1、主要内容主要内容l引言引言l机体对药物体内过程的影响机体对药物体内过程的影响l疾病对药代动力学的影响疾病对药代动力学的影响 肝脏疾病状态下的药代动力学 肾病状态下的药代动力学 心衰状态下的药代动力学 内分泌疾病状态下的药代动力学 1临床药代动力学的由来临床药代动力学的由来 苯巴比妥减弱氯丙嗪的睡眠作用 发现药物代谢酶的诱导作用发现药物代谢酶的诱导作用 士的宁所致痉挛死亡的性别差 药物代谢酶活性的性别差药物代谢酶活性的性别差 2u 早期早期 药物疗效的差异药物疗效的差异主要主要来源于人体对药物的敏感度来源于人体对药物的敏感度u 之后之后 药物作用和毒性反应的差异更多的来源于作用部药物作用和毒性反
2、应的差异更多的来源于作用部 位的位的药物浓度药物浓度药动学的差异药动学的差异引引 言言研究和学习的意义研究和学习的意义u对自身健康的重视 对于治疗过程生活质量的提高对于治疗过程生活质量的提高 患者自身对医疗知识水平的提高患者自身对医疗知识水平的提高u医疗体制的改革，保险制度的规范化 提高药物治疗的有效性提高药物治疗的有效性 保证患者用药的安全性保证患者用药的安全性 重视治疗费用的经济性重视治疗费用的经济性3 临床药代动力学的定义临床药代动力学的定义 临床药代动力学是应用药代动力学的临床药代动力学是应用药代动力学的原理，研究人体对药物的作用，阐明药物原理，研究人体对药物的作用，阐明药物及制剂在人
3、体内的吸收、分布、代谢、排及制剂在人体内的吸收、分布、代谢、排泄的规律，以及泄的规律，以及内部因素内部因素（生理、（生理、病理和病理和遗传遗传）、外部因素（药物剂型、给药方式）、外部因素（药物剂型、给药方式和饮食）与药效之间的相互关系。对患者和饮食）与药效之间的相互关系。对患者实施个体化药物治疗，以期达到药效的个实施个体化药物治疗，以期达到药效的个体差异最小化，毒副反应发生率最低化。体差异最小化，毒副反应发生率最低化。455模型框图模型框图药时曲线药时曲线给药方式给药方式恒速静脉点滴恒速静脉点滴静脉注射静脉注射血管外给药血管外给药恒速静脉点滴恒速静脉点滴静脉注射静脉注射血管外给药血管外给药ka
4、药代动力学表达形式药代动力学表达形式药动学方程（一室模型）药动学方程（一室模型）6t-VdDCeke静脉注射持续点滴)-1(VdRCt-inf?ekeek口服给药)()Vd(FDCaekkeaaeekkk 吸收速率常数（ka）生物利用度（F）分布容积（Vd=D/C）消除速率常数（k ke e）半衰期（t1/2=0.693/e e）全身清除率（Cltot=Cltot=k k0 0/Css/Css）7药代动力学的基本参数药代动力学的基本参数 药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收 (Absorption)分布分布 (Distribution）代谢代谢 (Metabolism）排泄排泄 (Excre
5、tion)8引引 言言9药物的体内过程药物的体内过程分布分布代谢代谢吸收吸收 排泄排泄 人体对药物吸收过程的影响人体对药物吸收过程的影响肠胃蠕动速度肠胃蠕动速度 10机体对药物体内过程的影响机体对药物体内过程的影响 机体局部的因素机体局部的因素 胃肠内的胃肠内的pHpH值值 首过效应首过效应 胃排空速度胃排空速度吸收面积、血流量、药物浓度吸收面积、血流量、药物浓度对药物解离度的影响对药物解离度的影响代谢酶的量和活性对药物作用的影响代谢酶的量和活性对药物作用的影响 不同的给药途径，其吸收速度顺序不同的给药途径，其吸收速度顺序 吸入速度：吸入速度：舌下舌下 直肠直肠 肌注肌注 皮下皮下 口服口服
6、皮肤皮肤11由于局部血流的不同，导致药物的达峰时间不同胃肠道的胃肠道的pHpH值值 药物的药物的被动吸收被动吸收均以分子状态通过膜屏障均以分子状态通过膜屏障 大多数药物为有机弱酸或弱碱，大多数药物为有机弱酸或弱碱，解离度解离度影响药物的吸收影响药物的吸收 解离度与药物所处环境的解离度与药物所处环境的pHpH值值 弱酸性药物弱酸性药物弱碱性药物弱碱性药物 HA=H+A-BH=H+B-HAA10HpkapBBH10-pHpka 例如：例如：甲磺丁脲为弱酸性甲磺丁脲为弱酸性 pKa=5.4 血液中的血液中的pH=7.4 胃液中的胃液中的pH=1.4 在两种体液分子浓度相同时，血液中的离子在两种体液分
7、子浓度相同时，血液中的离子浓度是胃液的浓度是胃液的多少倍多少倍13血液中血液中10pH-pKa=A-HA10pH-pKa=A-HA107.4-5.4=10000100101.4-5.4=0.01100胃液中胃液中100万倍万倍 巴比妥类药物（pka=7）中毒时，为了加速药物的排泄，我们可采什么方法？141、碱化血液和尿液2、口服活性炭（活性炭加在山梨醇 溶液中）15胃肠道胃肠道pHpH胃胃1-21-2十二指肠十二指肠5-65-6空肠空肠6-76-7回肠回肠7-87-8结肠结肠6-76-7胃肠道的胃肠道的pHpH值值首过效应首过效应 药物在经过吸收过程中进入循环前，由于药物在经过吸收过程中进入循
8、环前，由于代谢酶代谢酶的的作用而消失，以及与作用而消失，以及与p-AGp-AG特异性结合特异性结合后，重新泵回吸后，重新泵回吸收部位不能进入循环系统，使药物吸收率的明显降低收部位不能进入循环系统，使药物吸收率的明显降低的现象。的现象。可分为：可分为：肠道首过效应肠道首过效应 5-FU 5-FU 肝首过效应肝首过效应 大多数从肝脏代谢的药物大多数从肝脏代谢的药物 肺首过效应肺首过效应 氯仿氯仿 16仍有待于进一步研究肝功能衰竭(hepatic failure)肝细胞受到广泛、当游离药物百分率 fub 1000 1000 不能不能)母血母血pH=7.44;pH=7.44;胎血胎血pH=7.30pH
9、=7.30。弱碱性药物在胎血弱碱性药物在胎血内易离解内易离解胎盘有代谢（如氧化）药物的功能胎盘有代谢（如氧化）药物的功能转运方式主要以简单扩散转运方式主要以简单扩散 22 血血-眼屏障眼屏障 血血-关节囊屏障关节囊屏障2324蛋白结合率蛋白结合率 可逆性可逆性 药物的结合型与游离型呈动态平衡药物的结合型与游离型呈动态平衡 结合物的药理活性暂时消失，储存于血液中结合物的药理活性暂时消失，储存于血液中 特异性低特异性低 血浆蛋白可以与不同的药物结合，不同的药物的蛋白结合率有血浆蛋白可以与不同的药物结合，不同的药物的蛋白结合率有 明显的差异明显的差异 竞争性竞争性 药物间或药物与内源物间的蛋白结合可
10、能出现竞争药物间或药物与内源物间的蛋白结合可能出现竞争 和置换和置换 饱和性饱和性血浆白蛋白血浆白蛋白 血浆白蛋白的浓度存在着明显的个体差异，且白血浆白蛋白的浓度存在着明显的个体差异，且白 蛋白浓度与药物的非结合型药物浓度无相关性。蛋白浓度与药物的非结合型药物浓度无相关性。1 1-酸性糖蛋白酸性糖蛋白 其浓度仅为白蛋白的其浓度仅为白蛋白的1/50-1/601/50-1/60，容易引起饱和，容易引起饱和，因此，对于与因此，对于与1-1-酸性糖蛋白结合的药物更易该引起酸性糖蛋白结合的药物更易该引起 游离药物浓度变化游离药物浓度变化25白蛋白结合白蛋白结合酸性药物酸性药物 1酸性糖蛋白或脂蛋白结酸性
11、糖蛋白或脂蛋白结碱性药物碱性药物球蛋白球蛋白许多内源性物质及维生素等许多内源性物质及维生素等26选择性结合选择性结合还原反应 NADH或NADPH 内质网肝病患者的药物与血浆蛋白结合率的变化甲基转移酶 S-腺苷甲硫氨酸(SAM)胞液与微粒体药物的被动吸收均以分子状态通过膜屏障2）肝血流的变化对于P450酶系以外的代谢酶即使在慢血浆蛋白 结合率降低蛋白代谢 主要是低蛋白血症提高药物治疗的有效性对于P450酶系以外的代谢酶即使在慢450 mg q12h麻醉性镇痛药代谢酶数量的减少，影响药物代谢4）药物局部环境的pH血流量约占心血流量的25%，约为1-1.当游离药物百分率 fub 30%，无明显炎症
12、、坏死和纤维化，视可见脂肪病变 的多少分为轻、中、重 脂肪性肝炎脂肪性肝炎 以肝细胞大泡性脂肪变为主，肝细胞呈气球样变，甚至伴有不同程 度的坏死，小叶内混合性炎症细胞浸润，是进展为肝硬化的关键期 脂肪性肝纤维化和肝硬化脂肪性肝纤维化和肝硬化 肝腺泡形成广泛窦周纤维化，继而出现局灶性或广泛门静脉周围纤 维化，再出现局灶性 或广泛桥接纤维化，而后出现脂肪性肝硬化54肝硬化肝硬化 定义定义 是有不同原因引起的慢性、进行性、弥漫性，在肝细胞广泛变性和坏死基础上产生肝纤维组织弥漫性增生，并形成再生结节和假小叶，导致肝小叶正常结构和血管解剖的破坏，至晚期出现肝功能衰竭，门脉高压，和多种并发症的肝病 肝脏肝
13、脏 在肝细胞坏死的基础上，小叶结构塌陷，弥漫性纤维化及肝脏结构破坏，代之以纤维包裹的异常肝细胞结节。根据结节的形态可分为：小结节型肝硬化（酒精性和淤血性）、大结节型肝硬化（慢性乙肝、丙肝继发的肝硬化)和大小结节混合型肝硬化(1-AT缺乏症，有些Wilson病和一些乙肝继发的肝硬化）脾脾 常中等肿大，门静脉压增高，脾慢性淤血，脾索纤维组织增生所致55 胃肠道胃肠道 由于门脉高压，食管、胃底和直肠粘膜下层静脉曲由于门脉高压，食管、胃底和直肠粘膜下层静脉曲张、淤血。张、淤血。胃肠粘膜常因淤血、水肿胃肠粘膜常因淤血、水肿而增厚，常伴有慢性而增厚，常伴有慢性炎症炎症 肾脏肾脏 乙肝引起的肝硬化由于乙肝抗
14、原乙肝引起的肝硬化由于乙肝抗原-抗体循环免疫复合抗体循环免疫复合物形成的免疫损伤，造成膜增殖性和系膜增殖性肾小球肾物形成的免疫损伤，造成膜增殖性和系膜增殖性肾小球肾炎和肾小球硬化。门脉的增高使肾小球入球动脉痉挛，随炎和肾小球硬化。门脉的增高使肾小球入球动脉痉挛，随着着肾小球血流量的减少肾小球血流量的减少，可导致，可导致肾小管变性坏死肾小管变性坏死，由于肝，由于肝硬化时胆红素在肾小管沉积，胆栓形成，引起硬化时胆红素在肾小管沉积，胆栓形成，引起肾小管变性肾小管变性、坏死、坏死，导致急性肾功能衰竭，导致急性肾功能衰竭56肝性脑病通常是慢性肝病患者在一些增加肝功能白蛋白30g/L时，逐渐降低以肝细胞大
15、泡性脂肪变为主，肝细胞呈气球样变，甚至伴有不同程首过效应与生物利用度正确评估肝病患者的肝功能；中度炎症可见门管区扩大，有大量淋巴细胞和浆细胞浸润，炎性细胞浸润至门静脉周围，使肝界板破坏，侵入肝小叶。当游离药物百分率 fub 10%时，其原因是由于在胆汁的分泌和排泄过程受到阻碍，激素灭活减弱 分布容积（Vd=D/C）肝首过效应 大多数从肝脏代谢的药物用于肝功能储备功能的评判，评分越高肝脏的储备功能越差蛋白代谢 主要是低蛋白血症综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化定义 以肝细胞脂肪变性和脂肪蓄积为病理特征，无过量饮酒史的临床当用免疫抑制剂治疗炎症可以改变，可恢复到正常至静止期慢性乙肝
16、病毒和丙肝病毒性肝炎，450 mg q12h血浆中总胆红素34mol/L时出现显性黄疸乙酰羟基洋地黄毒甙，普鲁卡因肝病的临床特点肝病的临床特点 初发时较为隐蔽初发时较为隐蔽 在一般的生化检查中,指标并无明显的异常，但实际上多有不同程度的肝细胞损坏 临床的表现从几乎无症状到肝功能衰竭临床的表现从几乎无症状到肝功能衰竭 检验结果往往同临床表现有些差异检验结果往往同临床表现有些差异 5758黄疸黄疸 黄疸是由黄疸是由血液中血液中的胆汁色素、胆红素的不正常增高的胆汁色素、胆红素的不正常增高引起的皮肤、巩膜的黄色改变。引起的皮肤、巩膜的黄色改变。其原因是由于在胆汁的分泌和排泄过程受到阻碍，其原因是由于在
17、胆汁的分泌和排泄过程受到阻碍，过量的胆红素逆流入血所致。过量的胆红素逆流入血所致。肝细胞发炎或其他异常可阻碍胆红素分泌入胆管，肝细胞发炎或其他异常可阻碍胆红素分泌入胆管，导致血中胆红素水平升高；另一方面，肝外胆管由于导致血中胆红素水平升高；另一方面，肝外胆管由于结石或肿瘤阻塞和较为少见的大量红细胞破坏，也可引结石或肿瘤阻塞和较为少见的大量红细胞破坏，也可引起高胆红素血症。起高胆红素血症。血浆中总胆红素血浆中总胆红素3434 mol/Lmol/L时出现显性黄疸时出现显性黄疸大量的游离胆红素存在于血浆中，与药物竞大量的游离胆红素存在于血浆中，与药物竞 争结合蛋白，使药物游离浓度增高，影响药争结合蛋
18、白，使药物游离浓度增高，影响药 物代谢物代谢常见临床症状59肝肝 肿肿 大大 肝脏增大（肿大）意味着肝脏病变。肝脏增大（肿大）意味着肝脏病变。但实际上，许多肝病病人的肝脏还是在正常大小范但实际上，许多肝病病人的肝脏还是在正常大小范 围，甚至有缩小。肝大通常无临床表现，但如果肝脏增围，甚至有缩小。肝大通常无临床表现，但如果肝脏增 大明显，可引起腹部不适，如胀满感。如果发现肝增大大明显，可引起腹部不适，如胀满感。如果发现肝增大 迅速，可有触痛，临床上通常通过腹壁触摸肝脏来了解迅速，可有触痛，临床上通常通过腹壁触摸肝脏来了解 肝脏的大小和质地，判断肝脏病变。肝脏的大小和质地，判断肝脏病变。通常通常肝
19、炎症、脂肪浸润、充血或早期胆管梗阻而增肝炎症、脂肪浸润、充血或早期胆管梗阻而增 大的肝脏触之柔软大的肝脏触之柔软，肝硬化时增大的肝脏触之较硬且不，肝硬化时增大的肝脏触之较硬且不 规则，而肝癌则表现为局限性肿块。规则，而肝癌则表现为局限性肿块。60 门脉高压症门脉高压症 最常见的导致门静脉高压的原因是肝硬化引起的最常见的导致门静脉高压的原因是肝硬化引起的 血流阻力增加。血流阻力增加。门静脉高压导致静脉血管增多、变粗（叫做侧支血管）门静脉高压导致静脉血管增多、变粗（叫做侧支血管）以沟通门静脉系统和体循环。这些血管绕过肝脏运送血流，以沟通门静脉系统和体循环。这些血管绕过肝脏运送血流，因为这些旁路，正
20、常时经肝脏分解因为这些旁路，正常时经肝脏分解、排泄物质得以直接进排泄物质得以直接进 入体循环。入体循环。门静脉高压导致的门静脉高压导致的门静脉门静脉-体循环旁路体循环旁路，而使经肝脏，而使经肝脏 代谢的药物不经肝脏代谢，直接进入体循环，而导致代谢的药物不经肝脏代谢，直接进入体循环，而导致 药物代谢速率下降，半衰期延长，可能出现药物疗效药物代谢速率下降，半衰期延长，可能出现药物疗效 增加，甚至出现毒副反应增加，甚至出现毒副反应61腹腹 水水 腹水是液体在腹腔的聚积。腹水是液体在腹腔的聚积。腹水倾向于以长期（慢性）的形式存在，最经常腹水倾向于以长期（慢性）的形式存在，最经常发生于肝硬化，特别是酒精
21、性肝硬化。非肝脏疾病如发生于肝硬化，特别是酒精性肝硬化。非肝脏疾病如癌症、心衰、肾衰竭和癌症、心衰、肾衰竭和结核病结核病也可引起腹水。也可引起腹水。肝病患者，液体由肝、小肠表面漏出，往往由多肝病患者，液体由肝、小肠表面漏出，往往由多种原因联合作用而致，包括门静脉高压，血管保留水种原因联合作用而致，包括门静脉高压，血管保留水分能力降低，管理体液的激素和化学物质变化等。分能力降低，管理体液的激素和化学物质变化等。腹水的多少将影响到水溶系药物的分布容积。腹水的多少将影响到水溶系药物的分布容积。62肝性脑病肝性脑病 肝性脑病（也称做门静脉系统脑病、肝昏迷）是肝性脑病（也称做门静脉系统脑病、肝昏迷）是
22、由于严重肝病引起的，以代谢紊乱为基础、中枢神由于严重肝病引起的，以代谢紊乱为基础、中枢神 经系统功能失调的综合症。经系统功能失调的综合症。由于肝损害，经由肝脏代谢或排泄的毒素，不能由于肝损害，经由肝脏代谢或排泄的毒素，不能 被排除，同时，由于门静脉被排除，同时，由于门静脉-体循桥的建立使某些毒素体循桥的建立使某些毒素 可绕过肝脏进入体循环，毒素进入大脑而影响其功能。可绕过肝脏进入体循环，毒素进入大脑而影响其功能。通常认为蛋白质降解产物，如氨的浓度增加，可通常认为蛋白质降解产物，如氨的浓度增加，可 能是主要原因。能是主要原因。肝性脑病通常是慢性肝病患者在一些增加肝功能肝性脑病通常是慢性肝病患者在
23、一些增加肝功能 损害的事件触发，如急性感染或酗酒，消化道大出血，损害的事件触发，如急性感染或酗酒，消化道大出血，进食过多蛋白，增加了血中蛋白降解产物的水平。另进食过多蛋白，增加了血中蛋白降解产物的水平。另 外，某些药物，特别是某些镇静剂、止痛药和利尿剂外，某些药物，特别是某些镇静剂、止痛药和利尿剂 也可诱发肝性脑病。消除这些诱因，脑病可得到缓解。也可诱发肝性脑病。消除这些诱因，脑病可得到缓解。63肝功能衰竭肝功能衰竭 肝功能衰竭肝功能衰竭(hepatic failure)肝细胞受到广泛、肝细胞受到广泛、严重损害，机体代谢功能发生严重紊乱而出现的临严重损害，机体代谢功能发生严重紊乱而出现的临 床
24、综合征，简称肝衰竭。床综合征，简称肝衰竭。临床表现：肝性脑病、腹水、黄疸、出血、临床表现：肝性脑病、腹水、黄疸、出血、脑、肺水肿等脑、肺水肿等 任何类型的肝脏疾病，包括病毒性肝炎、肝硬任何类型的肝脏疾病，包括病毒性肝炎、肝硬 化、酒精或药物（如解热镇痛剂）性肝损害均可导化、酒精或药物（如解热镇痛剂）性肝损害均可导 致肝功能衰竭。致肝功能衰竭。64 已有文献报道证实，已有文献报道证实，肝脏疾病可以改变肝脏疾病可以改变药物吸收和处置（药物吸收和处置（PK），也可以改变其有效），也可以改变其有效性和安全性（性和安全性（PD）慢性乙肝病毒和丙肝病毒慢性乙肝病毒和丙肝病毒性肝炎性肝炎，急性丁型肝炎或急性
25、戊型肝炎、急性丁型肝炎或急性戊型肝炎、酒精性肝病酒精性肝病 药源性肝炎药源性肝炎 原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化 黄疸黄疸 1-抗胰蛋白酶缺乏症等肝病抗胰蛋白酶缺乏症等肝病肝细胞损害引起的生理功能障碍肝细胞损害引起的生理功能障碍 代谢障碍代谢障碍 糖代谢 可导致低血糖 蛋白代谢 主要是低蛋白血症 电解质代谢紊乱 钠、水储留 胆汁分泌和排泄障碍胆汁分泌和排泄障碍 可产生高胆红素血症和肝内胆汁淤积 凝血功能障碍凝血功能障碍 凝血因子在肝脏的合成减少，同时激活的凝血因子，在肝脏灭活清除减少，可诱发DIC 生物转化功能障碍生物转化功能障碍 药物代谢障碍 解毒功能障碍 激素灭活减弱65 肝功能损坏
26、引起的药物体内过程的改变肝功能损坏引起的药物体内过程的改变使药物的蛋白结合率降低66 蛋白质合成的障碍蛋白质合成的障碍出现低蛋白血症：血浆胶体渗透压降低，导致水肿，使有效循环减少；可引起转运蛋白减少，使药物的蛋白结合率降低，代谢酶数量的减少，影响药物代谢 生物转化功能障碍生物转化功能障碍 酶的活性降低，使药物代谢降低 胆红素代谢障碍胆红素代谢障碍与药物代谢相关酶的活性的变化与药物代谢相关酶的活性的变化 急性肝病状态下几乎无变化，或仅轻 度降低 慢性肝病特别是随着肝硬化程度的加 重，药酶活性呈明显的降低 对于P450酶系以外的代谢酶即使在慢 性肝病过程中活性降低也是轻微的 P450酶系以外的酶的
27、活性仅有轻度降 低的倾向，比如象葡萄糖醛酸化、硫 酸化、乙酰化，醇羟基脱氢化的酶的 活性即使在慢性病态下降低也是轻微的。6768CYP450CYP450酶系的含量的减少酶系的含量的减少在脂肪肝、酒精肝炎和肝硬化时CYP的含量仅为正常肝的63%、36%和47%CYP450酶活性降低酶活性降低肝硬化时，总的CYP450酶活性和CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明显降低69 肝硬化导致肝清除率下降肝硬化导致肝清除率下降 肝硬化时由于肝细胞广泛被破坏，导致细胞内药物代谢酶的数量减少，和活性的降低，使肝脏的固有清除率（CLh，int）降低 肝硬化时，肝脏的血流也明显降低，导致肝的总的清除率
28、（CLh）降低 肝硬化时半衰期延长的药物肝硬化时半衰期延长的药物药物名称药物名称正常人（正常人（h）肝硬化（肝硬化（h）氯霉素4.610.45地西泮46.6105.6茶碱6.028.8 肝固有清除率肝固有清除率 肝脏对药物分子代谢的能力，通常用CLh，int 肝清除率肝清除率 药物从在肝脏消除的量与血的流量呈正比（假设不考虑蛋白结合率），即A,hV,hA,hint,hC)CC(CL70intHintHHCLQCLQCL肝清除率与肝血流和其固有清除率有关肝清除率与肝血流和其固有清除率有关低（低（0.20.70.7）卡马西平阿司匹林心得安安定奎尼丁可卡因吲哚美辛可待因去甲丙咪嗪萘普生硝苯地平利多卡
29、因硝基安定去甲阿米替林哌替啶苯巴比妥吗啡普鲁卡因胺尼古丁水杨酸硝酸甘油茶碱普萘洛尔华法林维拉帕米在肝脏代谢药物的肝固有清除率在肝脏代谢药物的肝固有清除率71不同肝脏疾病患者服用安替比林的药动学参数不同肝脏疾病患者服用安替比林的药动学参数肝脏状态肝脏状态CYP450CYP450(mol/g)药动学参数药动学参数t t1/21/2(h)CLCL(ml/min)AUCAUC(gh/ml)VdVd(L/kg)正常正常12.612.66.56.579793553550.570.57脂肪肝脂肪肝7.97.98.18.158584914910.540.54酒精性肝炎酒精性肝炎4.54.522.322.329
30、29168116810.470.47肝硬化肝硬化5.95.928.928.91515196519650.460.46安替比林在肝脏的消除率在安替比林在肝脏的消除率在0.050.05以下，几乎不受血流的影响，是代谢依赖型药物，蛋白以下，几乎不受血流的影响，是代谢依赖型药物，蛋白结合不太高，并且几乎不从肾脏排泄结合不太高，并且几乎不从肾脏排泄72不同程度的肝病与不同程度的肝病与CYPCYP酶及药动学参数的关系酶及药动学参数的关系73肝硬化患者的氯苯丁酯的半衰期、清除肝硬化患者的氯苯丁酯的半衰期、清除率和游离型清除率的变化率和游离型清除率的变化半衰期半衰期(h)(h)血浆清除率（血浆清除率（ml/m
31、in)ml/min)全药物全药物游离型游离型正常人正常人17.517.57.17.1243243肝硬化患者肝硬化患者19.619.67.87.8115115氯苯丁酯是降脂类药物，蛋白结合率为90%以上，是代谢依赖型高蛋白结合率类药物 74 血浆蛋白结合率降低血浆蛋白结合率降低 肝功能障碍，低蛋白血症肝功能障碍，低蛋白血症 白蛋白白蛋白 白蛋白白蛋白 30g/L30g/L时，无变化时，无变化 白蛋白白蛋白 30g/L30g/L时，逐渐降低时，逐渐降低 1 1-AG-AG 浓度减低，结合率下降浓度减低，结合率下降 内源物质蓄积，产生竞争性抑制内源物质蓄积，产生竞争性抑制 血中的游离脂肪酸、高胆红素
32、、尿素血中的游离脂肪酸、高胆红素、尿素 结合力减弱，结合率降低结合力减弱，结合率降低75游离药物的增加明显增加药物中毒的危险游离药物的增加明显增加药物中毒的危险76 肝脏疾病对于肝固有清除率高药物和肝固有清除率低的药物在血中蛋白结合率的影响是不同的肝脏疾病对药物结合率的影响肝脏疾病对药物结合率的影响肝硬化对于肝固有清除率低的药物的影响更明显肝硬化对于肝固有清除率低的药物的影响更明显凝血因子在肝脏的合成减少，同时激活的凝血因子，在肝脏灭活清除减少，可诱发DIC为低蛋白率，肝酶依赖型药物吸收面积、血流量、药物浓度以肝细胞大泡性脂肪变为主，肝细胞呈气球样变，甚至伴有不同程脂肪性肝纤维化和肝硬化大量的
33、游离胆红素存在于血浆中，与药物竞浓度减低，结合率下降药物的结合型与游离型呈动态平衡肝细胞脂肪变30%，无明显炎症、坏死和纤维化，视可见脂肪病变肝脏疾病状态下的药代动力学急性肝病状态下几乎无变化，或仅轻检验结果往往同临床表现有些差异肝功能损坏引起的药物体内过程的改变只有脂溶性高的小分子药物才能通过血脑屏障，当有炎症发生时，增加小分子物质的通透性。生物利用度（F）CLh=fubCLh，int蛋白代谢 主要是低蛋白血症脂溶度、分子大小是主要影响因素(MW 600易通过；只有脂溶性高的小分子药物才能通过血脑屏障，当有炎症发生时，增加小分子物质的通透性。肝脏存在的枯否细胞，肝内的内皮细胞和Pit细胞及含
34、有的IgG、肝病患者的药物与血浆蛋白结合率的变化肝病患者的药物与血浆蛋白结合率的变化 药药 物物 肝疾病肝疾病 游离型药物增加率（游离型药物增加率（%）肝固有清除率肝固有清除率高药物药物 利多卡因利多卡因AVHAVH无无哌替啶哌替啶AVHAVH无无吗啡吗啡C C1515心得安心得安C C3838肝固有清除率低药物肝固有清除率低药物 异戊巴比妥异戊巴比妥AVH/CAVH/C3838地西泮地西泮C C65-21065-210保泰松保泰松C C400400苯妥因苯妥因AVHAVH3333 C C4040奎尼丁奎尼丁C C300300氯羟去甲安氯羟去甲安定定C C230230丙戊酸丙戊酸AVHAVH3
35、737 C C260260氯苯丁脂氯苯丁脂AVHAVH无无C C290290AVH：急性病毒型肝炎；C：肝硬化 77肝硬化患者的血浆中游离型利多卡肝硬化患者的血浆中游离型利多卡因与血浆酸性糖蛋白浓度的关系因与血浆酸性糖蛋白浓度的关系1-AG(mg%)利多卡因游离型利多卡因游离型（%）a a为轻度；为轻度；b b为中度；为中度；c c为重度为重度78 肝脏血流的影响肝脏血流的影响 肝血流的减少，对不同种类药物清除率的影响不同7980肝硬化时肝血流减少的原因肝硬化时肝血流减少的原因正常人肝血流为心输出量的正常人肝血流为心输出量的1/41/4，约，约1.5L/min1.5L/min肝硬化时不同类型药
36、物的清除率肝硬化时不同类型药物的清除率药物分类药物分类 药药 名名 肝清除率肝清除率蛋白结合率蛋白结合率肝硬化时的肝硬化时的血浆清除率血浆清除率肝血流依赖型肝血流依赖型 心得安0.6-0.893 哌替啶0.6-0.960 利多卡因0.745-80 固有清除率低且高蛋白结合率固有清除率低且高蛋白结合率 苯妥英0.0390-甲苯磺丁脲0.0298-华法林0.00399-固有清除率低蛋白结合率中等固有清除率低蛋白结合率中等 茶碱0.0959 异戊巴比妥0.0361 安替比啉0.071081inthubhinthubhhCLfQCLfQCL，肝清除率（肝清除率（CLh）与肝血流和蛋白结合率的关系）与肝
37、血流和蛋白结合率的关系当游离药物百分率当游离药物百分率f fub ub 90%90%时，时，当游离药物百分率当游离药物百分率 f fubub 10%Q时，（2）式 CLHQ 为低蛋白率，血流依赖性药物为低蛋白率，血流依赖性药物 当CLh，int Q时，（2）式 CLH CLh，int为低蛋白率，肝酶依赖型药物主要为肝酶依赖性型药物在肝硬化时不同情况下对不同类型药物在肝硬化时不同情况下对不同类型药物肝脏清除率的影响肝脏清除率的影响药物类型药物类型代谢酶代谢酶肝血流肝血流血浆蛋白血浆蛋白 结合率降低结合率降低 肝血流量肝血流量依赖型依赖型 固有清除率固有清除率低且高蛋白低且高蛋白结合型结合型 固有
38、清除率固有清除率低但较低蛋低但较低蛋白结合型白结合型 84 首过效应与生物利用度首过效应与生物利用度酶活性降低酶活性降低 肝血流量减少肝血流量减少 首过效应减少首过效应减少 生物利用度提高生物利用度提高85AB血浆拉贝洛尔浓度血浆拉贝洛尔浓度（ng/ml)血浆拉贝洛尔浓度血浆拉贝洛尔浓度（ng/ml)时间时间（h）时间时间（h）慢性肝病患者静脉后和口服给药后的拉贝洛尔慢性肝病患者静脉后和口服给药后的拉贝洛尔体内药动学的变化体内药动学的变化A A 为健康人为健康人 B B 为慢性肝病患者为慢性肝病患者86肝硬化患者的生物利用度和肝硬化患者的生物利用度和AUCAUC的变化的变化药名药名健康者的生健
39、康者的生物利用度物利用度（%）肝硬化患者的变化（肝硬化患者的变化（%）生物利用度生物利用度清除率清除率AUCAUC拉贝洛尔拉贝洛尔3333+91+91-44-44+190+190利多卡因利多卡因3333+122+122-57-57+157+157镇痛新镇痛新1818+277+277-44-44+240+240哌替啶哌替啶4848+80+80-36-36+102+102茶碱茶碱7272+18+18-41-41+29+2987 胆管闭塞症对不同类型药物代谢的影响胆管闭塞症对不同类型药物代谢的影响88 血浆中胆红素和胆汁酸明显增加，使肝药酶活性降低，同时也使药物的蛋白结合率降低，增加药物的代谢药物药
40、物代谢依赖型代谢依赖型半衰期（半衰期（h h）消除率消除率苯甲磺丁脲98%6.2 2.8增加苯巴比妥60%25.4 31.2减少89 药动学参数与肝功检查值药动学参数与肝功检查值90血浆清除率血浆清除率半乳糖排泄半乳糖排泄血清白蛋白血清白蛋白凝凝 血血 酶酶 原原血浆半衰期血浆半衰期分分 布布 容容 积积 慢性肝病患者的安替比林的药动学参数与慢性肝病患者的安替比林的药动学参数与肝功能检查值的相关性肝功能检查值的相关性 肝病患者；健康者91安替比林清除率安替比林清除率(ml/min)D-D-心得安清除率心得安清除率(ml/min)靛氰绿清除率靛氰绿清除率（ml/min)靛氰绿清除率靛氰绿清除率（
41、ml/min)靛氰绿清除率与靛氰绿清除率与安替比林、心得安清除率的相关性安替比林、心得安清除率的相关性肝病患者；健康者9293 Child-Pugh-PughChild-Pugh-Pugh（CTPCTP）分级标准）分级标准用于肝功能储备功能的评判，评分越高肝脏的储备功能越差用于肝功能储备功能的评判，评分越高肝脏的储备功能越差94不同肝功能（CTP评分）调整剂量的药物药品药品推荐剂量推荐剂量CTP评分评分5-6CTP评分评分7-9CTP评分评分10-12氨普那韦NA450 mg q12h300mg q12h托莫西汀NA 剂量剂量 剂量剂量加兰他敏NA不超过不超过16mg不建议使用不建议使用西罗莫
42、司减至正常剂量减至正常剂量的的2/3减至正常剂量的减至正常剂量的2/3减至正常剂量的减至正常剂量的2/3文拉法辛NA剂量减半剂量减半减量至少减量至少50%伏立康唑正常的起始正常的起始剂量剂量维持剂量减少维持剂量减少1/2不建议使用不建议使用 慢性肝病对药物代谢的影响因素较多，在给慢性肝病患者的用药时应该考虑到药物在肝脏中的代谢，还应该考虑药物及其代谢产物将会给肝脏带来负担和毒性。对于这些病人，用药应注意：l 正确评估肝病患者的肝功能；l 要充分了解药物的药动学特性，并对于治疗窗窄 的药物应进行治疗药物监测l 尽量减少用药种类l 避免使用在肝脏代谢的同类药物l 选择使用非肝消除的药物 对于肝病患
43、者用药时的注意点对于肝病患者用药时的注意点9596小小 结结1、中、重度以上的肝功能不全，可能对药物 药动学有明显的影响2、肝功能不全导致，蛋白合成减少 代谢酶数量的减少，可使药物代谢速率减慢；蛋白结合率降低，因药物的固有清除率不同，影响程度不同3、肝硬化可导致血流速度变慢 对肝血流依赖性、固有清除率低且蛋白结合 率中等的药物影响较明显4、胆红素降低药物的蛋白结合率5、于指示药动学参数的临床常用肝功能指标 仍有待于进一步研究97临床药代动力学的由来临床药代动力学的由来 苯巴比妥减弱氯丙嗪的睡眠作用 发现药物代谢酶的诱导作用发现药物代谢酶的诱导作用 士的宁所致痉挛死亡的性别差 药物代谢酶活性的性
44、别差药物代谢酶活性的性别差 98u 早期早期 药物疗效的差异药物疗效的差异主要主要来源于人体对药物的敏感度来源于人体对药物的敏感度u 之后之后 药物作用和毒性反应的差异更多的来源于作用部药物作用和毒性反应的差异更多的来源于作用部 位的位的药物浓度药物浓度药动学的差异药动学的差异引引 言言血液组织的屏障血液组织的屏障 血脑屏障（血脑屏障（BBBBBB）血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液间外液间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。的屏障。只有只有脂溶性高的小分子药物脂溶性高的小分子药物才能通过血才能通过血脑屏
45、障，当脑屏障，当有炎症发生有炎症发生时，增加小分子物质的通时，增加小分子物质的通透性。同时也有载体的参与透性。同时也有载体的参与,如像如像p-糖蛋白的存在糖蛋白的存在,使泵入的药物重新泵出来使泵入的药物重新泵出来,BBBBBB对于保护脑组织对于保护脑组织有重要的意义有重要的意义 99自身免疫性自身免疫性肝炎肝炎（AIHAIH）定义定义：是一类以自身免疫反应为基础，以高丙种球蛋症、高血清自身抗体为特征肝脏炎症性病变。病理病理：门管区大量浆细胞浸润，并向周围肝实质侵入行程界板炎症是主要特征。肝小叶内可见点状或片状或碎片状坏死，病情进展时也可出现桥接坏死，但门管区炎症一般不侵犯胆管系统，无脂肪变性及
46、肉芽肿，除最轻症外几乎所有的AIH都存在不同程度的的纤维化，严重病例可有肝硬化。当用免疫抑制剂治疗炎症可以改变，可恢复到正常至静止期100101黄疸黄疸 黄疸是由黄疸是由血液中血液中的胆汁色素、胆红素的不正常增高的胆汁色素、胆红素的不正常增高引起的皮肤、巩膜的黄色改变。引起的皮肤、巩膜的黄色改变。其原因是由于在胆汁的分泌和排泄过程受到阻碍，其原因是由于在胆汁的分泌和排泄过程受到阻碍，过量的胆红素逆流入血所致。过量的胆红素逆流入血所致。肝细胞发炎或其他异常可阻碍胆红素分泌入胆管，肝细胞发炎或其他异常可阻碍胆红素分泌入胆管，导致血中胆红素水平升高；另一方面，肝外胆管由于导致血中胆红素水平升高；另一
47、方面，肝外胆管由于结石或肿瘤阻塞和较为少见的大量红细胞破坏，也可引结石或肿瘤阻塞和较为少见的大量红细胞破坏，也可引起高胆红素血症。起高胆红素血症。血浆中总胆红素血浆中总胆红素3434 mol/Lmol/L时出现显性黄疸时出现显性黄疸大量的游离胆红素存在于血浆中，与药物竞大量的游离胆红素存在于血浆中，与药物竞 争结合蛋白，使药物游离浓度增高，影响药争结合蛋白，使药物游离浓度增高，影响药 物代谢物代谢常见临床症状 肝功能损坏引起的药物体内过程的改变肝功能损坏引起的药物体内过程的改变使药物的蛋白结合率降低102 蛋白质合成的障碍蛋白质合成的障碍出现低蛋白血症：血浆胶体渗透压降低，导致水肿，使有效循环
48、减少；可引起转运蛋白减少，使药物的蛋白结合率降低，代谢酶数量的减少，影响药物代谢 生物转化功能障碍生物转化功能障碍 酶的活性降低，使药物代谢降低 胆红素代谢障碍胆红素代谢障碍 肝固有清除率肝固有清除率 肝脏对药物分子代谢的能力，通常用CLh，int 肝清除率肝清除率 药物从在肝脏消除的量与血的流量呈正比（假设不考虑蛋白结合率），即A,hV,hA,hint,hC)CC(CL103intHintHHCLQCLQCL肝清除率与肝血流和其固有清除率有关肝清除率与肝血流和其固有清除率有关 肝脏血流的影响肝脏血流的影响 肝血流的减少，对不同种类药物清除率的影响不同104在肝硬化时不同情况下对不同类型药物在肝硬化时不同情况下对不同类型药物肝脏清除率的影响肝脏清除率的影响药物类型药物类型代谢酶代谢酶肝血流肝血流血浆蛋白血浆蛋白 结合率降低结合率降低 肝血流量肝血流量依赖型依赖型 固有清除率固有清除率低且高蛋白低且高蛋白结合型结合型 固有清除率固有清除率低但较低蛋低但较低蛋白结合型白结合型 105
