肾小管间质肾病乃至肾衰竭可导致急性或慢性肾小管间质肾病乃至肾衰竭“中草药肾病中草药肾病”对中草药的挑战！对中草药的挑战！60含马兜铃酸成分的中草药关木通广防己61关木通 龙胆泻肝丸、分清五淋丸、妇科分清丸、耳聋丸、排石颗粒、导赤丸、安阳精制膏、连翘败毒丸、大黄清胃丸青木香 冠心苏合丸、双香排石
26、颗粒、风痛丸、舒肝理气丸马兜铃 止咳化痰丸、青果止咳丸、复方蛇胆川贝散广防己 风湿灵仙液、骨仙片、复肾宁片天仙藤 香藤胶囊、和胃降逆胶囊寻骨风 杜仲壮骨丸、祛风除湿药酒、复方风湿药酒朱砂莲 朱砂莲胶囊、保胃胶囊、金朱止泻片细辛 追风透骨丸、复方黄杨片、通天口服液62p我国发病率高，女性多于男性p长期间断服用含马兜铃酸中药所致的慢性肾小管间质疾病p肾小管损害为主以及肾功能进行性减退的CRFp寡细胞性肾间质纤维化以及肾小管萎缩p尿路移行上皮细胞癌高发p预防为主63CT scan:Control patientNormal renal functionChinese herb nephropathyIrregular contours,no calcification影像学改变有一定提示意义64人群调查，约2%曾服药30余种中药材中含有马兜铃酸及其衍生物药物造成的损害在停药之后依然持续 CTIN 泌尿系肿瘤急性间质性肾炎的常见病因？AIN的临床表现和实验室检查？ATN与AIN如何鉴别？什么是TINU综合征？镇痛药肾病如何诊断？什么是马兜铃酸肾病？6566
