1、过滤器风险评估与管理生物制药资深工程师宋明宇哲成生命科学生物制药部资深工程师王朝志，欢迎来电咨询交流。1医学课件ppt内容安排2010版GMP过滤器的风险管理完整性测试过滤器验证2过滤设备的灭菌2医学课件ppt2010版GMP药品生产质量管理规范附录-1 无菌药品附录-2 原料药3附录-3 生物制品附录-4 血液制品附录-5 中药制剂3医学课件ppt过滤的操作环境要求最终灭菌产品D级：产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）非最终灭菌产品C级：灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤44医学课件ppt过滤的要求-1第八章 第四十三条进入无菌生产区的生产用气体（不包括可燃性气体）均应经过
2、除菌过滤。用于无菌生产的公用介质（如压缩空气、空气）的除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性应定期检查第十一章 灭菌 第六十二条5所有灭菌工艺都应经过验证。应尽可能采用热力灭菌法第十一章 灭菌 第六十三条任何灭菌工艺在投入使用前，都必须采用物理检测手段和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果第十一章 灭菌 第六十四条应对灭菌工艺的有效性定期进行再验证（每年至少一次）5医学课件ppt附录一：第十三章 非最终灭菌产品的过滤不得以除菌过滤工艺替代最终灭菌工艺。不能最终包装容器中灭菌，可用0.22um（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。与其他灭菌方法对比，除菌
3、过滤的风险最大，宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。最终的除菌过滤滤器应尽可能接近灌装点。6过滤器应尽可能不脱落纤维。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。（起泡点/扩散流/压力保持）过滤工艺应经过验证，验证中应确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。同一规格和型号的过滤器，应经过验证确定其使用时限。6医学课件ppt内容安排2010版GMP过滤器的风险管理完整性测试过滤器验证7过滤设备的灭菌7医学课件ppt热稳定性好的产品杀菌工艺的选择过度杀灭法残存概率法Fo12SAL8SAL7
4、0.1%热不稳定产品以无菌生产工艺（除菌过滤）为基础，加热是除菌过滤的补充手段不能加热的产品LRV=log reduction value细菌对数下降值8医学课件ppt溶剂型灭菌方法99医学课件ppt非溶剂、半固体或干粉灭菌方法1010医学课件ppt过滤器的使用位置1111医学课件ppt滤芯结构图1212医学课件ppt过滤阶段的分类澄清过滤深层过滤器公称精度（0.2-10um）材质：聚丙烯/木制纤维素/玻纤预过滤折叠膜滤芯13公称精度&绝对精度（0.45-1um）材质：聚丙烯/尼龙/聚醚砜除菌过滤折叠滤芯绝对精度（通过ASTM838-05，0.2um）材质：尼龙/聚醚砜/醋酸纤维素/PVDF/
5、PTFE13医学课件ppt混合罐除菌过滤药粉/注射水14澄清过滤无菌空气缓冲罐预过滤 除菌过滤14医学课件ppt如何选择除菌滤芯1.化学相容性（滤芯材质）2.细菌截留率3.流速4.热稳定性亲水滤膜5.化学稳定性疏水滤膜1515医学课件ppt人员的培训是否对过滤器的使用者进行了过滤器灭菌是否对过滤器的使用者进行了完整性测试的培训？有相关的培训记录吗？这些培训足够吗？1616医学课件ppt过滤设备的管理过滤器入库时是否经过检查？过滤器的储存是否有合理？过滤器是否有质量证书？过滤器使用的期限是否符合要求？1717医学课件ppt文件的管理制定的流程是否符合GMP的要求？指定的规程是最新的和正确的吗？这
6、些规程是否被遵照执行？相关人员是否容易获取这些规程和报告？1818医学课件ppt使用的管理滤芯使用的关键参数是否被监测？(压差/温度/时间)关键设备是否被计量和校验？(压力表/完整性测试仪)完整性测试是否被正确的执行？过滤器是否经过验证？1919医学课件ppt内容安排2010版GMP过滤器的风险管理完整性测试过滤器验证20过滤设备的灭菌20医学课件ppt除菌级滤芯定义FDA参考ASTM F838-83（现为ASTM F838-05）Defined by ASTM F838-83(1983)给出定义A filter which,when challenged with the bacterium
7、Brevundimonas diminuta,at a minimum concentrationof 107 cfu/cm2 of filter surface area,will produce asterile effluent.21关于除菌级滤芯的定义：用107cfu/cm2的缺陷性假单胞菌（ATCC 19146）进行挑战滤芯，下游滤过液要求无菌。21医学课件ppt滤芯性能测试破坏性试验细菌挑战试验颗粒挑战试验非破坏性试验22完整性测试22医学课件ppt什么是完整性测试?通过非破坏性方法，使用相应的测试仪器，按照滤芯验证试验数据，测试滤芯性能。23完整性检测试验的目的是确定滤芯是否完好
8、，不是测量孔径。23医学课件ppt微生物挑战试验完整性测试数据细菌挑战验证数据2424医学课件ppt完整性检测时间FDA对无菌过滤工艺指南正常情况下，滤器应在过滤前，即组装好后，且灭菌后执行完整性检测25非常重要的是：过滤后对滤器进行完整性测试，从而查看滤器是否泄漏和膜的破损情况。PDA技术报告26号一般认为过滤前后的常规性完整性检测是现GMP的要求EU GMP对于已灭菌的滤器的完整性检测应该在使用前和使用后立即执行，例如起泡点、扩散流和保压试验25医学课件ppt完整性检测方法扩散流起泡点保压（压力衰减）水渗透BULK FLOW起泡点区域扩散流压力2626医学课件ppt完整性测试过程起泡点/扩
9、散流/保压法：1.安装滤芯272.润湿滤芯（或冲洗干净滤芯）3.上下游放空润湿用液体4.关闭进口阀门，敞开出口阀门5.接好完整性测试仪6.打开气体调压阀7.选择测试程序，开始测试27医学课件ppt测量单位时间内流出的气体体积扩散流原理空气28或氮气P上游P下游28医学课件ppt起泡点29当压力接近起泡点时，水会被气体先从最大的孔中排出。29医学课件ppt起泡点手动法3030医学课件pptP上游上游压力需要精确检测。保压/压力衰减空气或氮气随着气体扩散，不断通过滤芯，上游压力将会逐渐下降。适用于滤筒中安装多支滤芯的场合P下游敞开3131医学课件ppt接触角32亲水膜疏水膜32医学课件ppt水水渗
10、透仪器法排空阀空气体积上游压力需要准确检测。随着水不断从孔隙中透过，空气体积将会不断增加，压力不断下降。需要检测细微的压力变化。经过修正后，压力降折算成水的流量(ml/min)。非无菌侧进行3333医学课件ppt完整性测试失败分析流程树3434医学课件ppt完整性测试失败的原因.物理降解化学侵蚀35没有完全润湿没有冲洗干净滤筒问题安装问题测试温度测试用气体35医学课件ppt内容安排2010版GMP过滤器的风险管理完整性测试过滤器验证36过滤设备的灭菌36医学课件ppt为什么要在产品中验证？产品对过滤器的影响化学相容性试验 Compatibility testing产品润湿后的完整性试验Prod
11、uct-wet integrity test过滤器对产品的影响37溶出物试验 Extractables testing吸附试验 Adsorption testing产品对过滤器细菌截留率的影响细菌存活试验 Bacterial viability testing细菌截留试验 Bacterial challenge testing37医学课件ppt标准验证指南（Regulation Guide）3838医学课件ppt标准验证指南内容（Validation Guide）内毒素水平热稳定性总有机碳颗粒释放纤维释放电导毒理性（USP Class VI）流量压差曲线化学相容性溶出物细菌截留能力完整性测试参
12、数和判断标准在标准的测试条件下，使用标准溶液进行试验滤芯结构在实际生产条件下，客户产品中，结果如何？3939医学课件ppt过滤器在客户产品中的验证指南FDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good manufacturing Practice September,2004 U.S.Food and Drug AdministrationEMEA Committee for proprietary Medicinal Products(CPMP)Note for
13、Guidance on manufacture of theFinished Dosage Form(CPMP/QWP/486/95)April,199640Medicines and Healthcare productsRegulatory AgencyPDA Technical Report#26Sterilizing Filtration of Liquids40医学课件ppt过滤器验证试验项目411.2.3.4.5.6.化学相容性试验溶出物试验存活能力试验细菌挑战性试验吸附试验产品中的完整性测试参数41医学课件ppt化学相容性 必须采用完整的滤芯，考察所有部件对客户产品的化学相容性（
14、滤芯尺寸可以缩小，但不能选择滤膜）必须保持和生产相同的条件 完整性测试是一种有效的判断方法4242医学课件ppt溶出物 必须采用完整的滤芯，考察所有部件对客户产品的溶出物 可以通过非挥发残留量、红外、GC-MS、TOC等方法判断，但是这些方法之间没有优先级 可以使用替代溶液4343医学课件ppt存活能力 评估客户产品对挑战试验用细菌的生长的影响按照实际生产条件，将缺陷性假单胞菌（ATCC19146）直接接种到客户产品中，时间达到或超过最长生产时间取样/培养，判断菌落数是否有1个log的下降44 确定细菌挑战试验方案44医学课件ppt细菌挑战试验 参照ASTM 838-05进行细菌挑战试验（AT
15、CC19146）细菌挑战浓度 107/cm2（过滤介质）选择与生产相同的条件 可以采用滤膜在验证实验室进行45 选择3个不同批号滤膜，其中1个批号的起泡点值接近临界值45医学课件ppt细菌挑战验证流程4646医学课件ppt细菌挑战试验示意图4747医学课件ppt吸附试验 判断滤芯对产品有效成分的吸附情况 确定滤芯使用时的操作方法 推荐使用完整的滤芯4848医学课件ppt产品中完整性测试参数 用客户产品进行润湿 采用滤膜进行试验 选择3个不同批号滤膜，其中1个批号的起泡点值接近临界值4949医学课件ppt生产条件50Higher Risk 高风险Higher levels,Diminutive
16、organisms负荷水平高，体积小Higher高Higher高Growth promoting促进微生物生长High temperature高温Long长Factor因素Bioburden生物负荷Differential pressure压差Flow rate流速Product产品Temperatures温度Time过滤时间Lower Risk 低风险Lower levels,Large organisms负荷水平低，体积大Lower低Lower低Bactericidal or preserved灭菌或抑制Low temperature低温Short短50医学课件ppt内容安排2010版GM
17、P过滤器的风险管理完整性测试过滤器验证51过滤设备的灭菌51医学课件ppt过滤器灭菌方法In-Line Steam Sterilisation of Filter Housings在线灭菌标准滤芯Steam Autoclaving of Capsules and Filter Housings灭菌柜灭菌囊式滤芯和标准滤芯5252医学课件ppt在线灭菌（SIP）设备布置图5353医学课件pptSIP操作流程1.2.3.4.5.6.7.8.9.关闭所有阀门打开阀门C打开排空阀H、J和排空阀G控制排空阀H，使P4=P2+300mbar逐渐打开阀门B，部分关闭阀门J逐渐关闭排空阀G，部分打开排空阀D，保持P1-P2300mbar持续30分钟，保持P1-P2300mbar保持P3=P4+200mbar，并关闭阀门D、G、J（H）关闭阀门B，并立即打开阀门F10.通过气体吹扫冷却滤芯，部分打开阀门J、G11.保持P2=012.关闭阀门E、J、G、F，备用5454医学课件ppt55谢谢！55医学课件ppt
