1、前列腺癌的化疗1.肿瘤学.同济大学出版社 2010年第一版:pp429.2.Osaba D,et al.J Clin Oncol 1999;17:1654-1663.3.Tannock IF,et al.J Clin Oncol 1996;14:1756-1764.4.erry W,et al.J Urol 2002;168:2439-2443.5.Kantoff PW,et al.J Clin Oncol 1999;17:2506-2513.6.Ernst DS,et al.J Clin Oncol 2003;21:3335-3342.前列腺癌过去被认为是一种对化疗不敏感的恶性肿瘤11988
2、-1992年间，先后曾有26种化疗药物被用于前列腺癌单药化疗1总体有效率：仅8.7%中位生存期：10-12个月近年研究标明化疗和生物治疗对复发、转移的晚期前列腺癌患者亦具有较好的疗效11996年一项随机研究2,3显示米托蒽醌联合低剂量强的松较强的松单药缓解疼痛并改善生活质量，该发现随后得到其他三项研究的验证4-6“尽管内分泌治疗可以显著消退症状，但很明显，很多内分泌治疗都不能控制疾病的进展”诺贝尔演讲1966年12月13日经批准用于多西他赛治疗后的药物1.Tannock IF et al.NEJM 2004;351:1502-1512.2.Petrylak DP et al.NEJM 2004
3、;351:1513-1520.3.De Bono J et al.NEJM 2011;364:1995-2005.4.Scher HI et al.NEJM 2012;367:1187-1197.研究药物总生存期获益(月)TAX3271SWOG99-16(2004)2多西他赛2.9COU-AA-301(2011)3阿比特龙3.9AFFIRM(2012)4恩杂鲁胺4.8多西他赛，阿比特龙/恩杂鲁胺的治疗顺序v多西他赛，阿比特龙和恩杂鲁胺的作用机制多西他赛：微管阿比特龙：CYP17A1雄激素受体恩杂鲁胺：雄激素受体Mulero M et al.Cancer Res 2012;72:4611-461
4、5.阿比特龙DHT细胞质DHT动力蛋白紫杉类MDV细胞核生存转移雄激素受体微管DHT：双氢睾酮雄激素效应元件TAX327：研究结果v多西他赛每3周治疗组总生存期(19.2个月)优于米托蒽醌(16.2个月)(P=0.009)1v多西他赛每3周治疗组也有更佳的疼痛反应和生活质量2vGleason评分 8-10是对阿比特龙反应不佳的预测因子(OR 0.60;95%CI 0.39-0.85)31006例mCRPC男性患者随机接受:多西他赛 每3周+强的松多西他赛 每周+强的松米托蒽醌+强的松1.Berthold DR et al.JCO 2008;26(2):242-245.2.Tannock IF
5、et al.NEJM 2004;351:1502-1512.3.Azria D et al.JCO 2012;30(suppl 5 abstr 149).OS(%)时间(月)0369 12 15 18 21 24 27 3033100806040200多西他赛每三周多西他赛每周米托蒽醌TAX327：Gleason 7-10亚组多西他赛较米托蒽醌的OS获益最显著051015202530351.000.750.500.250.00051015202530351.000.750.500.250.00OS OS Gleason 7-10亚组Gleason 2-6亚组时间(月)时间(月)多西他赛每三周米
6、托蒽醌每三周多西他赛每三周米托蒽醌每三周Van Soest RJ et al.Eur J Cancer 2013 Aug 11.pii:S0302-2838(13)00828-2.Gleason 7-10Gleason 2-6多西他赛每三周米托蒽醌每三周多西他赛每三周米托蒽醌每三周患者数(例)1851646271中位OS(月)(95%CI)18.9(16.7-21.2)14.5(12.6-16.5)21.6(16.8-23.7)20.7(17.1-23.5)Log-rank P值0.0090.674研究结果：Gleason 7-10亚组中多西他赛较米托蒽醌的PSA缓解率更高Gleason 7-
7、10Gleason 2-6多西他赛每三周米托蒽醌每三周多西他赛每三周米托蒽醌每三周患者数(例)1851646271数据丢失的患者数 (例)4400PSA降低30%(%)71.351.367.756.3P值0.0010.212PSA降低50%(%)61.941.958.147.6P值0.0010.297Van Soest RJ et al.Eur J Cancer 2013 Aug 11.pii:S0302-2838(13)00828-2.Gleason评分的预测价值独立于其他预后因素多西他赛&阿比特龙/恩扎鲁胺的治疗顺序Mezynski J et al.Ann Oncol 2012;23:29
8、43-2947.Schweizer MT,et al.Eur Urol 2014;66(4):646-652.TAX3271(多西他赛 q3w)*I-II期(阿比特龙多西他赛)PSA 降低 50%45%26%至PSA进展时间(中位)7.7月4.6月总生存期(中位)18.9月12.5月1.000.750.500.250.0005101520PFS仅多西他赛(n=94)中位PFS：7.6个月(95%CI,6.2-8.4)阿比特龙-多西他赛(n=24)中位PFS：4.4个月(95%CI,3.1-6.7)P=0.003时间(月)1.000.750.500.250.0005101520PSA PFS时间
9、(月)仅多西他赛(n=92)中位PSA-PFS：6.7个月(95%CI,5.3-7.6)阿比特龙-多西他赛(n=24)中位PSA-PFS：4.1个月(95%CI,2.8-5.8)P=0.002119名既往曾/未曾接受阿比特龙治疗mCRPC患者的回顾性分析35名未经化疗的mCRPC患者，接受阿比特龙治疗至疾病进展后多西他赛治疗多西他赛治疗前使用阿比特龙vFDA和EMA批准阿比特龙在多西他赛治疗前的情况下使用(COU-302)1008060402000612182430PFS(%)阿比特龙-泼尼松(n=546)仅泼尼松(n=542)时间(月)HR,0.53(95%CI,0.45-0.62)P30%
10、17(48.6)PSA降低 50%16(45.7)恩杂鲁胺(在阿比特龙后)任何PSA降低18(51.4)PSA降低 30%13(37.1)PSA降低 50%10(28.6)恩杂鲁胺 vs.阿比特龙？v没有关于恩杂鲁胺或阿比特龙治疗未曾接受过化疗患者孰优孰劣的头对头试验数据vPREVAIL 这项研究，间接比较看似表明，恩杂鲁胺相比阿比特龙延长至细胞毒化疗时间，至健康相关生活质量恶化时间相似v进一步比较这些药物的研究将更清晰显示这些药物疗效间的差异，并揭示最佳使用顺序Basch E,et al.Lancet Oncol 2013;14:1193-9.13Lancet Oncol 2015;16:3
11、2027高剂量放疗高剂量放疗+ADT随着放疗技术的进步，与传统70Gy相比升高剂量(74-80Gy)可改善患者的5年OSEAU、NCCN指南推荐调高剂量的根治性放疗+ADT治疗局限性PCa一项开放标签的多中心III期随机对照研究纳入355例中危和高危Pca患者的前瞻性随机对照研究，探索高剂量(76-82Gy)三维适形放疗辅助内分泌治疗的周期T1cT3b N0M0前列腺癌患者(N=355)3D-CRT+4 mo ADT(2mo NHT+2mo concurrent)(n=178)R3D-CRT+ADT(4 mo+24mo adjuvant)(n=177)The primary endpoint
12、was biochemical disease-free survival14Lancet Oncol 2015;16:32027高剂量放疗高剂量放疗+戈舍瑞林长期辅助治疗可延长患者戈舍瑞林长期辅助治疗可延长患者DFS和和OS，降低远处转移风险，降低远处转移风险平均随访至63月时，与短期辅助相比，高剂量放疗+24mo戈舍瑞林辅助ADT可显著延长患者5年DFS p=001次要研究终点：长期ADT治疗可显著改善5年OS和无转移生存率(p=0009,p=001)按照危险因素进行亚组分析，具有高危因素的Pca患者获益更多 15J Clin Oncol 33,2015(suppl;abstr 5019)
13、高剂量放疗高剂量放疗+短期短期ADT治疗中危前列腺癌患者治疗中危前列腺癌患者PCS III trial一项随机的前瞻性III期研究比较不同剂量的RT短期ADT治疗中危Pca患者16J Clin Oncol 33,2015(suppl;abstr 5019)PCS III trial一项随机的前瞻性研究比较不同剂量的RT短期ADT治疗中危Pca患者Arm1:6个月ADT+70Gy RT中危Pca患者随机分组（N=600）ADT=比卡鲁胺+戈舍瑞林Arm2:6个月ADT+76Gy RTArm3:76Gy RT alone平均随访6.5年，主要研究终点生化复发率和DFS，次要研究终点OS13.50%
14、11%23.50%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%ADT+70GyADT+76Gy76Gy alone生化复发率生化复发率生化复发率*Conclusions:In patients with IRPC,the use of STADT in association with RT,even at lower doses,leads to a superior biochemical control and DFS as compared to dose-escalated RT alone.These outcomes did not translate into an improved OS.92.80%97.10%85.50%78.40%78.30%65.90%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%90.00%100.00%ADT+70GyADT+76Gy76Gy alone5-year DFS10-year DFS*vs arm 3 P0.05*vs arm 3 P0.05高剂量放疗高剂量放疗+短期短期ADT治疗中危前列腺癌患者治疗中危前列腺癌患者
