1、国际药物研发与生产过程中质量国际药物研发与生产过程中质量控制新理念和新技术控制新理念和新技术-I“千人计划千人计划”国家特聘专家国家特聘专家2011年药品标准提高研讨会年药品标准提高研讨会中国济南，中国济南，2011-10-182报告内容n分析方法、杂质与质量标准分析方法、杂质与质量标准n药物开发过程与国际协调会议（药物开发过程与国际协调会议（ICH）n杂质控制杂质控制n质量标准质量标准n质量控制新理念质量控制新理念n质量来自设计质量来自设计(QbD)与设计空间与设计空间(ICH Q8)n材料评价与处方前研究材料评价与处方前研究n过程分析技术（过程分析技术（PAT）新药开发的漫长道路新药开发的
2、漫长道路Large Amounts ofCandidate MedicineSynthesizedProject Teamand PlansSynthesisof CompoundsEarlySafetyStudiesCandidateFormulationsDevelopedExtensiveSafetyStudiesScreeningStudies in HealthyVolunteers Phase ICandidate Medicine Tested in1,000-5,000 Patients(Phase III)Studies in 100-300Patients(Phase II
3、)Clinical DataAnalysis新药开发过程新药开发过程有关信息有关信息:平均每5,000-10,000 药物发现阶段的化合物才能筛选到一个临床药物；仅有 15-20%进入二期的药物才能最终上市。DiscoveryINDPhase 1Phase 4Phase 3bsNDANDAPhase 3Phase 2发现 一期一期 (n=2080)单中心单中心二期二期(n=100300)250个中心个中心三期三期(n=1,0005,000)10100或更多或更多四期四期(n=不确定不确定)生产批件时间时间(年年)首次临床2102-41231视情况视情况开发时间表开发时间表121086420平均
4、每平均每12个临床药物可以得到个临床药物可以得到一个上市药品一个上市药品临床前临床前一期一期二期二期三期三期注册注册上市上市动物毒性、稳定性、更好的药物动物毒性、稳定性、更好的药物人体内药物代谢动力学、耐人体内药物代谢动力学、耐受性、制剂受性、制剂疗效、安全性差异、剂量疗效、安全性差异、剂量长期安全性长期安全性0134567892药物失败概率药物失败概率n平均药物开发上市时间平均药物开发上市时间 平均花费平均花费时间与花费时间与花费8 药物开发过程 药分的贡献 初步杂质分析 方法开发、验证：DP、API GLP和临床用药分析 注册后服务 批准后服务 标准样品验证 方法开发、验证：DP、API、
5、安慰剂 稳定性考察 GLP和一、二期临床药物分析 方法确定 暂定三期质量标准 最终杂质结构确定、体内评价 GLP和三期临床药物分析 启动方法转让 注册药品稳定性考察 完成方法验证 最终质量标准：DP、API、辅料、包装 完成方法转让9 Drug Development Process-Regulatory Roadmap药学 药物开发 Q8药学 质量风险管理 Q9药学 药物质控系统 Q8药事 通用技术文件（CTD）M4药分 稳定性 Q1A-E 验证 Q2 杂质 Q3A-C 药典 Q4 质量标准 Q6原料药（API、DS）原料药GMPs Q710国际协调会议国际协调会议(ICH)目标目标n在没有
6、牺牲药物质量、安全性和疗效的情况下，加速国际间新药的开发和使用（To expedite the global development and availability of new medicines without sacrificing safeguards of quality,safety and efficacy）n在新原料药和药品注册过程中，铲除繁琐的、重复的技术要求（To eliminate redundant and duplicate technical requirements for registering new medical substances and produ
7、cts）11EuropenCommission of the European Communities(CEC)nEuropean Federation of Pharmaceutical Associates(EFPIA)JapannMinistry of Health and Welfare(MHW)nJapan Pharmaceutical Manufacturers Association(JPMA)USAnFood and Drug Administration(FDA)nPharmaceutical Manufacturers Association(PhRMA)In additi
8、on,The International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Association(IFPMA)participates as an“Umbrella”organization for thePharmaceutical Industry and provides the ICH Secretariat.ICH的六个会员的六个会员ICH规则形成的五个主要步骤12EWG建立建立共识共识六方六方同意同意共识共识药事药事咨询咨询ICH规则规则采纳采纳施行施行第一步第一步第二步第二步第三步第三步第四步第四步第五步第五步分析方法13 通
9、用方法通用方法 可能适用于所有的原料药和药品 具体方法具体方法 依据具体的性能或应用，只适用于某一个原料药和药品原料药的通用和具体方法14 通用方法通用方法o 外观o 定性o 定量o 杂质 具体方法具体方法o 理化性能o 晶型o 溶解度o 吸湿度o 水含量o 手性纯度o 无机杂质o 反离子o 溶剂残留o 表面积o 微生物限度o 细菌内毒素15制剂的通用和具体方法 通用方法通用方法o 外观o 定性o 定量o 杂质 具体方法具体方法o 溶出度（崩解度）o 硬度（脆碎度）o 均匀度o 水含量o 微生物限度o 细胞内毒素o 无菌保证o ICH杂质指导规则16 范畴范畴 原料药杂质(Q3A(R)药品杂质
10、(Q3B(R)溶剂残留(Q3C)杂质鉴定杂质鉴定 杂质的界定杂质的界定 杂质的报告杂质的报告 杂质的质量标准杂质的质量标准17原料药中的杂质n有机杂质n确定的、已鉴定杂质n确定的、未鉴定杂质n低于鉴定限的、未确定的杂质n例如,大于0.05%的未确定的杂质n总杂质n有机溶剂残留n无机杂质18原料药中的杂质检测最大日剂量最大日剂量报告限度报告限度鉴定限度鉴定限度验证限度验证限度 2 g/日0.05%0.10%or 1.0 mg（取最小值）0.15%or 1.0 mg（取最小值）2 g/日0.03%0.05%0.05%19n杂质的分类n仅包括那些制剂中药物的降解产物n原料药与辅料和/或包装系统的产物
11、n除非也是降解产物，原料药中的杂质不需要检测n不包括辅料和包装的杂质制剂中的杂质ICH杂质指导原则:报告、鉴定、验证限度20 报告限度报告限度 需要报告给药事管理部门的限度 鉴定限度鉴定限度 需要鉴定结构的限度 验证限度验证限度 需要通过充足的动物和/或临床研究来验证的限度21制剂中杂质的报告限度最大日剂量最大日剂量限度限度 1 g/日0.1%1 g/日0.05%22制剂中杂质的鉴定限度最大日剂量最大日剂量限度限度 2 g0.10%23制剂中杂质的验证限度最大日剂量最大日剂量限度限度 100 mg-2 g0.2%or 3 mg2 g0.15%基因毒性杂质（Genotoxic Impuritie
12、s）24欧盟基因毒性杂质指导原则25 提出毒理关注限度 最大摄入量：1.5 g/日 假定用药期限70年 致癌的风险是十万分之一 真实人生致癌的概率是四分之一 只适用于生产批件的申请 不包括临床用药或短期用药需要避免的常用有机转变的例子26官能团官能团反应名称反应名称官能团官能团反应名称反应名称伯基卤素和磺酸Williamson醚合成 Michael 接受体Michael 加成反应 烷基膦酸酯Homer-Wadsworth-Emmons 烯基化过氧化合物Sharpless 非对称过氧化醛类Aldol&Claisen 聚合卤代烯烃交联耦合反应肼类Fischer indole 合成硝基芳香化合物芳香
13、化胺基酰基和烷基胺基酰基通用中间体致癌警示结构27Viracept 范例28对欧盟基因毒性杂质TTC方法的质疑29 每日1.5 g的限度导致理论上致癌的增加十万分之一；日常生活的风险明显的高许多；日1.5 g的限度是太保守，受到了在原料药没有的剧毒化合物的偏僻影响 人类本身具备DNA修复机制；“杜绝”与“避免”使用有可能造成DNA断裂的中间体的要求给合成工艺和药分增加了不必要的负担，可能延缓新药的上市并且增加研发费用；结论是：更高的限度可能容易被辩护，并且能和TTC理念相吻合、最大限度地满足患者的利益。PhRMA基因毒性杂质课题组的论文30最大日摄入量与浓度31短期用药阶段化的TTC方法(短期
14、临床或使用）32 Step 1:依据药物和杂质（来自鉴定和预测）的结构，将杂质分为五类；Step 2:按照类别，确定验证的策略(参见图1中的决策图)Step 3:按照日剂量，确定原料药中的杂质的限度(参见表1)五类基因毒性杂质五类基因毒性杂质33 已知的、具有基因毒性（突变性）和致癌性的杂质 已知的、具有基因毒性（突变性），但致癌性未知的杂质 具有结构警示、与药物结构无关、基因毒性（突变性）未知的杂质 具有结构警示、与药物有关的杂质 没有结构警示、没有基因毒性（突变性）的杂质决策路线图(图 1)杂质的分类、验证和风险评估3435用药期限用药期限1 月1-3 月3-6月6-12月 12月第一种：
15、所有临床研究阶段容许日摄入量(g/日)120 or40 or 20 or 10 or 1.5 第二种：容许日摄入量最大限度（以原料药的百分比来表示）0.5%0.5%0.5%0.5%短期用药推荐容许日摄入量(表 1)稳定性研究稳定性研究36稳定性研究的目的37n稳定性研究目的是考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光照光照等条件的影响下随时间变化的规律n为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期、再分析期限再分析期限的确定提供科学依据，以保障临床用药安全有效。药物不稳定性的后果38 贮存和使用过程中的剂量损失 产生有害降解产物 药物美观的影响 变色 有味道 造成制剂开发的挑战 因此，在早期研发过程
16、中透彻地了解降解机理和降解产物具有重要意义。临床用药稳定性的要求39 临床研究阶段原料药和制剂的降解产物要及时检测;上市阶段要鉴定和验证(ICH Q3A(R)/Q3B(R)三期临床前，包装里所需的干燥剂和其它特殊材料要及时确定 稳定性数据要通过实验实时得到或通过推算（需要合适的依据），以保证临床研究的安全性和有效性 如果存在历史数据，并不是所有的原料药或临床制剂需要开展临床考察 考察条件 25C/60%RH 40C/75%RH(敞开和封闭)5C/ambient(预留)ICH光照稳定性(敞开和封闭)40Q1F 稳定性稳定性 -气候区域气候区域(固体固体)Zones I(UK,Northern E
17、urope,Canada Russia)Zone II(Subtropical;US,Japan,Southern Europe)25 C/60%RH 长期(12个月)或30 C/65%RH长期(12个月)30 C/65%RH 中期(6个月)40 C/75%RH 加速(6个月)Zone III (Hot/Dry;Iran,Iraq,Sudan)Zones IV(Hot/Humid;Brazil,Indonesia,Philippines)30 C/65%RH长期(12个月)40 C/75%RH加速(6个月)50 C/Monitor RH加速(1个批次;3 个月)25 C/80%加速(1个批次;
18、3个月)41Q1F 稳定性稳定性 -气候区域气候区域(半透性容器中的液体半透性容器中的液体)Zones I and II(US,EU,Japan,others)25 C/40%RH长期(12个月)或30 C/35%RH长期(12个月)30 C/65%RH中期(6个月)*40 C/25%RH加速(6个月)Zones III and IV(Hot and Humid/Dry)30 C/35%RH长期(12个月)40 C/25%RH加速(6个月)50 C/Monitor RH 加速(1个批次;3 个月)Typical Global Stability Protocol42质量标准的制定质量标准的制定
19、43临床阶段原料药和制剂的质量标准临床阶段原料药和制剂的质量标准44ICH的质量标准和杂质并不适用于临床阶段。但是，它们可以作为临床阶段原料药和制剂的质量标准的基本框架着重点在于安全性和有效性考虑到合理的风险和回报的平衡，一个分临床阶段的方法是可行的为保证临床用药的质控（特别是杂质等），药学、临床前和临床等开发团队的密切合作是极为重要的。45基于ICH Q3A&Q3B(R)制定许可范围nICH指导原则指出许可范围不应超出验证限度，但没有给出任何具体数字范围。n药事管理机构不接受许可范围超出生产经验和分析偏差的范畴.(Your Stuck!)质量标准制定方法46阶段阶段1确定性能需求阶段阶段2确
20、定关键质量参数阶段阶段3开展初步风险评估阶段阶段4进行关键性评估阶段阶段5对关键工艺过程进行最终风险评估阶段阶段6开展工艺确证以及连续工艺改进片剂-CQAs中间体-CQAs原料药-CQAs完整的质量控制体系完整的质量控制体系质量标准循环周期管理质量标准循环周期管理47产品检测数据收集偏离测量数据收集依从性管理数据收集数据趋势施行改进新系统：新系统：所有所有的数据按照的数据按照QbD规则进行规则进行通盘考量通盘考量不断改进不断改进临床I和IIa期质量标准制定48原料药和制剂的了解非常有限，所有可能应用的方法都考虑，建立方法学，但没必要完整验证。没必要的方法要抛弃掉。临时的许可范围可以采用，如果合
21、适的限度不存在，可以先“记录”数据，以便收集足够的数据来确定许可范围、测定其性能。完成原料药处方前研究，尽可能了解药物理化性能。主要的杂质可以在临床II期鉴定。广泛的制剂表征没必要在剂型和剂量范围确定前来完成。使用“记录”作为标准是容许的。49虽然最终（上市）产品特征(剂型、剂量、包装等)，由于所生产的批次太少，原料药和制剂的了解也许有限。这是关键的阶段来收集足够的数据，以便建立最终（上市）质量标准。利用“质量来自设计”(QbD,ICH Q8)和风险分析(ICH Q9)可以确定去掉某些分析以及为建立许可范围提供依据使用“记录”作为标准是还是合适的。临床临床IIb和和III期质量标准制定期质量标准制定生产和储存过程中原料药和制剂的质生产和储存过程中原料药和制剂的质量标准制定量标准制定50
