1、苯乙胺类拟肾上腺素药物苯乙胺类拟肾上腺素药物2主要内容主要内容第一节第一节 结构与性质结构与性质第二节第二节 鉴别试验鉴别试验第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查第四节第四节 含量测定（非水滴定法）含量测定（非水滴定法）3 第一节第一节 结构与性质结构与性质41.11.1典型药物与结构特点典型药物与结构特点1.1.1基本结构（苯乙胺）基本结构（苯乙胺）属于芳胺类中芳烃胺类属于芳胺类中芳烃胺类含苯环的基团含苯环的基团乙胺乙胺R1CHCHNHR2HXOHR3561.1 基本结构（苯乙胺）基本结构（苯乙胺）肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素、重酒石酸肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺素、盐酸多
2、巴胺、硫酸特布他去甲肾上腺素、盐酸多巴胺、硫酸特布他林均属于儿茶酚胺类（儿茶酚林均属于儿茶酚胺类（儿茶酚+氨基）药物氨基）药物78制剂含量测定（Chp2010盐酸甲氧明注射液、深绿色，滴加新制5%碳酸氢钠液，显蓝紫色，红色HA酸性强弱不同，对滴定反应的影响也不同来源：原料残留（氢化不完全）（2）碱性溶剂：有机弱酸在碱性溶剂中可显著地增强其相对酸度，最常用的碱性溶剂是二甲基甲酰胺。另取硫酸沙丁胺醇(C13H21NO3)2H2SO4)对照品适量，精密称量，加流动相定量稀释成96g/ml的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，并将结果与0.对照液：药品配置成0.林均属于儿茶酚胺类（儿茶酚+氨基）药物
3、5倍（）。即决定于酸给出质子的能力和溶剂接受质子的能力。例：硫酸沙丁胺醇片的含量测定(1)许多物质的酸/碱太弱，在水溶液中用碱/酸滴定没有明显的突跃，终点难以观测；同理，碱B溶于溶剂SH中的平衡常数KB为：（4）终点指示方法（高氯酸滴定）4 氨基醇的双缩脲反应游离溴及碘极易挥散，操作过程中防逸失。(3)多元强酸或强碱或混合酸在水中全部离解为H+和OH-，在水中不能区分强酸或强碱，不能分步或分别滴定。3 氧化反应（还原性反应）检测：剪下显色斑点后甲醇萃取用UV法测定A 0.常用指示剂：结晶紫、喹哪啶红、孔雀绿等1.1 基本结构（苯乙胺）基本结构（苯乙胺）(1)具有邻苯二酚或酚具有邻苯二酚或酚(2
4、)具有烃胺侧链，属于具有烃胺侧链，属于芳烃胺类芳烃胺类(3)具有手性碳具有手性碳91.2 理化性质理化性质(1)酚羟基特性酚羟基特性邻苯二酚（或苯酚）结构，与金属离子络合呈色；邻苯二酚（或苯酚）结构，与金属离子络合呈色；在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深；在碱性溶在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深；在碱性溶液中更易变色。液中更易变色。(2)弱碱性弱碱性烃胺基侧链，仲胺氮弱碱性。烃胺基侧链，仲胺氮弱碱性。游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水(3)旋光性：手性碳原子，具有旋光性旋光性：手性碳原子，具有旋光性(4)紫外紫外/红外吸收特性红外吸收特性
5、10第二节第二节 鉴别试验鉴别试验2.1 与三氯化铁反应与三氯化铁反应酚羟基酚羟基Fe3+络合显色络合显色(H+绿色绿色)OH-变色变色(紫色紫色)氧化氧化高铁盐氧化高铁盐氧化(紫红色紫红色)11第二节第二节 鉴别试验鉴别试验2.2 甲醛甲醛-硫酸反应硫酸反应酚羟基取代的可与甲醛在硫酸中反应，形成具有酚羟基取代的可与甲醛在硫酸中反应，形成具有醌式结构的有色化合物醌式结构的有色化合物12与三氯化铁反应、与甲醛硫酸反应现象与三氯化铁反应、与甲醛硫酸反应现象药物药物三氯化铁三氯化铁甲醛硫酸甲醛硫酸肾上腺素肾上腺素0.1mol/L0.1mol/L盐酸液中显翠绿色，加盐酸液中显翠绿色，加氨试液显紫色，紫
6、红色氨试液显紫色，紫红色红色红色重酒石酸去重酒石酸去甲肾上腺素甲肾上腺素翠绿色，加碳酸氢钠试液显蓝色翠绿色，加碳酸氢钠试液显蓝色，红色，红色淡红色淡红色盐酸去氧肾盐酸去氧肾上腺素上腺素紫色紫色玫瑰红玫瑰红橙红橙红深棕红深棕红盐酸异丙肾盐酸异丙肾上腺素上腺素深绿色，滴加新制深绿色，滴加新制5%5%碳酸氢钠液碳酸氢钠液，显蓝紫色，红色，显蓝紫色，红色棕色棕色暗紫色暗紫色盐酸多巴胺盐酸多巴胺墨绿色，滴加墨绿色，滴加1%1%氨溶液，显紫红氨溶液，显紫红色色132.3 2.3 氧化反应（还原性反应）氧化反应（还原性反应）酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化呈现不同颜色酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾
7、氧化呈现不同颜色肾上腺素肾上腺素碘或过氧化氢碘或过氧化氢中性或酸性中性或酸性肾上腺素红肾上腺素红放置放置盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素偏酸性条件偏酸性条件碘碘异丙肾上腺素红异丙肾上腺素红硫代硫酸钠硫代硫酸钠淡红色溶液淡红色溶液重酒石酸重酒石酸去甲肾上腺素去甲肾上腺素酒石酸氢钾饱和液酒石酸氢钾饱和液pH 3.56pH 3.56碘试液碘试液放置放置5min5min硫代硫酸钠硫代硫酸钠无色或仅显微红色无色或仅显微红色或淡紫色或淡紫色肾上腺素肾上腺素或盐酸异丙肾上腺素或盐酸异丙肾上腺素明显的红棕色明显的红棕色或紫色或紫色14n芳环侧链具有氨基醇芳环侧链具有氨基醇盐酸麻黄碱、盐酸伪盐酸麻黄碱、盐酸伪麻
8、黄碱和盐酸去氧肾上腺素等药物麻黄碱和盐酸去氧肾上腺素等药物2.42.4 氨基醇的双缩脲反应氨基醇的双缩脲反应152.4 氨基醇的双缩脲反应氨基醇的双缩脲反应n芳环侧链具有氨基醇结构可显双缩脲反应芳环侧链具有氨基醇结构可显双缩脲反应盐酸去氧盐酸去氧肾上腺素肾上腺素盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱CuSO4NaOH紫色紫色乙醚乙醚醚层：不显色醚层：不显色水层：蓝色水层：蓝色CuSO4NaOH蓝紫色蓝紫色乙醚乙醚醚层：紫红色醚层：紫红色水层：蓝色水层：蓝色162.5 脂肪伯胺的脂肪伯胺的Rimini反应反应鉴别具有脂肪伯胺基的药物，可用于重酒石鉴别具有脂肪伯胺基的药物，可用于重酒石酸间羟胺的鉴别酸间羟胺的鉴别重
9、酒石酸重酒石酸间羟胺间羟胺水溶水溶亚硝基铁亚硝基铁氰化钠氰化钠碳酸氢钠碳酸氢钠丙酮丙酮红紫色红紫色注意：脂肪伯胺的注意：脂肪伯胺的Rimini反应中丙酮中不能含有甲醛，反应中丙酮中不能含有甲醛，甲醛与伯胺基脱水缩合为仲胺，使反应无法进行。甲醛与伯胺基脱水缩合为仲胺，使反应无法进行。172.6 吸收光谱特征法吸收光谱特征法 药物药物溶剂溶剂浓度浓度(mg/ml)(mg/ml)nmnm(nm)(nm)吸收吸收度度(A)(A)重酒石酸间羟胺重酒石酸间羟胺水水0.100.10272272盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素 水水0.050.052802800.500.50盐酸多巴胺盐酸多巴胺0.5%0.5
10、%硫酸硫酸0.030.03280280盐酸芬氟拉明盐酸芬氟拉明0.1mol/L0.1mol/L盐酸盐酸 0.250.25263,270263,270盐酸苯乙双胍盐酸苯乙双胍水水0.010.012342340.600.60盐酸克伦特罗盐酸克伦特罗0.1mol/L0.1mol/L盐酸盐酸 0.030.03243,296243,296硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇水水0.080.08274274盐酸伪麻黄碱盐酸伪麻黄碱水水0.500.50251,251,257,263257,26318第三节第三节 特殊杂质与检查特殊杂质与检查3.1 酮体杂质检查酮体杂质检查来源：原料残留（氢化不完全）来源：原料残留（氢化
11、不完全）193.1 酮体杂质检查酮体杂质检查来源：原料残留（氢化不完全）来源：原料残留（氢化不完全）原理：利用酮体在紫外原理：利用酮体在紫外310nm310nm处有最大吸收，而药处有最大吸收，而药物本身在此波长几乎没有吸收物本身在此波长几乎没有吸收203.1 酮体杂质检查酮体杂质检查 药物药物杂质杂质 溶剂溶剂 C(mg/ml)C(mg/ml)(nm)(nm)A A肾上腺素肾上腺素肾上腺肾上腺酮酮HCl(9HCl(92000)2000)2.02.0 3103100.050.05盐酸去氧肾上腺盐酸去氧肾上腺素素 酮体酮体 水水 2.02.0 3103100.200.20重酒石酸去甲肾重酒石酸去甲
12、肾上腺素上腺素去甲肾去甲肾上腺酮上腺酮 水水 2.02.0 3103100.050.05盐酸异丙肾上腺盐酸异丙肾上腺素素 酮体酮体 水水 2.02.0 3103100.150.15盐酸甲氧明盐酸甲氧明 酮胺酮胺 水水 1.51.5 3473470.060.06方法：比较法方法：比较法213.1 酮体杂质检查酮体杂质检查取本品取本品0.2g,置置100ml量瓶中，加盐酸溶液量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释至刻度，摇匀，在溶解并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过处测定吸光度不得超过0.05，酮体的百分吸收系，酮体的百分吸收系数为数为435，求酮体的限量，求酮体的限量22
13、常用指示剂：结晶紫、喹哪啶红、孔雀绿等5倍（）。弱酸溶于碱性溶剂中能增强其酸BH+A-+HClO4 BH+ClO4-+HA非水溶液滴定法适用于pKb8的有机弱碱性药物及其盐类的含量测定。注：滴定供试品与标定高氯酸滴定液时的温度差未超过10，可以用公式进行浓度校正；无色或仅显微红色或淡紫色（2）系统性试验：n3000,R4 紫外分光光度法及比色法注意：脂肪伯胺的Rimini反应中丙酮中不能含有甲醛，HA酸性强弱不同，对滴定反应的影响也不同即决定于酸给出质子的能力和溶剂接受质子的能力。仲胺基的乙酰物指示剂法和电位法都不行（4）终点指示方法（高氯酸滴定）高氯酸氢溴酸硫酸盐酸硝酸磷酸有机酸1 基本结构
14、（苯乙胺）检测：剪下显色斑点后甲醇萃取用UV法测定A 0.芳环侧链具有氨基醇盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱和盐酸去氧肾上腺素等药物固定相：ODS(十八烷基硅烷键合硅胶);苯乙胺类拟肾上腺素药物游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；3.2 光学纯度的检查光学纯度的检查 药物药物 溶剂溶剂C(mg/ml)比旋度比旋度肾上腺素肾上腺素HCl(92000)20 -50.0-53.5盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素 水水 20 -42-47重酒石酸去甲肾上腺重酒石酸去甲肾上腺素素 水水 50 -10.0-12.0盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱 水水 50 -33-35.5盐酸伪麻黄碱盐酸伪麻黄碱 水水 50 +61.0+62
15、.5ChP采用比旋度法进行光学纯度检查采用比旋度法进行光学纯度检查目前常用的方法为毛细管电泳法和液相色谱法。目前常用的方法为毛细管电泳法和液相色谱法。233.3 有关物质检查有关物质检查n盐酸去甲肾上腺素盐酸去甲肾上腺素薄层色谱法薄层色谱法n盐酸苯乙双胍盐酸苯乙双胍纸色谱法纸色谱法n其他药物（肾上腺素）其他药物（肾上腺素）高效液相色谱法高效液相色谱法24肾上腺素有关物质检查肾上腺素有关物质检查HPLC法：法：（1）色谱条件）色谱条件n固定相：固定相：ODS(十八烷基硅烷键合硅胶十八烷基硅烷键合硅胶);n流动相：硫酸氢四甲基铵溶液流动相：硫酸氢四甲基铵溶液-甲醇（甲醇（95:5）（2）系统性试验
16、：）系统性试验：n3000,R（3）自身稀释对照法）自身稀释对照法n供试液：样品配成供试液：样品配成1mg/ml的溶液的溶液n对照液：药品配置成对照液：药品配置成0.002mg/ml的溶液的溶液n要求：供试液色谱图中单个杂质峰面积不得大于对照要求：供试液色谱图中单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（溶液的主峰面积（），各杂质峰面积之和不得），各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的大于对照溶液主峰面积的2.5倍（倍（）。）。0.2%0.5%25盐酸去氧肾上腺素中有关物质检查盐酸去氧肾上腺素中有关物质检查TLC法：法：(1)色谱条件色谱条件n固定相：硅胶固定相：硅胶G板板n展开剂：异丙醇展
17、开剂：异丙醇-三氯甲烷三氯甲烷-浓氨溶液浓氨溶液(85:5:15)n显色剂：重氮苯磺酸溶液显色剂：重氮苯磺酸溶液(2)自身稀释对照法自身稀释对照法n供试液：供试液：20mg/mln对照液：对照液：0.1mg/mln要求：供试液杂质斑点与对照品主斑点比较不要求：供试液杂质斑点与对照品主斑点比较不得更深（得更深（）0.5%26盐酸苯乙双胍中有关物质检查盐酸苯乙双胍中有关物质检查纸色谱法纸色谱法n色谱滤纸色谱滤纸n展开剂展开剂:乙酸乙酯乙酸乙酯-乙醇乙醇-水（水（6:3:1）n显色剂：显色剂：10%铁氰化钾铁氰化钾+10%亚硝酸铁氰化亚硝酸铁氰化钠钠+10%NaOHn检测：剪下显色斑点后甲醇萃取用检
18、测：剪下显色斑点后甲醇萃取用UV法测定法测定A 0.480.4827 第四节第四节 含量测定含量测定4.1 非水溶液滴定法非水溶液滴定法 4.2 溴量法溴量法4.3 亚硝酸钠滴定法亚硝酸钠滴定法4.4 紫外分光光度法及比色法紫外分光光度法及比色法4.5 高效液相色谱法高效液相色谱法284.1 非水溶液滴定法非水溶液滴定法n非水滴定法：在非水溶剂中进行的滴定分非水滴定法：在非水溶剂中进行的滴定分析方法称为非水滴定法。析方法称为非水滴定法。非水溶剂有异味、有毒、而且价格又贵，非水溶剂有异味、有毒、而且价格又贵，为何发展非水滴定法？为何发展非水滴定法？29（4）惰性溶剂：溶剂没有酸碱性，如甲苯、三氯
19、甲烷、丙酮。B+HClO4BH+ClO4-以水为溶剂的酸碱滴定法局限1 基本结构（苯乙胺）(3)多元强酸或强碱或混合酸在水中全部离解为H+和OH-，在水中不能区分强酸或强碱，不能分步或分别滴定。加入醋酐时应防止氨基被乙酰化，导致碱性减弱。ChP采用比旋度法进行光学纯度检查5倍（）。251,257,263供试液：样品配成1mg/ml的溶液B+HClO4BH+ClO4-来源：原料残留（氢化不完全）无色或仅显微红色或淡紫色显色剂：重氮苯磺酸溶液BH+A-+HClO4 BH+ClO4-+HA物本身在此波长几乎没有吸收非水溶液滴定法、溴量法、亚硝酸钠法、紫外及BH+A-+HClO4 BH+ClO4-+H
20、A游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；以水为溶剂的酸碱滴定法局限以水为溶剂的酸碱滴定法局限(1)(1)许多许多物质的酸物质的酸/碱太弱，碱太弱，在水溶液中用碱在水溶液中用碱/酸滴酸滴定没有明显的突跃，终点难以观测；定没有明显的突跃，终点难以观测；(2)(2)许多有机物在水中基本不溶或溶解甚少，不能许多有机物在水中基本不溶或溶解甚少，不能在水中滴定；在水中滴定；(3)(3)多元强酸或强碱或混合酸在水中全部离解为多元强酸或强碱或混合酸在水中全部离解为H H+和和OHOH-，在水中不能区分强酸或强碱，不能分步，在水中不能区分强酸或强碱，不能分步或分别滴定。或分别滴定。30非水酸碱滴定法的特点非水酸碱滴定
21、法的特点?31溶质在溶剂中的酸碱性溶质在溶剂中的酸碱性n若将酸若将酸HA溶于质子溶剂溶于质子溶剂SH中，则发生下列质中，则发生下列质子转移反应：子转移反应：HA H+A-SH+H+SH2+SH+HA A-+SH2+32溶质在溶剂中的酸碱性溶质在溶剂中的酸碱性HA在溶剂在溶剂SH中的表观离解常数中的表观离解常数KHA按下式计算按下式计算:SHbHAaHAKKHAHSHHASHHASHASHK22上式表明，酸上式表明，酸HA在溶剂在溶剂SH中的表观酸强度决定于中的表观酸强度决定于HA的酸度和溶剂的酸度和溶剂SH的碱度。的碱度。即决定于酸给出质子的能力和溶剂接受质子的能力。即决定于酸给出质子的能力和
22、溶剂接受质子的能力。SH+HA A-+SH2+33溶质在溶剂中的酸碱性溶质在溶剂中的酸碱性同理，碱同理，碱B溶于溶剂溶于溶剂SH中的平衡常数中的平衡常数KB为：为：SHaBbHBKKBSHBHSK碱碱B在溶剂在溶剂SH中的表观碱强度决定于中的表观碱强度决定于B的碱度和溶的碱度和溶剂剂SH的酸度；的酸度；即决定于碱接受质子的能力和溶剂给出质子的能力。即决定于碱接受质子的能力和溶剂给出质子的能力。34溶质在溶剂中的酸碱性溶质在溶剂中的酸碱性溶质在溶剂中表现的酸碱强度，不仅与自溶质在溶剂中表现的酸碱强度，不仅与自身的酸碱强度有关，还与溶剂的酸碱强度身的酸碱强度有关，还与溶剂的酸碱强度有关；弱酸溶于碱
23、性溶剂中能增强其酸有关；弱酸溶于碱性溶剂中能增强其酸性，弱碱溶于酸性溶剂中能增强其碱性！性，弱碱溶于酸性溶剂中能增强其碱性！35B+HClO4BH+ClO4-（4）惰性溶剂：溶剂没有酸碱性，如甲苯、三氯甲烷、丙酮。HA酸性强弱不同，对滴定反应的影响也不同HCl(92000)05，酮体的百分吸收系1 基本结构（苯乙胺）原理：利用酮体在紫外310nm处有最大吸收，而药墨绿色，滴加1%氨溶液，显紫红色B+HClO4BH+ClO4-游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；酚羟基、弱碱性、旋光性、紫外吸收特性常用指示剂：结晶紫、喹哪啶红、孔雀绿等游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；弱酸溶于碱性溶剂中能增强其酸第一节
24、称样量一般以消耗标准溶液6-8ml为宜，属于半微量滴定。2g,置100ml量瓶中，加盐酸溶液鉴别具有脂肪伯胺基的药物，可用于重酒石(9-2000)溶解并稀释至刻度，摇匀，在310nm002mg/ml的溶液非水酸碱滴定法的特点非水酸碱滴定法的特点n改变物质相对酸碱性改变物质相对酸碱性n增大有机物溶解度增大有机物溶解度n扩大酸碱滴定范围扩大酸碱滴定范围36溶剂种类溶剂种类（1）酸性溶剂：有机弱碱在酸性溶剂中可显著地）酸性溶剂：有机弱碱在酸性溶剂中可显著地增强其相对碱度，最常用的酸性溶剂是冰醋酸。增强其相对碱度，最常用的酸性溶剂是冰醋酸。（2）碱性溶剂：有机弱酸在碱性溶剂中可显著地）碱性溶剂：有机弱
25、酸在碱性溶剂中可显著地增强其相对酸度，最常用的碱性溶剂是二甲基甲增强其相对酸度，最常用的碱性溶剂是二甲基甲酰胺。酰胺。（3）两性溶剂：兼有酸碱两种性能，最常用的是）两性溶剂：兼有酸碱两种性能，最常用的是甲醇。甲醇。（4）惰性溶剂：溶剂没有酸碱性，如甲苯、三氯）惰性溶剂：溶剂没有酸碱性，如甲苯、三氯甲烷、丙酮。甲烷、丙酮。37非水溶液滴定法测定苯乙胺类药物的条件非水溶液滴定法测定苯乙胺类药物的条件38基本原理基本原理n游离碱游离碱 B+HClO4BH+ClO4-n有机弱碱盐：有机弱碱盐：BH+A-+HClO4 BH+ClO4-+HA HA酸性强弱不同，对滴定反应的影响也酸性强弱不同，对滴定反应的
26、影响也不同不同39一般方法一般方法供供试试品品冰冰醋醋酸酸+HClO4结晶紫结晶紫结结果果空白试空白试验校正验校正10-30ml+醋酐醋酐或醋或醋酸汞酸汞等等注意：注意：加入醋酐时应防止氨基被乙酰化，导致碱性减弱。加入醋酐时应防止氨基被乙酰化，导致碱性减弱。n伯氨基的乙酰物伯氨基的乙酰物电位法电位法n仲胺基的乙酰物仲胺基的乙酰物指示剂法和电位法都不行指示剂法和电位法都不行避免方法：低温条件加醋酐避免方法：低温条件加醋酐40问题讨论问题讨论n适用范围适用范围n酸根影响酸根影响n滴定剂的稳定性滴定剂的稳定性n终点指示方法终点指示方法n其他干扰其他干扰41问题讨论问题讨论（1）适用范围）适用范围 非
27、水溶液滴定法适用于非水溶液滴定法适用于pKb8的有机弱碱性药的有机弱碱性药物及其盐类的含量测定。物及其盐类的含量测定。包括有机弱碱，及包括有机弱碱，及其有机酸盐、氢氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝其有机酸盐、氢氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐，有机酸的碱金属盐等。酸盐，有机酸的碱金属盐等。药物药物pKb值值溶剂溶剂8-10冰醋酸冰醋酸10-12冰醋酸冰醋酸+酸酐酸酐12醋酐醋酐42问题讨论问题讨论（2）酸根的影响）酸根的影响无机酸类在醋酸介质中的酸性大小：无机酸类在醋酸介质中的酸性大小：高氯酸高氯酸氢溴酸氢溴酸硫酸硫酸盐酸盐酸硝酸硝酸磷酸磷酸有机酸有机酸BH+A-+HClO4 BH+ClO4-+HA4
28、3问题讨论问题讨论(2)酸根的影响酸根的影响HX盐的滴定盐的滴定 排除方法：加入醋酸汞排除方法：加入醋酸汞 Hg(Ac)2稍过量，一般为药品量的稍过量，一般为药品量的1-3倍倍 BH+X-+HClO4 BH+ClO4-+HX2HX +Hg(Ac)2 HgX2 +2HAc44问题讨论问题讨论(2)酸根的影响酸根的影响H2SO4盐的测定盐的测定(BH+)2SO4-+HClO4 BH+ClO4-+BH+HSO4-排除方法：加入醋酐提高目视灵敏度排除方法：加入醋酐提高目视灵敏度HNO3盐的测定盐的测定 HNO3具有氧化性，使指示剂褪色。具有氧化性，使指示剂褪色。排除方法：测定时以电位法指示终点排除方法
29、：测定时以电位法指示终点45原理：利用酮体在紫外310nm处有最大吸收，而药另取硫酸沙丁胺醇(C13H21NO3)2H2SO4)对照品适量，精密称量，加流动相定量稀释成96g/ml的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，并将结果与0.加入醋酐时应防止氨基被乙酰化，导致碱性减弱。以水为溶剂的酸碱滴定法局限要求：供试液杂质斑点与对照品主斑点比较不得更深（）显色剂：10%铁氰化钾+10%亚硝酸铁氰化钠+10%NaOH251,257,263展开剂：异丙醇-三氯甲烷-浓氨溶液(85:5:15)制剂含量测定（Chp2010盐酸甲氧明注射液、251,257,263同理，碱B溶于溶剂SH中的平衡常数KB为：盐
30、酸苯乙双胍中有关物质检查检测：剪下显色斑点后甲醇萃取用UV法测定A 0.色，分子中含有酚羟基可与亚铁离子显色，然后进对照液：药品配置成0.同理，碱B溶于溶剂SH中的平衡常数KB为：游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；处测定吸光度不得超过0.(1)具有邻苯二酚或酚BH+A-+HClO4 BH+ClO4-+HA问题讨论问题讨论(2)酸根的影响酸根的影响无机酸类在醋酸介质中的酸性大小：无机酸类在醋酸介质中的酸性大小：高氯酸高氯酸氢溴酸氢溴酸硫酸硫酸盐酸盐酸硝酸硝酸磷酸磷酸有机酸有机酸磷酸盐或有机酸的测定磷酸盐或有机酸的测定 酸性较弱，对滴定没有影响酸性较弱，对滴定没有影响46问题讨论问题讨论(3)滴定剂
31、的稳定性滴定剂的稳定性 高氯酸滴定液的浓度高氯酸滴定液的浓度校正公式：校正公式：注：滴定供试品与标定高氯酸滴定液时的温度注：滴定供试品与标定高氯酸滴定液时的温度差未超过差未超过10，可以用公式进行浓度校正；，可以用公式进行浓度校正；若超过若超过10，则应重新标定。，则应重新标定。时高氯酸滴定液的浓度：；时高氯酸滴定液的浓度：滴定供试品时的温度；的温度；：标定高氯酸滴定液时1100100101:)(0011.01tNtNttttNN47问题讨论问题讨论（4）终点指示方法（高氯酸滴定）终点指示方法（高氯酸滴定）指示剂法和电位法指示剂法和电位法 常用指示剂：结晶紫、喹哪啶红、孔雀绿等常用指示剂：结晶
32、紫、喹哪啶红、孔雀绿等 结晶紫的酸式色为黄色，碱式色为紫色，从碱性结晶紫的酸式色为黄色，碱式色为紫色，从碱性到酸性区域颜色的变化涉及紫、蓝、蓝绿、绿、到酸性区域颜色的变化涉及紫、蓝、蓝绿、绿、黄绿和黄色。黄绿和黄色。注：指示剂的终点颜色变化，均需用电位滴定法注：指示剂的终点颜色变化，均需用电位滴定法来确定。来确定。48问题讨论问题讨论（5）其他）其他n非水滴定，所用仪器必须干燥无水，在非水介非水滴定，所用仪器必须干燥无水，在非水介质中水既是酸性介质又是碱性介质质中水既是酸性介质又是碱性介质n滴定速度不宜太快滴定速度不宜太快n冰醋酸、高氯酸均具有腐蚀性，应小心注意安冰醋酸、高氯酸均具有腐蚀性，应
33、小心注意安全全n称样量一般以消耗标准溶液称样量一般以消耗标准溶液6-8ml为宜，属于为宜，属于半微量滴定。半微量滴定。494.2 溴量法溴量法n原理：药物分子结构中的苯酚结构，在酸性溶原理：药物分子结构中的苯酚结构，在酸性溶液中酚羟基的邻、对位活泼氢能与过量溴定量液中酚羟基的邻、对位活泼氢能与过量溴定量地发生溴取代反应，再以碘量法硫代硫酸钠滴地发生溴取代反应，再以碘量法硫代硫酸钠滴定剩余的溴。定剩余的溴。n应用（应用（2010版版ChP）盐酸去氧肾上腺素、重酒石酸间羟胺原料药。盐酸去氧肾上腺素、重酒石酸间羟胺原料药。504.2 溴量法溴量法例：盐酸去氧肾上腺素例：盐酸去氧肾上腺素（1）测定方法
34、：）测定方法：取本品取本品0.1，精密称定，置碘量瓶中，精密称定，置碘量瓶中，加水加水20ml使溶解，精密加溴滴定液使溶解，精密加溴滴定液50ml,在加盐酸在加盐酸5ml,立立即密塞，放置即密塞，放置15min并时时振摇，注意微开瓶塞，加碘化钾并时时振摇，注意微开瓶塞，加碘化钾试液试液10ml,立即密塞，振摇后，再用硫代硫酸钠滴定液滴定立即密塞，振摇后，再用硫代硫酸钠滴定液滴定，至近终点时加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴，至近终点时加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。定的结果用空白试验校正。514.2 溴量法溴量法HOHCOHCH2NHCH3+3Br2HOH
35、COHCH2NHCH3BrBrBr+3HBrBr2+2KI2KBr+I2I2+2Na2SO32NaI+Na2S4O6定量过量定量过量1 :3剩余剩余例：盐酸去氧肾上腺素例：盐酸去氧肾上腺素（2）注意事项）注意事项游离溴及碘极易挥散，操作过程中防逸失。游离溴及碘极易挥散，操作过程中防逸失。不能加入太过量的溴液，以防酚羟基氧化或溴化。一般以不能加入太过量的溴液，以防酚羟基氧化或溴化。一般以过量过量2为宜。为宜。平行条件作空白，校正操作中溴及碘挥发。平行条件作空白，校正操作中溴及碘挥发。524.3 亚硝酸钠法亚硝酸钠法 盐酸克伦特罗盐酸克伦特罗芳伯氨基，重氮化，永停滴定芳伯氨基，重氮化，永停滴定法指
36、示终点。法指示终点。NH2ClClCHCH2NHC(CH3)3HON2ClClClCHCH2NHC(CH3)3HO+NaNO22HClNaCl2H2O+534.3 亚硝酸钠法亚硝酸钠法n永停滴定法：在终点前回永停滴定法：在终点前回路中没有电流，电流计指路中没有电流，电流计指针指零；当滴定终点时，针指零；当滴定终点时，溶液中有微量过量的溶液中有微量过量的NaNO2，使得在两个电极，使得在两个电极上发生氧化还原反应，回上发生氧化还原反应，回路中有电流产生，使指针路中有电流产生，使指针发生偏转并且不在返回零发生偏转并且不在返回零点。点。544.4 紫外分光光度法紫外分光光度法紫外分光光度法紫外分光光
37、度法制剂含量测定（制剂含量测定（Chp2010盐酸甲氧明注射液、盐酸甲氧明注射液、重酒石酸间羟胺注射液）重酒石酸间羟胺注射液）例：盐酸甲氧明注射液含量测定：精密量取本品适量例：盐酸甲氧明注射液含量测定：精密量取本品适量（约相当于盐酸甲氧明（约相当于盐酸甲氧明100mg100mg），置），置250ml250ml量瓶中，加量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀；精密量取水稀释至刻度，摇匀；精密量取10ml,10ml,至至100ml100ml量瓶中量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀；照紫外，加水稀释至刻度，摇匀；照紫外-可见分光光度法可见分光光度法，在，在290nm290nm的波长处测吸光度，按盐酸甲氧明的吸收的波
38、长处测吸光度，按盐酸甲氧明的吸收系数为系数为137137计算，即得计算，即得。吸收系数法吸收系数法554.4 紫外分光光度法紫外分光光度法比色法比色法分子中具有芳伯胺基的药物采用重氮化分子中具有芳伯胺基的药物采用重氮化-偶合反应显偶合反应显色，分子中含有酚羟基可与亚铁离子显色，然后进色，分子中含有酚羟基可与亚铁离子显色，然后进行比色测定。行比色测定。Chp2010采用比色法测定盐酸克伦罗特栓和盐酸采用比色法测定盐酸克伦罗特栓和盐酸异丙肾上腺素气雾剂。异丙肾上腺素气雾剂。对照溶液克仑特罗对照品样品溶液盐酸克仑特罗栓盐酸盐酸氯仿盐酸萘乙二胺氨基磺酸铵对样AA对照品法对照品法 亚硝酸564.5 高效
39、液相法高效液相法Chp2010采用高效液相色谱法作为盐酸肾上腺素采用高效液相色谱法作为盐酸肾上腺素注射液、重酒石酸去甲肾上腺素注射液、盐酸异注射液、重酒石酸去甲肾上腺素注射液、盐酸异丙肾上腺素、盐酸多巴胺注射液、硫酸沙丁胺醇丙肾上腺素、盐酸多巴胺注射液、硫酸沙丁胺醇注射液、盐酸苯乙双胍片等。注射液、盐酸苯乙双胍片等。574.5 高效液相法高效液相法n例：硫酸沙丁胺醇片的含量测定例：硫酸沙丁胺醇片的含量测定n色谱条件：色谱条件：固定相：固定相：ODS(十八烷基硅烷键合硅胶十八烷基硅烷键合硅胶);流动相：磷酸二氢钠流动相：磷酸二氢钠-甲醇（甲醇（85:15）n系统性试验：按硫酸沙丁胺醇峰不低于系统
40、性试验：按硫酸沙丁胺醇峰不低于3000584.5 高效液相法高效液相法例：硫酸沙丁胺醇片的含量测定例：硫酸沙丁胺醇片的含量测定测定法：外标法测定法：外标法n取本品取本品20片，精密称定片，精密称定w1，研细，精密称取适量，研细，精密称取适量w2（约相当于硫酸沙丁胺醇（约相当于硫酸沙丁胺醇4mg），至），至50ml量瓶量瓶中，用流动相适量，振摇使硫酸沙丁胺醇溶解，用中，用流动相适量，振摇使硫酸沙丁胺醇溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，过滤，精密量取续滤液流动相稀释至刻度，摇匀，过滤，精密量取续滤液20l，注入液相色谱仪，记录色谱图，注入液相色谱仪，记录色谱图.另取另取硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇(C(
41、C1313H H2121NONO3 3)2 2H H2 2SOSO4 4)对照品适量，对照品适量，精密称量，加流动相定量稀释成精密称量，加流动相定量稀释成96g/ml的溶液的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，并将结果与，同法测定，按外标法以峰面积计算，并将结果与0.8299相乘，即得。相乘，即得。59小结小结1.结构与性质结构与性质酚羟基、弱碱性、旋光性、紫外吸收特性酚羟基、弱碱性、旋光性、紫外吸收特性2.鉴别反应鉴别反应铁盐、甲醛硫酸反应、还原性、氨基醇的双缩脲铁盐、甲醛硫酸反应、还原性、氨基醇的双缩脲反应、脂肪伯胺的反应、脂肪伯胺的Rimini反应反应3.杂质检查酮体杂质检查杂质检查酮
42、体杂质检查4.含量测定含量测定非水溶液滴定法、溴量法、亚硝酸钠法、紫外及非水溶液滴定法、溴量法、亚硝酸钠法、紫外及比色法、比色法、HPLC60练习练习下列哪个药物能与三氯化铁反应产生颜色下列哪个药物能与三氯化铁反应产生颜色A 肾上腺素肾上腺素B 盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱C 盐酸伪麻黄碱盐酸伪麻黄碱D盐酸苯乙双胍盐酸苯乙双胍（2）系统性试验：n3000,R无色或仅显微红色或淡紫色Chp2010采用比色法测定盐酸克伦罗特栓和盐酸(3)旋光性：手性碳原子，具有旋光性来源：原料残留（氢化不完全）2g,置100ml量瓶中，加盐酸溶液若超过10，则应重新标定。05，酮体的百分吸收系上式表明，酸HA在溶剂SH中的表观酸强度决定于HA的酸度和溶剂SH的碱度。同理，碱B溶于溶剂SH中的平衡常数KB为：（2）系统性试验：n3000,R来源：原料残留（氢化不完全）4 氨基醇的双缩脲反应B+HClO4BH+ClO4-第三节 特殊杂质与检查系数为137计算，即得。游离溴及碘极易挥散，操作过程中防逸失。身的酸碱强度有关，还与溶剂的酸碱强度甲醛与伯胺基脱水缩合为仲胺，使反应无法进行。伯氨基的乙酰物电位法结晶紫的酸式色为黄色，碱式色为紫色，从碱性谢谢观看！谢谢观看！
