1、第十一章第十一章 非线性药物动力学非线性药物动力学线性药物动力学线性药物动力学吸收速度为一级或零级速率过程；吸收速度为一级或零级速率过程；基本假设基本假设 药物在机体内的动力学过程可用线性微分方程药物在机体内的动力学过程可用线性微分方程组来描述。组来描述。与消除相相比，药物分布相很快完成；与消除相相比，药物分布相很快完成；药物在体内消除属一级速率过程。药物在体内消除属一级速率过程。第一节、概述第一节、概述线性药物动力学线性药物动力学uC C与体内药物量成正比；与体内药物量成正比；uC C、AUCAUC及尿中累积排药量与剂量成正比；及尿中累积排药量与剂量成正比；ut t1/21/2及及ClCl与
2、剂量无关。与剂量无关。基本特征基本特征 苯妥英钠治疗癫痫苯妥英钠治疗癫痫 日剂量日剂量300300mg 2mg 2周后无效，血药浓度周后无效，血药浓度4 4mg/Lmg/L 日剂量日剂量500500mg 20mg 20天后中毒，血药浓度天后中毒，血药浓度3636mg/Lmg/L 苯妥英的血药浓度：苯妥英的血药浓度：10-20ug/ml 10-20ug/ml 治疗所需浓度治疗所需浓度 20-30ug/ml 20-30ug/ml 出现眼球震颤出现眼球震颤 30-40ug/ml 30-40ug/ml 出现运动失调出现运动失调 40ug/ml 40ug/ml 出现共济失调和精神症状出现共济失调和精神症
3、状 当血药浓度在当血药浓度在10-18ug/ml10-18ug/ml时已具有非线性动力学性质。时已具有非线性动力学性质。非线性药物动力学现象非线性药物动力学现象药物中毒：视频药物中毒：视频非线性药物动力学现象非线性药物动力学现象非线性药物动力学的特点非线性药物动力学的特点n线性动力学线性动力学C C、AUCAUC与剂量成正比与剂量成正比t t1/21/2、k k、V V、ClCl与剂量无关与剂量无关n非线性动力学非线性动力学Dose-dependant PKDose-dependant PK动力学参数与剂量有关动力学参数与剂量有关AUCX0X0t1/2X0k注：图中实线表示非线性，虚线表示线性
4、注：图中实线表示非线性，虚线表示线性药物消除不遵循一级动力学，而遵从米氏方程，药物消除不遵循一级动力学，而遵从米氏方程，消除动力学是非线性的；消除动力学是非线性的；C C和和AUCAUC与剂量不成正比；与剂量不成正比；t t1/21/2随剂量增大而延长；随剂量增大而延长；其他药物可能竞争酶或载体系统，其动力学过程其他药物可能竞争酶或载体系统，其动力学过程可能受合并用药的影响；可能受合并用药的影响；代谢物的组成和（或）比例可能由于剂量变化而代谢物的组成和（或）比例可能由于剂量变化而变化。变化。非线性药物动力学的特点非线性药物动力学的特点 非线性药物动力学特征，主要与药物在高浓度条件下体内非线性药
5、物动力学特征，主要与药物在高浓度条件下体内药物代谢酶或载体的饱和过程有关。药物代谢酶或载体的饱和过程有关。非线性药物动力学对临床用药安全性和有效性非线性药物动力学对临床用药安全性和有效性的影响的影响 非线性药物动力学导致显著的临床效应和毒副作用，特别非线性药物动力学导致显著的临床效应和毒副作用，特别是一些治疗指数较窄的药物。出现药物清除率明显降低，是一些治疗指数较窄的药物。出现药物清除率明显降低，半衰期延长，出现中毒后即使采取解毒措施，解毒过程也半衰期延长，出现中毒后即使采取解毒措施，解毒过程也会比较缓慢会比较缓慢。患者的生理病理情况，如肝功能损害、肾衰竭等，可能会患者的生理病理情况，如肝功能
6、损害、肾衰竭等，可能会在治疗剂量范围内出现饱和现象，导致体内出现非线性药物在治疗剂量范围内出现饱和现象，导致体内出现非线性药物动力学。动力学。临床血药浓度监测临床血药浓度监测u静注高中低不同剂量，静注高中低不同剂量，loglogC C-t t几条曲线平行为线性动力学，几条曲线平行为线性动力学，反之为非线性动力学。反之为非线性动力学。loglogC Ct t高剂量高剂量低剂量低剂量非线性药物动力学的识别非线性药物动力学的识别识别识别（多剂量）（多剂量）u比较不同剂量下比较不同剂量下t t1/21/2、k k、ClCl是否一致。是否一致。u若若AUCAUC与剂量成正比，说明为线性动力学，否则为非线
7、性与剂量成正比，说明为线性动力学，否则为非线性动力学。动力学。u以以(C C/X X0 0)-)-t t作图若明显不重合，即为非线性动力学。作图若明显不重合，即为非线性动力学。单剂量药物静脉注射实验，通过单剂量药物静脉注射实验，通过logC-t图初步判断其动力图初步判断其动力学过程。学过程。识别识别（单剂量）（单剂量）上凸上凸直线直线下凹下凹非线性药物动力学的机制非线性药物动力学的机制非线性药物动力学产生的机制及对药动学参数的影响非线性药物动力学产生的机制及对药动学参数的影响（1）吸收过程）吸收过程小肠膜转运速度的饱和小肠膜转运速度的饱和-载体系统的饱和载体系统的饱和吸收型载体吸收型载体 剂量
8、增加剂量增加 F(Fa)分泌型载体分泌型载体 剂量增加剂量增加 F(Fa)小肠及肝首过代谢的饱和小肠及肝首过代谢的饱和-代谢酶的饱和代谢酶的饱和剂量增加剂量增加 F(Fa)小肠及肝首过代谢的自身诱导或抑制机制小肠及肝首过代谢的自身诱导或抑制机制自身诱导代谢自身诱导代谢 连续给药后连续给药后 F自身抑制代谢自身抑制代谢 连续给药后连续给药后 F非线性药物动力学的机制非线性药物动力学的机制非线性药物动力学产生的机制及对药动学参数的影响非线性药物动力学产生的机制及对药动学参数的影响（2）消除过程）消除过程肝代谢肝代谢肾脏膜转运速度的饱和肾脏膜转运速度的饱和-载体系统的饱和载体系统的饱和代谢酶的饱和代
9、谢酶的饱和 剂量增加剂量增加 AUC/dose自身诱导代谢自身诱导代谢 连续给药后连续给药后 AUC/dose自身抑制代谢自身抑制代谢 连续给药后连续给药后 AUC/dose 吸收型载体吸收型载体 剂量增加剂量增加 AUC/dose分泌型载体分泌型载体 剂量增加剂量增加 AUC/dose（3）蛋白结合）蛋白结合剂量增加剂量增加 血浆中游离型药物的百分数血浆中游离型药物的百分数组织清除率和表观分布容积组织清除率和表观分布容积AUC/dose 代谢酶饱和代谢酶饱和非线性药物动力学的机制非线性药物动力学的机制 自身酶抑制自身酶抑制 自身酶诱导自身酶诱导 蛋白结合蛋白结合 载体系统的饱和载体系统的饱和
10、小小 结结一、非线性药物动力学的特点一、非线性药物动力学的特点二、非线性药物动力学的识别二、非线性药物动力学的识别三、非线性药物动力学的机制三、非线性药物动力学的机制代谢酶饱和代谢酶饱和C C和和AUCAUC与剂量不成正比与剂量不成正比t t1/21/2、k k、V V、ClCl与剂量有关与剂量有关载体系统的饱和载体系统的饱和自身酶抑制自身酶抑制自身酶诱导自身酶诱导蛋白结合蛋白结合mmddVCCtKC 为血药浓度在为血药浓度在t t时间的下降速率，表示消除时间的下降速率，表示消除速率的大小速率的大小 V Vm m为药物在体内消除过程中理论上的最大消除为药物在体内消除过程中理论上的最大消除速率；
11、速率；K Km m为为MichaelisMichaelis常数，是指消除速率为最常数，是指消除速率为最大消除速率一半时的血药浓度，大消除速率一半时的血药浓度，tCddmmd,d2VCKCt1.Michaelis-Menten1.Michaelis-Menten方程方程第二节、非线性药物动力学方程第二节、非线性药物动力学方程mmddCCKVt时，mmmddVCKCCtK时，零级动力学零级动力学 一级动力学一级动力学-d-dC C/d/dt tC CK Km m2.Michaelis-Menten2.Michaelis-Menten方程的动力学特征方程的动力学特征 为零级速率过程为零级速率过程为一
12、级速率过程为一级速率过程三、非线性药物动力学方程三、非线性药物动力学方程mmddVCCtKC表表11-3CCVKVCCt0mmm0ln0m0mmlnlnCCVCCtKK第三节第三节 血药浓度与时间的关系血药浓度与时间的关系一、血药浓度的经时过程一、血药浓度的经时过程二、非线性动力学参数的求算二、非线性动力学参数的求算Lineweaver-BurkLineweaver-Burk方程式：方程式：mmm11KCtVCV中mmmCCKCtVV中中mm()CCtVKtC中Hanes-WoolfHanes-Woolf方程式：方程式：Eadie-HofsteeEadie-Hofstee方程式：方程式：1.1
13、.K Km m及及V Vm m的求算：根据的求算：根据-d-dC C/d/dt t 求算求算mmddVCCtKCKm及及Vm的估算的估算-举例举例C中中(g/mL)-C/t(g/(mLh)-C/t/C中中0.40.81.21.620.2.42.83.210.010.410.811.211.60.4000.4440.4620.4720.4760.4800.4830.4850.4950.4950.4950.4960.4961.0000.5560.3850.2940.2380.2000.1720.1520.04950.04760.04590.04420.0427Km=0.1 C中中(mol/ml)-
14、C/t(mol/(mLmin)1/-C/t1/C中中1611162126313641460.5001.6362.0622.2852.4232.5162.5832.5042.6732.7052.0000.6110.4840.4370.4120.3970.3370.3790.3730.3691.0000.1660.0900.0620.0470.0380.0320.0270.0240.021Km=5 Km及及Vm的估算的估算-举例举例二、非线性动力学参数的求算二、非线性动力学参数的求算2.2.K Km m及及V Vm m的求算的求算-根据不同给药速度根据不同给药速度R R与与C Cssss计算计算m
15、ssmssVCRKCmssssmVCCKRmmssKRRVC以以C Cssss对对C Cssss/R R作图或回归，截距为作图或回归，截距为 K Km m，斜率为，斜率为以以R R对对R R/C Cssss回归，截距为回归，截距为 ，斜率为，斜率为 K Km mmVmV（2 2）直接计算：）直接计算：21m12ss1ss2RRKRRCCR R1 1和和R R2 2分别为给药速度分别为给药速度C Css1ss1和和C Css2ss2分别为对应的稳态血药分别为对应的稳态血药浓度浓度（1）K Km m求得后，代入原方程可求出求得后，代入原方程可求出 V Vm mn生物半衰期生物半衰期t t1/21/
16、2m1 2m10.6932CKtV当当C CK Km m时时,t t1/21/2=C C/(2/(2V Vm m)当当K Km mC C时时,t t1/21/2=0.693=0.693K Km m/V Vm m2.2.其他动力学参数的求算其他动力学参数的求算五、非线性动力学参数的求算五、非线性动力学参数的求算n清除率清除率ClCl 2.2.其他动力学参数的求算其他动力学参数的求算mmmmddCldd(dd)ClXtCV CXtCtVVKCVVKC 当当C CK Km m时时,Cl,Cl与与C C成反比成反比当当K Km mC C时时,Cl,Cl与与C C无关无关五、非线性动力学参数的求算五、非
17、线性动力学参数的求算n药时曲线下面积药时曲线下面积AUCAUC2m00000m12AUCd()2mmK CCXXC tKVV VV当当X X0 0/(2/(2V V)K Km m ，即剂量较大时，即剂量较大时，AUCAUC与剂与剂量的平方成正比。剂量的少量增加，会引起量的平方成正比。剂量的少量增加，会引起AUCAUC较大幅度增加。较大幅度增加。2.2.其他动力学参数的求算其他动力学参数的求算五、非线性动力学参数的求算五、非线性动力学参数的求算n稳态血药浓度稳态血药浓度 2.2.其他动力学参数的求算其他动力学参数的求算m0ssm0K XCVX当增加剂量时，稳态血药浓度的升高幅度高于当增加剂量时，
18、稳态血药浓度的升高幅度高于正比例的增加程度。正比例的增加程度。五、非线性动力学参数的求算五、非线性动力学参数的求算注意：注意：非线性药物动力学对于临床用药安全性和有非线性药物动力学对于临床用药安全性和有效性有较大的影响。首过代谢、代谢、结合、排泄效性有较大的影响。首过代谢、代谢、结合、排泄等任何过程被饱和，产生非线性动力学，都会导致等任何过程被饱和，产生非线性动力学，都会导致显著的临床效应和毒副作用，中毒后的解毒过程也显著的临床效应和毒副作用，中毒后的解毒过程也会较缓慢。大多数药物在治疗剂量范围内，一般不会较缓慢。大多数药物在治疗剂量范围内，一般不会出现非线性动力学现象，但由于患者的生理病理会出现非线性动力学现象，但由于患者的生理病理情况如肝功能损害、肾衰竭等，可能会发生在治疗情况如肝功能损害、肾衰竭等，可能会发生在治疗剂量范围内出现非线性动力学现象的情况。剂量范围内出现非线性动力学现象的情况。
