1、化疗所致血液毒性的处理齐鲁制药有限公司于海玲2010年5月26日化疗所致血液学毒性?化疗最常见的剂量限制性毒性反应为骨髓抑制，表现为白细胞、血小板减少、贫血等，易导致：?感染、出血倾向?对输血的需求增加?影响化疗的耐受性，影响临床疗效?延长化疗周期?降低化疗剂量?甚至终止化疗?增加治疗费用，与发病率、死亡率相关Linda S.Elting,et al.Incidence,Cost,and Outcomes of Bleeding and Chemotherapy Dose Modification Among Solid Tumor Patients With Chemotherapy-Ind
2、uced Thrombocytopenia.Journal of Clinical Oncology,Vol 19,No 4(February 15),2001:pp 1137-1146.血小板计数与出血程度40egahrro30meh htiw20 syaD 10%0.5151050100Platelet count(x109/L)Gaydos la,Freirich ej,Mantel n.The quantitative relation between platelet count and hemorrhage in patients with acute leukemia.N Eng
3、l J Med.1962 May 3;266:905-9.反复化疗更容易导致血小板减少J Natl Cancer Inst 83:1546-1553,1991 血小板减少症的治疗?病因治疗：如ITP应用糖皮质激素、丙种球蛋白等?血小板悬液的输注：?血小板低于20?109/L或有出血时可考虑输注?血小板低于10?109/L，无论有无出血均输注?血小板生长因子：刺激造血细胞的增殖和分化?其它血小板生长因子?IL-1?IL-3?IL-6?白细胞介素-11（rhIL-11，巨和粒）?血小板生成素（rHuTPO，特比澳）?罗米司亭（Romiplostim，Nplate）?艾曲波帕（Eltrombopag
4、，Promacta）?巨核细胞生长因子（MGDF）白细胞介素（IL-11）?白介素-11(interleukin11，IL-11)是位点III由造血微环境基质细胞和部分间叶细胞产生的多效性细胞因子：?成熟的IL-11编码178个氨基酸，分子量为19.2kDa?为4-螺旋束型结构，每个功能域由7个位点II位点I反平行的折叠片层组成?IL-11通过与受体(IL-11R)结合促进信号传导N CDimitri HARMEGNIES,el.Characterization of a potent human interleukin-11 agonist.Biochem.J.(2003)375,2332I
5、L-11介导的信号传导通路?IL-11通过复杂的信号通路介导，通过一系列的信号级联反应，作用于细胞核内特异的DNA片段，调控靶基因的转录，直接影响细胞的增殖、分化和凋亡IL-11IL-11RSypJAK2GRB2SOSPhospholipase DSTATsMAPKRASPhosphatidicAcidpp90rskSTAT：信号传导和转录活化因子Primary Response GenesMAPK：促进细胞分裂蛋白激酶(gene expression)IL-11多能细胞因子IL-11IL-11R信号级联反应促进造血祖细胞分化成熟抑制巨噬细胞分泌炎性介质,抑制免疫反应刺激肝脏产生急性期抗炎反应
6、蛋白缩短造血干细胞G0期维持上皮细胞动态平衡血小板生成过程?IL-11促进造血干细胞和巨核祖细胞的增殖?诱导巨核细胞成熟，促进高倍性巨核细胞生成?成熟的巨核细胞胞质伸向骨髓窦腔，裂解脱落为血小板进入血流SaitohM,et al.Recombinant human interleukin-11 improved carboplatin induced thrombocytopenia without affecting antitumor activeties in mice bearing.Lewis lung carcinoma cells.Cancer Chemother Pharmac
7、ol,2002,49:161-l66.IL-11促进高倍性巨核细胞的发育和成熟?rhIL-11能够促进高倍性（64N/128N）巨核细胞数明显增加，增大巨核细胞体积，促进血小板加倍释放多能干细胞巨核系祖细胞2N 4N 8N 16N 32N 64N幼巨核细胞成熟巨核细胞810天天血小板2007000个个寿命7-14天Dimitri HARMEGNIES,el.Characterization of a potent human interleukin-11 agonist.Biochem.J.(2003)375,23-32.IL-11对造血系统的其他作用?IL-11协同IL-3、SCF等因子?血
8、小板来源于巨核细胞，血小板生成是一个复杂的过程?IL-11?促进原始祖细胞的增殖促进造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核细胞成熟分化?成熟的巨核细胞胞质伸向骨髓窦腔，裂解脱落为血小板进入血流?促进巨核细胞的形成和成熟的血小板的生成?刺激红细胞的生成?协同SCF促进骨髓集落细胞的生成，在造血微环境中能旁分泌和自分泌生长因子，改善造血微环境?IL-11还可抑制骨髓脂肪组织的增生，延长骨髓细胞培养的存活期，这对反复多次化疗的患者具有重要的意义王震,等.白介素在骨髓造血微环境调控中的作用.国外医学输血及血液学分册2002,25:160-163。王孟昭,等.重组白细胞介素11预防肿瘤化疗后血小板减少.
9、肿瘤学杂志,2002,8:230-232.巨和粒：精确位点 高度纯化?巨和粒具有三个工艺专利，能够保证氨基酸序列、生物学活性、目的蛋白纯度与NEUMEGA完全一致?巨和粒生物学活性、纯度、内毒素内控标准均高于国家标准技术指标摇瓶融合蛋白表达率发酵融合蛋白表达率参数Neumega10%15%巨和粒15%18%切割率目的蛋白纯化收率目的蛋白总收率比活性（IU/mg）纯度（%）分子量（KD）70%40%20%610695%20173%50%25%610698%201I II IIII:NEUMEGAII:巨和粒III:标准蛋白分子量IIIIIIIVI/II/III巨和粒IV杭州九源吉巨芬Neumeg
10、a剂量耐受性试验3 pts 75 g6 pts 50 g3 pts 25 g3 pts 10 gAdministrationsat Day1-14?16例乳腺癌患者入组，接受大剂量化疗1?IL-11疗效呈剂量依赖性，剂量越高，疗效越好（p0.05）?外周血骨髓巨核细胞染色体倍数检测显示，剂量25g/kg时，巨核细胞倍数大大增加，血小板数明显增多?IL-11药物最大耐受剂量(MDT)为75g/kg，推荐剂量为25g/kg-50g/kgmg/dldays of treatment（circle 0）Michael S.Gordon,Worta J.et al.A Phase I Trial of
11、Recombinant Human Interleukin-11 in Women With Breast Cancer Receiving Chemotherapy.Blood,Vol 87,No 9(May 1).1996:pp 3615-3624TLP naeM巨和粒剂量耐受性试验MDT:75g/kg300迈格尔MDT？50g/kg200剂量组 10.00 25.00 50.00100 75.00化疗前26101418048121620化疗序日各剂量组均可见较明显的血小板升高，且作用随剂量增大而增强。25-75g/kg/d组血小板升高较为明显重组人白细胞介素11治疗化疗所致血小板减少的临
12、床观察对照组第一周期单用化疗恶性肿瘤患者，第一周期化疗后PLT70109/L自身对照试验组第二周期化疗结束24小时后，使用rhIL-11rhIL-11用药方案：?化疗结束后24h皮下注射巨和粒，25g/kg，7-14d或PLT100109/L为止研究终点：临床疗效、不良反应陈维刚，梁军，等.重组人白细胞介素11治疗化疗所致血小板减少的临床观察.中华肿瘤杂志，2006，28:542-544.?重组人白细胞介素11治疗化疗所致血小板减少的临床观察化疗后时间（化疗后时间（d）组别组别n化疗前化疗前371134.228.51568.433.01988.356.823107.867.4对照组对照组 32
13、 168.452.5 101.369.475.444.6治疗组治疗组 32 179.872.5 134.540.6*109.634.8*75.731.7*106.525.7#123.773.9#135.343.5*与对照组比较，*P0.05，#P0.01?PLT恢复至正常时间，治疗组为5d（2-18d），对照组为12d（5-27d），P0.01?治疗组中PLT输注2例，对照组为7例9次，P0.01陈维刚，梁军，等.重组人白细胞介素11治疗化疗所致血小板减少的临床观察.中华肿瘤杂志，2006，28:542-544.重组人白介素-11治疗肿瘤患者化疗所致血小板减少的临床观察化疗后出现血小板减少的恶
14、性肿瘤患者PLT7.5109/L使用rhIL-11rhIL-11用药方案：?rhIL-11用量为1.5mg或3.0mg，每日1次皮下注射，连续用药至血小板正常(PLT100109/L)或血小板数值升高50109/L时停药研究终点：疗效、安全性孙明霞,赵玉亮,等.重组人白介素-11治疗肿瘤患者化疗所致血小板减少的临床观察.中华肿瘤防治杂志,2009,16:308-310.?类别发现PLT下降PL T 最低值N时的数值(109/L)79.3 12.467.4 23.261.3 5.626.414.4rhIL-11 开始治疗时PLT值(109/L)62.86.139.8 18.6rhIL-11 治疗
15、持续时间(d)4-9(5.0 1.4)4-23(8.5 4.6)PLT II度抑23制PLT III/IV度50抑制P值类别0.050.050.05N显效（例）良效2（8.7%）有效0无效1（4.13%）4（8%）0.05有效率有效率22（95.7%）46（92.0%）0.05PLT II度抑制PLT III/IV度抑制P值235020（87.0%）29116（58.0%）（22.0%）（12%）0.050.050.05早期开始应用rhIL-11 进行治疗，可以减少血小板的下降幅度，减少用药时间，取得更好的治疗效果孙明霞,赵玉亮,等.重组人白介素-11治疗肿瘤患者化疗所致血小板减少的临床观察.
16、中华肿瘤防治杂志,2009,16:308-310.研究结果：疗效类别PLT II度抑制N 显效（例）良效有效0无效有效率有效率20223（87.0%）（8.7%）122（4.13%）（95.7%）4（8%）0.0546（92.0%）0.0529116PLT III/IV度抑制 50（58.0%）（22.0%）（12%）P值0.050.050.05孙明霞,赵玉亮,等.重组人白介素-11治疗肿瘤患者化疗所致血小板减少的临床观察.中华肿瘤防治杂志,2009,16:308-310.重组人白介素-11治疗吉西他滨引起肿瘤患者血小板减少的临床观察使用rhIL-11对含吉西他滨化疗后PLT100109/L者
17、平行对照不使用rhIL-11rhIL-11用药方案：?rhIL-11用量为3.0mg，每日1次皮下注射，连续给药2-14天或至PLT100109/L时停药研究终点：疗效、安全性傅强,王雅杰,等.重组人白介素-11治疗吉西他滨引起肿瘤患者血小板减少的临床观察.中国肿瘤生物治疗杂志,2008,15:284-288.?疗效类别N血小板恢复至血小板输注血小板输注正常时间（d）（例）（次）试验组325.03.0（3-15）12对照组329.55.0（4-28）39P值0.010.2490.249本研究结果显示，血小板减少持续的时间治疗组中位时间为5d，对照组中位时间为9.5d，差异均有统计学意义(P0.
18、01)rhIL-11可减少血小板的输注，但由于病例较少，人选患者血小板减少较轻，两组差异无统计学意义傅强,王雅杰,等.重组人白介素-11治疗吉西他滨引起肿瘤患者血小板减少的临床观察.中国肿瘤生物治疗杂志,2008,15:284-288.不同剂量白介素-11治疗化疗后血小板减少的临床对比研究rhIL-11化疗后25g/kgdN=22PLT75109/L者1:1随机N=46rhIL-1150g/kgdN=24rhIL-11用药方案：?连续给药3-20天或至 PLT100109/L时停药研究终点：疗效、不良反应刘魁凤,等.不同剂量白介素-11治疗化疗后血小板减少的临床对比研究.现代生物医学进展.20
19、09,9:4080-4082.?疗效疗前PLT109/LPLT最低值PLT20 109/L109/L组别NPLT0.0550g/kgd24 131.838.429.618.8 1.261.4 6.782.6 9.442.4剂量组P值0.0850.2090.0310.1640.048?50g/kgd剂量组的不良反应发生率稍高，而统计学比较尚无明显差异?对比25g/kgd，每天皮下注射 3.0mg约 50ug/(kg.d)的?剂量疗效可能更好些，不良反应可以耐受刘魁凤,等.不同剂量白介素-11治疗化疗后血小板减少的临床对比研究.现代生物医学进展.2009,9:4080-4082.rhIL-11用于
20、口腔炎的治疗?放疗和(或)化疗所致口腔黏膜炎，在 77%的肿瘤患者中发生1?日本血液学会和肿瘤学会认为白介素-11 能显著改善患者口腔溃疡症状，白介素-11 做漱口水在日本非常流行，日本也将白介素-11制作成软膏或喷剂使用?傅深2、张雪花3等采用rhIL-11配液进行口腔含漱或口腔喷雾治疗口腔溃疡，取得较满意的疗效?漱口液的制备及含漱方法：?蒸馏水或硼酸水100ml中加入rhIL-11 1.5mg摇匀，保存在0-4冰箱内，当日配液当日使用?每日至少4次(三餐前30min及睡前)，每次含漱或口腔喷雾后方可进食?可以考虑应用少量利多卡因或冰片止痛或消炎1.GarfunkelAA.Oralmucos
21、itis The search for a soluti on.N Engl J Med,2004,351(25):26492.傅深,等.白介素-11预防和治疗头颈部肿瘤放疗导致的口腔粘膜反应的效果观察3.张雪花,王秀芬,邓牡红.白介素-11治疗化疗所致口腔溃疡的疗效观察.现代护理,2005,11(22):1872-1873.血小板计数和rhIL-11的关系?Platelet increases usually begin 5-9 days after the initiation of rhIL-11?For maximum therapeutic benefit,it must be st
22、arted within 24h of chemotherapy completion,Continued for at least 10 days?Secondary ProphylaxisMonica Bha.The role of interleukin-11 to prevent chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors,lymphoma,acute myeloid leukemia and bone marrow failure syndromes.Leukemia and Lymphoma
23、,2007,48:1,9-15IL-11的二级预防用药?IL-11的二级预防用药，是指在前一周期化疗后出现 III/IV度血小板减少症患者，为预防下个周期化疗再发生血小板减少而预防应用IL-11的方法?IL-11的二级预防用药的方向是以达到预防化疗后血小板减少或使化疗能够按照预定计划而又不减少剂量强度为目的?前一周期化疗后发生 III/IV度血小板减少、下一疗程化疗结束后伴有血小板下降趋势的患者，须在化疗后 6-24小时皮下注射IL-11，每天1次，至化疗抑制作用消失并伴有血小板100109/L时停药?每疗程用药最多不超过 21天，且在下一周期化疗开始前 2天停药Cantor SB,Eltin
24、g LS,et al.Pharmacoeconomic analysis of oprelvekin(recombinant human interleukin-11)for secondary prophylaxis of thrombocytopenia in solid tumor patients receiving chemotherapyJ.Cancer.2003,97(12):3099-106.美国肿瘤护理学会美国肿瘤护理学会(ONS 2009V3 )推荐推荐IL-11用于化疗或生物治疗所致的血小板减少症的治疗用于化疗或生物治疗所致的血小板减少症的治疗心房扑动与心房颤动（Atri
25、al Flutter and Atrial Fibrillation）?研究报道1，IL-11会增加中老年患者心房纤维颤动发生的频率，且呈年龄依赖性，年龄越大，发生率越高?Several reports have indicated that the prevalence of AF increases with age,commencing after the age of 40,with a sharp increase after 65?对于既往液体潴留、充血性心衰(CHF)、房性心律不齐或冠状动脉疾病史患者，尤其是老年患者，用药应慎重2?既往应用蒽环类药物的患者，需密切监视2Age-D
26、ependent Atrial Remodeling Induced by RecombinantHuman Interleukin-11:Implications for Atrial Flutter/FibrillationrhIL-11用于肾功能不全患者?IL-11主要通过肾脏排泄?成人肌酐清除率正常值为80-120ml/min对于严重肾功能受损患者，肌酐清除率（Clcr）0.05P0.05惠尔血组n=8410（11.9%）PP0.05停药48 h 后白细胞数（109/L）4.901.8毒副反应发热(n)关节酸痛(n)22(含发热例数)23(含发热例数)P0.05金秀华,等.瑞白与惠尔血治疗化疗后白细胞减少症的疗效比较.肿瘤防治杂志,2002,8(9):471-472.总发生率(%)22.45(22/98)27.38(23/84)P0.05谢 谢
