1、疼痛基础知识世界疼痛治疗的发展世界疼痛治疗的发展对疼痛认识的进展对疼痛认识的进展 从伦理及人道主义的角度而言，“缓解疼痛疼痛是基本 人权（pain relief is a basic human right）”疼痛疼痛是继心率、呼吸、血压、体温后的第五大生 命体征 全世界的共识全世界的共识“慢性疼痛是一类疾病慢性疼痛是一类疾病”“除医生之外，也许没有人了解长而持续的、令除医生之外，也许没有人了解长而持续的、令人难以忍受的疼痛给肉体和精神带来的影响人难以忍受的疼痛给肉体和精神带来的影响，这种折磨使人的性格发生了变态。温顺的人变得这种折磨使人的性格发生了变态。温顺的人变得暴躁、坚强的人变得懦弱，就
2、连最顽强的人也不暴躁、坚强的人变得懦弱，就连最顽强的人也不比最歇斯底里的姑娘显得更安静比最歇斯底里的姑娘显得更安静”S.W.Mitchell,1872S.W.Mitchell,1872WHO WHO：10 10月月1111日为日为 “世界疼痛日世界疼痛日”疼痛已经成为世界关注的话题疼痛已经成为世界关注的话题 2004年世界疼痛日主题:“免除疼痛是患者的基本权利免除疼痛是患者的基本权利”2005年世界疼痛日主题:“疼痛无忧，幸福相伴疼痛无忧，幸福相伴”2006年世界疼痛日主题:“关注老年疼痛关注老年疼痛”2007年世界疼痛日主题:“关注女性疼痛关注女性疼痛”2008年世界疼痛日主题:“消除疼痛是
3、基本人权消除疼痛是基本人权”疼痛的定义和分类疼痛的定义和分类国际疼痛学会（国际疼痛学会（IASPIASP，19791979）:疼痛是一种不愉快的感觉和情绪上的感受，伴随 着现有的或潜在的组织损伤 疼痛是主观性的，每个人在生命的早期就通过损 伤的经验学会了表达疼痛的确切词汇 是身体局部或整体的感觉疼痛的定义疼痛的定义疼痛的分类疼痛的分类 1、短暂性疼痛：一过性疼痛发作，由轻微损伤刺激引起，持续时间短暂 2、急性疼痛：急剧发病，持续时间短，也可呈持续状态 常有较明显的损伤存在 3、慢性疼痛：发病缓慢或由急性疼痛转化而来，持续时间长，亦可呈间断发作 很多慢性疼痛查不出明显的损伤疼痛传导的途径疼痛传导
4、的途径疼痛传导的疼痛传导的4 4个阶段个阶段 ：转换 传导 调节 感知 疼痛传导途径疼痛传导途径转换转换转换：有害刺激转化为神经冲动。这种转化是由位于外周组织（皮肤、皮下组织、器官或其它深部组织）感觉神经树突的伤害感受器来完成的。组织损伤后，一些化学物质（如前列腺素、缓激肽、组胺和P物质等）被释放出来激活伤害感受器。o 前列腺素-增加受体对缓激肽和其它致痛物质的敏感性；o P物质-导致血管舒张（发热、发红）和水肿（肿胀），也可以促进炎症触发因子组胺的释放，从而导致疼痛加重。疼痛传导途径疼痛传导途径传导传导传导：传导：神经冲动沿着外周感觉（或传入）神 经从转换处到达脊髓后角末梢；再沿着脊髓丘脑束
5、上行到丘脑和大脑皮层。疼痛传导途径疼痛传导途径调节调节调节：调节：中枢神经系统选择性抑制疼痛传导的机制，它是脑发出的神经冲动通过下行通路到达脊髓后角，减弱疼痛传导通路的活性，非常积极的情绪或高强度运动也能激活此下行通路。o 5-羟色胺、去甲肾上腺素、神经降压素和-氨基丁酸（GABA）等神经递质可减轻疼痛；o 其它被释放的神经递质是内啡肽和脑啡肽。疼痛传导途径疼痛传导途径感知感知感知：感知：转换、传导和调节的最终结果在大脑中形成对疼痛主观体验。急、慢性疼痛发生机制急、慢性疼痛发生机制q定义：定义：近期发生的持续时间 3个月的疼痛 常与手术创伤、组织损伤或某些疾病状态有关 佘守章,急性疼痛治疗 急
6、性疼痛急性疼痛国际疼痛研究协会（IASP）q临床常见的急性疼痛：临床常见的急性疼痛：急性疼痛包括手术后疼痛，创伤、烧伤后疼痛，分娩痛，心绞痛、胆绞痛、肾绞痛等内脏痛，骨折痛，牙痛，癌性疼痛等。手术手术和创伤创伤后疼痛是临床最常见和最急需处理的急性疼痛。q定义：定义：连续性或者复发性的持续疼痛，并对患者的健康、功能及生活质量产生具有足够时间和强度的不良影响Sridhar V.Vasudevan,MD,WMJ 2004 Volume 103,No.3慢性疼痛慢性疼痛q临床常见的慢性疼痛：临床常见的慢性疼痛：中国六城市的慢性非癌性疾病疼痛调查中国六城市的慢性非癌性疾病疼痛调查骨关节炎 慢性腰背痛 血
7、管源性痛 带状疱疹后遗神经痛神经病理性疼痛国际疼痛研究协会（IASP）疼痛的测定方法疼痛的测定方法疼痛评价的工具疼痛评价的工具o 面谱表情 o 语言测定评分（verbal rating scale VRS）o 数字测定评分（numberical rating scale NRS）o 视觉模拟评分(visual analogue scale VAS)面谱表情面谱表情持续的剧烈疼痛，睡眠严重受到干扰，必须使用镇痛药。持续的剧烈疼痛，睡眠严重受到干扰，必须使用镇痛药。持续的疼痛，睡眠受干扰，要求使用镇痛药。持续的疼痛，睡眠受干扰，要求使用镇痛药。可忍受的疼痛，能正常生活，睡眠基本不受干扰。可忍受的疼
8、痛，能正常生活，睡眠基本不受干扰。重重中中轻轻无无数字测定评分和数字测定评分和（numberical rating scale NRS）5 0画画10cm10cm横线，一端代表无痛，另一端代表最剧烈疼痛横线，一端代表无痛，另一端代表最剧烈疼痛视觉模拟评分视觉模拟评分(visual analogue scale VAS)疼痛治疗的基本原则疼痛治疗的基本原则WHO WHO 三阶梯镇痛原则三阶梯镇痛原则注意具体细节关注危险因素剂量个体化按阶梯给药按时给药：慢性疼痛应选择控缓释制剂口服首选二阶梯二阶梯 中度疼痛中度疼痛三阶梯三阶梯重度疼痛重度疼痛一阶梯一阶梯 轻度疼痛轻度疼痛NSAIDs/APAP辅助
9、性药物曲马多弱阿片药物辅助性镇痛药阿片药物辅助性药物Adapted from:World Health Organization.Cancer Pain Relief.1984.按照按照WHOWHO三阶梯镇痛原则，从第一阶梯止痛药到第二阶梯止痛药三阶梯镇痛原则，从第一阶梯止痛药到第二阶梯止痛药的转换必须足够早，这样才可迅速而充分的缓解疼痛。的转换必须足够早，这样才可迅速而充分的缓解疼痛。临床疼痛治疗的常见方法临床疼痛治疗的常见方法1 1、药物疗法、药物疗法2 2、神经阻滞疗法、神经阻滞疗法3 3、物理疗法、物理疗法4 4、中医疗法、中医疗法5 5、手术疗法、手术疗法6 6、心理疗法、心理疗法临
10、床疼痛治疗最临床疼痛治疗最常用镇痛药物常用镇痛药物临床常用的镇痛药物临床常用的镇痛药物非甾体抗炎药非甾体抗炎药 阿司匹林,炎痛喜康，消炎痛，萘普生，引哚美辛，布洛芬、双氯芬酸,美洛昔康、尼美舒利,罗非昔布、塞来昔布等中枢镇痛药中枢镇痛药-曲马多曲马多阿片类镇痛药阿片类镇痛药 可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、盐酸二氢埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡其他辅助用药其他辅助用药 皮质激素类药物：强的松、氟美松 抗惊厥药物：卡马西平、苯妥英钠 三环类抗抑郁药：阿米替林、多赛平 口服给药口服给药（首选的方式）肌肉注射给药肌肉注射给药（多用于急性疼痛或临时止痛治疗）舌下给药途径舌下给药途径（用于爆发痛的处理，
11、不适合慢性疼 痛按时给药长期治疗的需要）直肠给药途径直肠给药途径（无法口服的患者或儿童的选择）经皮肤给药途径经皮肤给药途径（不能口服时的一种选择）镇痛药物的给药途径镇痛药物的给药途径镇镇 痛痛 机机 制制镇痛作用机制(1):抑制感觉伤害性刺激抑制感觉伤害性刺激NSAIDs：抑制前列腺素(PG)合成，从而抑制感觉伤害性刺激镇痛作用机制(2):阻断疼痛感觉的传导阻断疼痛感觉的传导阿片类镇痛药：激动阿片受体，抑制P物质释放，阻断疼痛感觉的传导镇痛作用机制(3):加强疼痛下行抑制加强疼痛下行抑制三环类抗抑郁药：抑制去甲肾上腺素(NA)与5-羟色胺(5-HT)再摄取，加强疼痛的下行抑制中枢镇痛药中枢镇痛
12、药-曲马多曲马多曲马多的二种同分异构体曲马多的二种同分异构体 曲马多是不对称分子，具有旋光异构体，临床用其混旋体奇曼丁混旋曲马多右旋曲马多激动阿片受体阻断疼痛感觉的上行传导左旋曲马多抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取抗抑郁，加强疼痛的下行抑制通路双重镇痛 协同增效安全耐受安全耐受 副作用相互拮抗副作用相互拮抗13242341曲马多区别于：曲马多区别于：传统阿片类药物：传统阿片类药物：呼吸抑制 便秘 尿潴留 耐受性 依赖性外周镇痛药：外周镇痛药：前列腺素作用 -心血管风险-消化道溃疡 -出血倾向 -肾毒性 肝毒性25名连续的癌症患者，双盲，随机试验。在WHO推荐二阶梯治疗失败后，使用曲马多或吗
13、啡逐步增加剂量进行治疗。四天后评价疗效。曲马多治疗4天后达到与吗啡等效 第四天平均日剂量:曲马多375 135 mg,吗啡 101 58 mg,4:1 口服等效剂量比 曲马多治疗的患者恶心、便秘发生率明显降低，镇静作用也弱 WHO推荐曲马多作为二阶梯镇痛药，其疗效与低剂量吗啡等效01234开始治疗开始治疗第四天第四天 Wilder-Smith C.H.et al.Annals of Oncology 1994;5:141-1463.21.51.6曲马多曲马多吗啡吗啡无无不可忍受不可忍受3.1(Verbal rating scale)疼痛评分疼痛评分曲马多缓释片用于癌痛治疗，与低剂量吗啡等效曲马
14、多缓释片用于癌痛治疗，与低剂量吗啡等效双盲，随机，安慰剂对照试验146名接受萘普生1000 mg/天治疗的骨关节炎痛患者。另加曲马多 200 mg/天或安慰剂 对于 NSAID治疗失败的患者,增加曲马多可改善镇痛效果 Schnitzer T.et al.Arthritis&Rheumatism 1999;4242(7):1370-1377疼痛评分疼痛评分(100 mm(100 mm视觉模拟评分视觉模拟评分)萘普生治疗后萘普生治疗后加上加上 曲马多曲马多64.345.3加入曲马多加入曲马多下降下降 19 19 个点个点曲马多治疗骨关节炎痛，改善曲马多治疗骨关节炎痛，改善NSAIDsNSAIDs的
15、镇痛效果的镇痛效果Schnitzer T.et al.Arthritis&Rheumatism 1999;4242(7):1370-137790名骨关节炎痛患者，萘普生1000 mg/天治疗有效。双盲，随机加入曲马多或安慰剂。萘普生剂量每两周显著减低，250mg/天。测定萘普生最低有效剂量8周以上 曲马多明显降低萘普生的剂量 FDA强调NSAIDs尽可能使用最短疗程和最低有效剂量的重要性萘普生最低有效剂量萘普生最低有效剂量(mg)mg)5000400300200100萘普生剂量407 mg221 mg加入曲马多后，加入曲马多后，萘普生的剂量明显降低萘普生的剂量明显降低曲马多治疗骨关节炎痛，减少
16、曲马多治疗骨关节炎痛，减少NSAIDsNSAIDs的剂量的剂量在治疗骨关节炎（在治疗骨关节炎（OAOA）的任何阶段，当用非）的任何阶段，当用非甾体抗炎药（甾体抗炎药（NSAIDs)NSAIDs)不能有效缓解疼痛时，不能有效缓解疼痛时，可以单独应用可以单独应用曲马多曲马多或者曲马多与非甾体抗或者曲马多与非甾体抗炎药（炎药（NSAIDsNSAIDs）联合使用）联合使用Guideline For The Management of Pain in Osteoarthritis，Rheumatoid Arthritis,and Juvenile Chronic Arthritis 2nd Editio
17、n,American Pain Society,2002曲马多的联合用药曲马多的联合用药证据治疗药物非药物治疗强有力证据阿米替林，环苯扎林认知行为治疗，患者教育中等证据中等证据曲马多曲马多，200-300mg/d，5-羟色胺再摄取抑制剂，双重重摄取抑制剂：针灸浴疗生物反馈催眠治疗耐力训练没有证据糖皮质激素褪黑素NSAIDsNSAIDs阿片类镇痛药物甲状腺素柔性训练压痛点注射中枢神经系统镇痛药物取得最大成功纤维肌痛综合征治疗指南纤维肌痛综合征治疗指南 美国疼痛学会，（，）腰椎间盘突出症腰椎间盘突出症 有关腰椎间盘突出症的发病机制，目前多数作者倾向于中枢神经系统功能失调 中枢神经系统镇痛药-曲马多
18、能有效缓解患者的疼痛，提高生活质量 NSAIDs 对于腰椎间盘突出症的慢性疼痛，通常疗效不佳黄孟华，林孙枝-曲马多对腰椎间盘突出症患者疼痛和生活质量的影响，中国临床康复第8卷，第29期，6294-6295页 Prescribing Guidelines for Primary Care Clinicians Low Back Pain Rational Use of Opioids in Chronic or Recurrent Non-malignant Pain 下下 腰腰 痛痛 20%-60%的急性背痛会复发 满意的急性背痛的治疗能防止转变成慢性疼痛 曲马多100mg，1次/8h 治疗难
19、治性慢性下腰痛与1000mg 氨酚可待因疗效同等Gbel H.Clin Drug Invest 1995;10(4):208-21435名带状疱疹后神经痛患者随机使用曲马多200 mg-600mg/天,或氯丙咪嗪/甲氧异丁嗪(50-100 mg/75-100 mg/天)。六周的治疗期间和结束时记录日疼痛程度和最终评价。曲马多与常用的带状疱疹后神经痛治疗药物等效 不到50%的曲马多治疗患者日剂量超过200mg/天 氯丙咪嗪/甲氧异丁嗪组患者，而不是曲马多组出现心理和情绪改变 副作用：氯丙咪嗪组患者更多出现口干，疲倦和震颤允许进入允许进入1234561.02.03.04.0(语言评价标尺语言评价标
20、尺)氯丙咪嗪/曲马多甲氧异丁嗪治疗周数治疗周数5.0无无不可忍受不可忍受疼痛评分疼痛评分曲马多减轻带状疱疹后神经痛曲马多减轻带状疱疹后神经痛第十四天 第二十八天 第四十二天(终访)-1=恶化 0=无 1=轻微 2=中度 3=较多 4=完全Harati Y.et al.Neurology 1998;50:1842-1846131名糖尿病神经痛患者，随机，双盲，安慰剂对照，六周试验 曲马多的镇痛效果明显优于安慰剂 曲马多在14天内产生明显效果，并随时间的增加和增加 曲马多的平均日剂量为：210113 mg 曲马多治疗的28名患者中25名患重度或极重度疼痛（安慰剂：12/33）*P 0.001 vs
21、 安慰剂镇痛评分镇痛评分*2.01.03.00安慰剂曲马多曲马多减轻糖尿病性神经痛曲马多减轻糖尿病性神经痛102345恶心恶心头昏头昏呕吐呕吐嗜睡嗜睡便秘便秘疲倦疲倦出汗出汗口干口干瘙痒瘙痒其他其他3.41.51.10.50.50.50.40.30.31.7曲马多缓释片缓释片100/150/200n=3153 患者患者 每10名患者中不到一名报告有副作用 65岁以上或以下的患者对于曲马多耐受性均良好 大多数副作用均是轻度或中度的在德国进行了730名医生参加的3个规格的 曲马多缓释片(100,150,200 mg)用于3,153病例的调查。几乎 50%的患者有 着运动系 统疾病引起的疼痛 20%
22、的患者患癌痛无副作用无副作用93.5%6.5%*轻度轻度:27.2%中度中度:32.0%重度重度:28.2%Nossol S.et al.Int J Clin Pract 1998;52(2):115-121*Multiple responses possible曲马多缓释片上市后监测曲马多缓释片上市后监测 耐受性良好的镇痛药耐受性良好的镇痛药v 一过性、非器质性不良反应，存在个体差异v 可耐受性，一般3-5天可耐受恶心、呕吐、头晕等不良反应v 合理使用不良反应发生率低于8%对曲马多不良反应的正确认识对曲马多不良反应的正确认识 禁用于酒精、安眠药、镇痛药、镇静药及其他中枢 神经药物急性中毒者
23、服药后应避免剧烈运动 怀孕、哺乳的病人只能单次使用 与中枢性药物或酒精合用会增强本药的镇静作用使用曲马多的注意事项使用曲马多的注意事项长期应用曲马多的成瘾性？长期应用曲马多的成瘾性？正确看待媒体对曲马多滥用的报道：滥用的人群有吸毒或其他药物滥用史 滥用的药物即释片 滥用的地点药店 滥用药物剂量高达6000mg 临床使用曲马多发生滥用、成瘾和耐受的可能性非常低。曲马多对阿片受体的亲和力非常低，比吗啡小6,000倍长期应用曲马多的成瘾性？长期应用曲马多的成瘾性？动物试验表明，长期服用曲马多后不出现戒断反应 一项研究表明，每10万病人仅有一人有可能发生曲马多依赖。发生依赖的病人中97%有既往的药物滥
24、用史或吸毒史*德国曲马多20年用药回顾发现有122例滥用，但绝大多数滥用 病人有酒精依赖或其他药物滥用史*cicero JC,A postmarketing surveillance program to monitor tramadol abuse in USSource:Grnenthal Drug Safety Database33rd ECDD review 滥用滥用/依赖的报告依赖的报告极低极低 而临床使用数量而临床使用数量大幅增长大幅增长 19801980年年20052005年年 全球曲马多滥用/依赖和使用数量的 统计数据曲马多在临床的广泛应用曲马多在临床的广泛应用（PMS研究）非
25、甾体抗炎药非甾体抗炎药（NSAIDsNSAIDs）非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDsNSAIDs）v 解热镇痛、抗炎 v 作用机制抑制环氧酶，减少前列腺素合成 v 对创伤性疼痛、内脏平滑肌绞痛和神经痛无效v NSAIDs的“天花板效应”：超过封顶剂量以后，即使增加剂量，镇痛效果不会再增加，而不良反应会相应增加WHO三阶梯原则指出：NSAIDs仅用于轻度疼痛的治疗*Sridhar V.Vasudevan,MD,WMJ 2004 Volume 103,No.3 NSAIDs NSAIDs 的的作用机制作用机制 COOHCOOH花生四烯酸COX-2“诱导型”COX-1“结构型”前列腺素前列腺素
26、X XX X前列腺素前列腺素 稳定内环境的保护胃粘膜 血小板活化肾功能 巨噬细胞分化 病理的炎症 疼痛异常调节的增殖 发热通过抑制环氧化酶（COX），阻止花生四烯酸转变为前列腺素，后者既是炎症介质，又有生理功能。NSAIDsNSAIDs的不良反应的不良反应q 严重的消化道不良反应：严重的消化道不良反应：胃溃疡：胃溃疡：COX-1催化形成的前列腺素可以帮助胃粘膜不受胃酸的侵害。因此NSAIDs在止痛的同时还有个讨厌的副作用：引发胃溃疡。估计高达30%的NSAIDs使用者会出现NSAIDs相关溃疡，多数为老年患者。胃出血胃出血：前列腺素的另一项重要功能就是凝聚血小板。因为止痛药通过抑制COX-1而
27、降低了前列腺素的水平，因此血液变得不容易凝结。胃出血就成了NSAIDs类的另一个常见的副作用。NSAIDs诱导溃疡引起的出血可能在毫无预兆的情况下发生，并可能导致死亡。NSAIDsNSAIDs的不良反应的不良反应肾毒性肾毒性：由于前列腺素与肾脏血流量和肾滤过率有关，它们受到抑制可能会影响肾脏功能。曾有长期服用NSAIDs后出现可逆性肾功能衰竭的报道。水和电解质平衡失调水和电解质平衡失调：由于肾的前列腺素影响钠的排泄，NSAIDs能引起钠和水潴留。液体潴留、高血压、心力衰竭患者应慎用NSAIDs。其他不良反应：其他不良反应：水肿、口干、皮疹、眩晕、头痛和疲劳FDAFDA推荐患者合理使用推荐患者合
28、理使用NSAIDsNSAIDsv FDA警告患者非选择性NSAIDs的潜在性危害:可引起下列患者胃出血和肾脏损害 年龄60以上 正在服用利尿剂（降压和血容量减少）和激素类药物 先前患有肾脏疾病 有胃出血疾病史v FDA推荐使用时:仔细阅读说明书 遵守推荐剂量 讨论使用药物的生理和药理特征v 2005年4月，FDA要求非选择性NSAIDs和COX-2抑制剂的生产商重新修订产品 说明书，必须包括:心血管危险事件的增加 严重、潜在威胁生命的消化道出血危险增加 潜在的心血管和消化道不良事件的NSAIDs药物用药指导v FDA要求NSAIDs生产商重新修订产品说明书，必须增加：增加关于潜在心血管和消化道
29、事件危险的信息 确定患者治疗过程中药物限量和治疗期 关于潜在皮肤刺激的警告FDAFDA呼吁增加呼吁增加NSAIDsNSAIDs药物警告药物警告SFDA 2008SFDA 2008年年0707月月0707日日 发布关于修订非甾发布关于修订非甾体抗炎药处方药说明书的通知体抗炎药处方药说明书的通知【注意事项】1.避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂合并用药。2.根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。3.在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔 的不良反应，其风险可能是致命的。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应
30、的频率增 加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。4.针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示，本品可能 引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。5.和所有非甾体抗炎药（NSAIDs）一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加 重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。高血压病患者应慎用非甾体抗 炎药（NSAIDs）。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。6.有高血压和/或心力衰竭（如液体潴留和水肿）病史的患者应慎用。对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（Acetaminophen)Acetaminophen)v 与酒精合 如何避免对乙酰氨基酚的肝损害如何避免对乙酰氨基酚的肝损害*?FDA Center for drug evaluation and research FDA Center for drug evaluation and research 指出：指出：避免超剂量，长期服用 避免同时服用含有对乙酰氨基酚的复方制剂 对肝脏疾病患者谨慎使用 对酒精滥用/中毒者谨慎使用 定时检测肝功能 Source from safety analysis of acetaminophen,Sep.19,2002 谢 谢！
