1、亚太肝病年会部分进展亚太肝病年会部分进展南京市第二医院 赵伟1、乙肝最佳治疗进程、乙肝最佳治疗进程 E Gane 新西兰肝移植中心 新西兰2、病毒抑制的作用、病毒抑制的作用 GKK Lau 皇家玛丽亚医院 香港3、乙肝治疗前景、乙肝治疗前景 SG Lim 新加坡国立大学医学院新加坡国立大学医学院 新加坡新加坡4、乙肝研究目录更新、乙肝研究目录更新 Prof.Nikolai Naoumov,MD 诺华全球肝病诺华全球肝病 研究中心研究中心 移植和免疫部移植和免疫部 瑞士瑞士乙肝最佳治疗进程乙肝最佳治疗进程E Gane 新西兰肝移植中心 新西兰慢性乙肝治疗进程标记慢性乙肝治疗进程标记防止肝硬化预防
2、肝衰竭预防肝癌提高生存率 标记物标记物HBeAg 阳性的慢性乙肝阳性的慢性乙肝开始开始治疗治疗E抗体转换抗体转换HBsAg消失消失HBeAg 阴性慢性乙肝阴性慢性乙肝HBsAg消失消失肝脏肝脏炎症和纤维化炎症和纤维化 治疗目标治疗目标开始开始治疗治疗246810Baseline81624324048566472WeeksHBV DNA中位数水平中位数水平(log10 genomes/mL)中位数中位数 1044拉米夫定早期抗病毒的应答与高拉米夫定早期抗病毒的应答与高HBeAg转换率相关转换率相关仅仅1例出现例出现HBeAg转换转换,n=12n=11 早期病毒学应答的评估早期病毒学应答的评估Ga
3、uthier J et al.J Infect Dis 1999;180:1757-1762.HBeAg阳性的病人早期病毒学应答可阳性的病人早期病毒学应答可降低降低拉米夫定耐药的风险拉米夫定耐药的风险Yuen M et al.Hepatology 2001;34(4):785-791.两组随访两组随访29月月,p 1 log drop初步初步应应答答12-周应答周应答HBV DNA从基线下降从基线下降1 log drop初治初治疗疗失失败败劝说劝说依从性差依从性差转转入第二入第二阶阶段段依从性好依从性好104 拷贝拷贝/mL(不充分病毒应答不充分病毒应答)24周周HBV DNA水平水平300-
4、104 拷拷贝贝/mL(部分病毒部分病毒应应答答)加用加用无交叉耐无交叉耐药药的第二的第二阶阶段治段治疗疗每每3月月检测检测继续继续，每，每6月月检测检测104 copies/mL(不充分病毒应答不充分病毒应答)24周周HBV DNA水平水平300-104 copies/mL(部分病毒部分病毒应应答答)加用无相关耐加用无相关耐药药的的药药物物进进入第二入第二阶阶段治段治疗疗每每3月月检测检测继续继续 每每3月检测月检测继续，每继续，每6月检测月检测HBV 路线图建议路线图建议12周后初步治疗失败要调整治疗方案24周后初步不充分应答应进入第二阶段治疗，加用 无交叉耐药药物开始完全应答24周后病毒
5、104者,使用第二阶段策略加用后每3月检测一次密切监测其他疾病的进展治疗治疗HBV药物耐药的未来需求药物耐药的未来需求病毒抑制的作用病毒抑制的作用GKK Lau 皇家玛丽亚医院 香港血清持续高水平HBV-DNA 认为是疾病进展的中心环节在这里,治疗的初步目标是必须减低血清HBV-DNA水平并维持在不可检测水平1,2病毒抑制的意义导致其他治疗的目标2慢性肝病慢性肝病纤维化纤维化肝硬化肝硬化HCC死亡死亡高水平高水平HBV-DNA与疾病进展与疾病进展1.Liaw YF et al.Liver Int 2005;25:472-489;2.Keeffe EB et al.Clin Gastroente
6、rol Hepatol 2004;2:87-106.高病毒载量预后差高病毒载量预后差增加:肝脏炎症1肝硬化风险2肝衰竭风险3肝癌风险4肝病死亡风险41.Mommeja-Marin H et al.Hepatology 37:1309-1319,2003;2.Iloeje UH et al.J Hepatol 2005;42(suppl 2):180;3.Liaw YF et al.NEJM 2004;351:1521-1535;4.Chen CJ et al.JAMA 2006:295(1);65-73.在在5个水平个水平HBV-DNA载量与肝硬化载量与肝硬化累积发病率相关累积发病率相关Ilo
7、eje UH et al.Gastroenterology 2006;130:678-686.2.5 1.41.05.66.5P 0.001n=3,774多变量调整多变量调整 HR00.10.20.30.4012345678910111213随访年限随访年限肝硬化的累积发病率肝硬化的累积发病率?1,000,000100,000-1,000,00010,000-100,000300-10,000 300 246810120024681012HAIHBV DNA基线水平基线水平(log10 copies/mL)1234521012345中位数中位数log10 HBV DNA下降下降 中位数中位数H
8、AI改善改善未经治疗病人未经治疗病人HAI和和HBV DNA相关性相关性(r=0.78;P=0.0001)治疗病人治疗病人HBV DNA和和HAI 相关性相关性(r=0.96;P3x10-6)高病毒载量与组织学相关高病毒载量与组织学相关Mommeja-Marin et al.Hepatology 2003;37:1309-1319.HBV DNA基线水平升高增加基线水平升高增加原发性肝癌的风险原发性肝癌的风险Chen JC,et al.JAMA 2006;295:65-73.快速和深度的病毒抑制改善疾病预后快速和深度的病毒抑制改善疾病预后 治疗的初治疗的初 步目标步目标快速和深度抑制快速和深度
9、抑制HBV可最大程度可最大程度降低可能的风险降低可能的风险1,2 转归转归延迟肝硬化进展为肝癌3 提高生存率4 减少耐药性的出现5增加转换率6,7 改善肝组织学6 ALT水平复常61.Keeffe EB et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87-106;2.Liaw YF et al.Liver Int 2005;25:472-489;3.Liaw YF et al.NEJM 2004;351:1521-1535;4.Niederau C et al.NEJM 1996;334:1422-1427;5.Yuen MF et al.Hepatology
10、 2001;34(4 pt 1):785-791;6.Marcellin P et al.NEJM 2003;348:808-816;7.Gauthier J et al.J Infect Dis 1999;180:1757-1762.PlaceboLAM时间时间(月月)051015202536302416126ITT 人群人群p=0.001HBV DNA的抑制降低肝硬化的进展的抑制降低肝硬化的进展Liaw YF et al.NEJM 2004;351:1521-1535.疾病进展率疾病进展率(%)风险数风险数:n=215n=436安慰安慰剂剂拉米夫定拉米夫定n=198n=417n=173n=
11、385n=43n=122651例例e抗原抗原+/-患者随机使用拉米夫定或安慰剂的研究患者随机使用拉米夫定或安慰剂的研究56%32%020406080100病毒抑制与组织学改善相关病毒抑制与组织学改善相关HBV DNA 20,000 copies/mLHBV DNA 20,000 copies/mL组织学应答率组织学应答率(%)p0.001537例例HBeAg阴性患者使用拉米夫定，长效干扰素阴性患者使用拉米夫定，长效干扰素-2a,或或长效干扰素长效干扰素-2a+拉米夫定治疗拉米夫定治疗Marcellin P et al.NEJM 2004;351:1206-1217.早期病毒应答与持续病毒抑制相
12、关早期病毒应答与持续病毒抑制相关12周周HBV DNA水平水平72周周HBV DNA 20,000 人数人数(%)01020304050607080100,000to 500,000500,00061%31%30%29%34%p0.00143/7033/10616/545/1712/35176 HBeAg阴性患者使用阴性患者使用长效干扰素长效干扰素-2a治疗治疗Farci P et al.J Hepatol 2005;42(suppl 2):175.Abstract 484.6个月时持续个月时持续HBV DNA抑制抑制降低病毒耐药的风险降低病毒耐药的风险Yuen MF et al.Hepato
13、logy 2001;34:785-791.8%13%32%64%0204060801002003 log104 log106月时的月时的HBV DNA水平水平(copies/mL)拉米夫定耐药的患者拉米夫定耐药的患者(%)159用拉米夫定的患者的分析用拉米夫定的患者的分析(随访中位数随访中位数29.6 月月)4%26%67%Locarnini S et al.J Hepatology 2005;42(suppl 2):16.Abstract 36.耐药后的病毒抑制需要不同的策略来避免耐药耐药后的病毒抑制需要不同的策略来避免耐药48周的周的HBV DNA 水平水平144周阿德福韦酯耐药患者周阿德
14、福韦酯耐药患者(%)48周周96周周144周周192周周437(eAg+)0%-438(eAg-)0%3%11%18%0204060801006 log快速和深度的病毒抑制能最大程度改善预后快速和深度的病毒抑制能最大程度改善预后持续升高的HBV DNA水平与疾病进展相关1,2血清HBV DNA是慢性乙肝患者基本的评价指标3HBV DNA 是预测和监测疾病应答的重要指标3快速和深度的病毒抑制能使临床预后改善最优化4,5早期病毒应答能最大程度改善预后，最大程度的减少耐药6-81.Niederau C et al.NEJM 1996;334:1422-1427;2.Brunetto MR et al
15、.J Hepatol 2002;36:263-270;3.Chu CJ,Lok AS.J Hepatol 2002;36:549-551;4.Keeffe EB et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87-106;5.Liaw YF et al.Liver Int 2005;25:472-489.6.Yuen MF et al.Hepatology 2001;34(4 pt 1):785-791;7.Lai CL et al.Gastroenterology 2005;129:528-536;8.Lai C-L et al.Hepatology 200
16、5;42(Suppl 1):232A-233A.目前治疗指南的目前治疗指南的HBV DNA治疗阈值治疗阈值可能是不充分的可能是不充分的血清HBV DNA 105水平作为鉴别活动性和非活动性携带状态的阈值是随意的1原位分子杂交与其它HBV DNA检测方法一样都有局限性.随着高度敏感的HBV DNA含量测定法的使用,现已认识到在低于此阈值时疾病仍在进展2,3 HBV DNA levels 104 copies/mL4的肝硬化患者的并发症仍可持续加重.1.Lok AS et al.Gastroenterology 2001;120:1828-1853;2.Chu CJ et al.Hepatolog
17、y 2002;36:1408-1415;3.Keeffe EB et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87-106;4.Yuan HJ et al.J Viral Hepatol 2005;373-379.结论结论HBV DNA 可用于指导 慢性乙肝治疗监测和作为预测指标HBV DNA 水平在不同人群中变化显著上升的HBV DNA 与疾病进展相关快速和深度的病毒抑制改善其他临床预后降低肝硬化进展降低耐药风险增加HBeAg血清转换改善组织学降低纤维化积分病毒载量是独立于血清ALT外的肝硬化主要预测因子乙肝治疗的前展乙肝治疗的前展SG Lim 新加坡国立大
18、学医学院新加坡国立大学医学院 前景前景自然史进展诊断进展治疗进展治疗目标未来挑战乙肝里程碑乙肝里程碑发现发现肝炎类型鉴别建立HBV血清学RIA检测HBV DNA探索传播加热灭活和筛查流行病学肝炎三角洲自然史自然史CHB表型肝病进展CHB相关HCC确认PCR的应用病毒和免疫学特征动物模型特征特征同时感染和种系病毒突变和变异cccDNA和病毒循环肝癌分子学HBV的免疫控制干扰素的长期效应19651980前进前进疾病进展中HBV DNA的暴露和作用肝病治疗进展和效果敏感的HBVDNA测定199020001.Iloeje et al.Gastroenterology 2006;130:678-686;
19、2.Chen et al.JAMA 2006;295:65-73;3.Chen CJ et al.J Hepatol 2005;42:S172.Abstract 477.风险风险N血清血清HBV DNA 水平水平(copies/mL)相关性相关性*(95%CI)肝硬化13,5821059.8(6.714.4)肝癌23,653105 10.7(5.7-20.1)肝癌死亡率32,3541059.9(3.2-31)慢性乙肝病人多变量慢性乙肝病人多变量校正后的发病率和死亡率相关风险校正后的发病率和死亡率相关风险*根据性别,年龄,烟酒嗜好量调整.P0.001;P0.01.HBV DNA水平水平(Copi
20、es/mL)校正的校正的HR(95%CI)研究录入研究录入随访随访性别，年龄，性别，年龄，烟酒嗜好烟酒嗜好HBeAg+,肝肝硬化和硬化和ALT104未检测1.01.01x104-9.9x104104 1.6(0.7-3.9)1.3(0.5-3.1)1x104-9.9x104104-9.9x1040.5(0.1-3.6)0.4(0.1-3.2)104-9.9x104 105 3.5(1.4-9.2)2.9(1.0-9.8)105 104 3.8(1.7-8.4)1.9(0.8-4.4)105104-9.9x104 7.3(3.5-15.3)4.3(2.0-9.3)105 105 10.1(6.3
21、-16.2)5.3(2.9-9.7)分类研究EBM评估是否是在病程中典型和明确同样起点的病例?NO是否充分长时间和完整的随访?是否使用了客观和没有偏见的转归标准?是否调整了重要的预测因子?转归事件有多大可能处于特殊阶段?多大可能进行了精确的预算 这些结果能帮助我为病人服务吗?NO“目标目标”暴露暴露慢性乙肝是一不同种类的疾病，基于临床特有的风险模式并不明确病人是在HBV感染的不同阶段入选的，因此可能处于不同的进展速度高HBV DNA 有助于预测BUT，结合基于ALT水平，HBeAg状况,是否有组织学决定开始治疗,Chen et al.JAMA 2006;295:65-73.慢性乙肝时相慢性乙肝
22、时相慢性乙肝患者通过慢性乙肝患者通过4个明确的阶段进展个明确的阶段进展Fattovich G.J Hepatol 2003;39(suppl 1):S50-S58.年龄增长年龄增长HBeAg+HBeAg+HBeAg-/anti-HBe+HBV DNAALT免疫耐受期免疫耐受期免疫清除器期免疫清除器期HBsAg 携带期携带期 复活复活自然史自然史:概要概要 慢性乙肝的自然史已经了解很多慢性乙肝是一个综合的疾病REVEAL证实HBV DNA预测预后的重要性不同临床类型的慢性乙肝特征还未明了,单独HBV DNA定量还不能充足的提供开始治疗依据治疗目标治疗目标美国肝病学会美国肝病学会欧洲肝病学会欧洲肝
23、病学会亚太肝病学会亚太肝病学会目标目标持续病毒抑制缓解肝病症状未规定消除病毒复制减少炎症坏死站点站点病毒学PCR 不能检测不能检测HBeAg转换2 ULN 依然需要最大程度按照定义要求进行治疗。推荐ALT 1-2x ULN患者活组织检查DNA按WHO标准修改为IU/ml,但其他单位一样保留年龄40岁按另外的组织学标准进行Artus Biotech拜尔公司拜尔公司罗氏公司罗氏公司Digene公司公司HBV Digene Hybrid-Capture IHBV Digene Hybrid-Capture IIUltra-Sensitive Digene Hybrid-Capture IIAmpli
24、cor HBV MonitorCobas Amplicor HBV MonitorVersant HBV DNA 1.0 NACobas Taqman 48 HBVReal Art HBV LC PCRHBV-DNA定量检测演变定量检测演变摘要摘要 随着更好的检测分析随着更好的检测分析,深度病毒抑制的深度病毒抑制的量化变得可能量化变得可能同样可是病人复诊时让病人选择治疗同样可是病人复诊时让病人选择治疗,而不是由不敏感的化验结果所左右而不是由不敏感的化验结果所左右抗病毒治疗的应答的监测现在更精确，抗病毒治疗的应答的监测现在更精确，检测和预测耐药性和效果可更好评价检测和预测耐药性和效果可更好评价治
25、疗的目标不应将组织学作为第一终治疗的目标不应将组织学作为第一终点，而是复合的终点点，而是复合的终点治疗演变治疗演变实验学实验学抗抗-HBs1973左旋咪唑1974转移因子转移因子1976阿糖胞苷阿糖胞苷A1976咪唑嘌呤咪唑嘌呤1976干扰素-1976HBV疫苗1976Freunds adjv1977结核菌素苗结核菌素苗1978病毒唑病毒唑1978类固醇类固醇 1980无环鸟苷无环鸟苷1981单磷酸阿糖腺苷单磷酸阿糖腺苷1984Foscarnet1986苏拉明苏拉明1987Zidovudine1988Phyllantus amarus 1987水飞蓟素水飞蓟素1989临床试验临床试验干扰素-胸
26、腺素 IL-12IL-2疫苗疫苗免疫治疗免疫治疗GanciclovirFialuridineFamciclovir拉米夫定拉米夫定阿德福韦酯阿德福韦酯Lobucavir19651980最佳化高效低耐药的核苷类似物高效低耐药的核苷类似物不同表型的扩展治疗不同表型的扩展治疗长期治疗长期治疗联合治疗联合治疗预测治疗应答预测治疗应答19902000Ferenci,Gut 1993;Malik,Ann Int Med 2000;Sprengers Funda Clin Pharm 2004.尽管抗病毒的效能不断增加尽管抗病毒的效能不断增加,血清转换的覆盖血清转换的覆盖*Roche Cobas Assay
27、(monitor or Amplicor)-5.4-3.5-4.0-6.919%12%27%21%Marcellin et al.NEJM 2003;Lau et al.NEJM 2005;Lai et al.AASLD 2004,2005.40%30%20%10%血清转换Log HBV DNA下降拉米夫定拉米夫定(ETV对照对照)阿德福韦酯阿德福韦酯Peg-IFN恩替卡韦恩替卡韦血清转换的覆盖血清转换的覆盖-8-7-6-5-4-3-2-10HBV DNA 减少*HBeAg 血清转换不断增加的效能不断增加的效能HBV的治疗选择的治疗选择免疫治疗免疫治疗抗病毒治疗抗病毒治疗HBV 免疫学免疫学长
28、期治疗的问题长期治疗的问题长期治疗的同期资料相对较少LAM(NUCB3018)n=58ADV(GS437)n=55ADF 30001(n=480)中国e+pts 5 年研究ADV ETV 研究2年资料:ETV 022(e+)19 例脱落(5.4%)(大部分耐药?)ETV 026(e-)只有46%持续2 年治疗(原始记录脱落率=54%!)68%75%71%72%77%67%78%75%020406080100Patients (%)血清血清HBV DNA 1000 copies/mLALT 复常复常Weeks of Therapy4896144 1924896144 192N 69 58 69
29、65 55 64 53 64 59 55 67%24069%240LAMRNRNRVRVRRPatients (%)ADVR(n=74)ETV(n=354)LVD(n=355)VR(n=247)VR(n=165)Week 96持续持续2年年(n=243)持续持续2年年(n=164)New R and NR maydiscontinue therapy before Week 96Week 48Week 52Patient management based on Week 48 dataNR(n=19)R(n=67)NR(n=94)D/C w48(n=14)D/C 5,000肝病肝病患者的在研试
30、验患者的在研试验病人数2,9452,4005,345试验数122436中心数45*200*245*Number of centres for AEB071A and Certican trials not yet defined.*Centres for Alb-interferon phase III trials not included.汰比夫定汰比夫定:诺华进入病毒性肝炎诺华进入病毒性肝炎l14个国家已批准，包括：瑞士,美国,韩国,中国,澳大利亚,印度,印尼,等.l全球研究论证汰比夫定汰比夫定治疗作用:快速和深度的病毒抑制 所有病毒标记优秀的应答 良好的安全性l每日一片,随/不随食物服
31、用HBV DNA 复制复制Compound developed in partnership with IDENIX;Shared commercial rights in the US,D,I,ES,UK,F;exclusive rights for the rest of the world;Will be marketed in the US under the trademark Tyzeka.汰比夫定汰比夫定:综合阶段综合阶段 III/IV 期期 和阿德福韦酯在HBeAg+患者(018)展开白热化的研究*拉米夫定转换研究(019)(在研)失代偿病人的研究(011)(在研)在需要更有效
32、治疗的病人中和拉米夫定展开白热化研究，评估其有效性和长效干扰素(2406)(在研)三组研究联合治疗的益处联合组(1年干扰素,2年汰比夫定)、单独使用汰比夫定(2年)和 长效干扰素(1年)*24 weeks at DDW 2006(abstract);1 year full data at AASLD 2006(poster).诺华诺华HCV目录包括补充目录包括补充MoAs的复合物的复合物第一个亲环素抑制剂NVS复合物Ph INIM811Novel口服免疫调节药Anadys许可Ph IANA975产品产品起源起源阶段阶段NVS 复合物复合物干扰素最有潜力的产品HGSI 许可Ph IIIAlbin
33、terferonalfa-2b第一个口服的多聚酶抑制剂Idenix许可Ph IINM283HCV 策略策略:建立补充建立补充MoAs目录目录病毒与受体结合病毒与受体结合和进入细胞和进入细胞翻译翻译蛋白质水解、修饰蛋白质水解、修饰核苷类多聚酶抑制剂核苷类多聚酶抑制剂(NM283,Ph II)细胞表面细胞表面受体和翻译受体和翻译抑制剂抑制剂解螺酶解螺酶抑制抑制剂剂免疫调节药和抗病毒免疫调节药和抗病毒 MoA(ANA975,Ph I/NIM 811,Ph I)蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂免疫调节药和抗病毒免疫调节药和抗病毒 MoA(Alb-IFN,PhIII)非核苷类多聚酶非核苷类多聚酶抑制剂抑制剂(L
34、DI141,PoC)NS4B/5A复制复制抑制抑制IRES 抑制抑制剂剂病毒装配和出胞病毒装配和出胞RNA 复制复制Albinterferon alfa-2b:诺华的一个治疗丙肝的长效干扰素诺华的一个治疗丙肝的长效干扰素将干扰素和人白蛋白基因一起使用基因融合产生的新蛋白质用白蛋白结合证实MoA 长半衰期初步研究提示是治疗丙肝的有效选择与peg干扰素相比注射次数更少，提高疗效潜力更大和安全性/毒性方面更好 III期试验2006年底开始结束与人类基因组研究合作开发alb-IFNalb-IFN分子模型分子模型Molecular model from HGS website.Alb-IFN 发展概要发
35、展概要药代动力学支持每隔2至4周给药在 I期和II期试验670 病人已接受alb-IFN 联合利巴韦林治疗II期 SVR12资料在 EASL 2007发布 III期入选(Dec 2006&Mar 2007)Valopicitabine(NM 283):Novel治疗丙肝的多聚酶抑制剂治疗丙肝的多聚酶抑制剂每天口服一次,通过特定抑制HCV RNA多聚酶阻止HCV复制II期B试验证明与peg干扰素联合有明显的抗病毒活性 与Idenix合作此复合物开发Hepatitis C virusValopicitabine(NM283)进展进展:下一步下一步利巴韦林/Valopicitabine 相互作用研究
36、正在进行三者联合(NM283+pegIFN+RBV)研究其相互作用在 valopicitabine和利巴韦林之间的临床潜力不同化合物和valopicitabine联合使用方法需要更多的研究NIM 811:Novel,第一级亲环素抑制剂第一级亲环素抑制剂Novel MoA 抗HCV,以宿主因素为目标,补充现有的靶位1期口服混合开发正在研究其安全性/毒性,药代动力学,药效抗HCV活性类似亲环素类抑制HCV NS5B 多聚酶体外:20 U/mL IFN+0.5 M NIM811 导致HCV RNA下降3-log 与单独1 M NIM811等效优于单独用100 U/mL IFN(9天)NNHOOHONNOONNOONNHOONOONHONHNIM 811Inoue K et al.J Gastroenterology 2003;38:567572;Kai et al.Poster,AASLD Annual Meeting:San Francisco November 11-15th 2005.
