1、2015 SABCS 乳腺癌内分泌治疗研究进展-接地气篇西京医院甲状腺乳腺血管外科 李南林2015 SABCS内分泌治疗进展u 早期乳腺癌内分泌治疗进展DCIS：IBIS-II研究DCIS术后局部及对侧乳腺复发的预防DCIS：NSABP B-35FACE研究初步研究结果公布Palbociclib联合阿那曲唑新辅助治疗OFS增加新辅助化疗效果术后辅助OFS10年随访结果OFS后激素水平的变化-来自ASTRRA研究结果OFS时长的回顾性研究化疗期间卵巢保护性OFS具有抗肿瘤作用u 晚期乳腺癌内分泌治疗进展BELLE2研究：Buparlisib联合氟维司群PALOMA3研究：疗效性及安全性确认荟萃分
2、析氟维司群对比其他内分泌治疗回顾性研究网状荟萃分析氟维司群二线内分泌治疗u 内分泌治疗转化医学进展TEAM研究中定义内分泌治疗后残余疾病的标签HER2状态作为AI对比他莫昔芬获益的预测标记物：一项针对来自ATAC、BIG 1-98和TEAM研究中心实验室确认HER2状态的12129例患者TRANS-AIOG荟萃分析乳腺癌患者和常用的ER阳性细胞系内分泌治疗获得性耐药和ESR1突变的发生率FERGI研究纳入患者外周血循环肿瘤DNA(ctDNA)ESR1基因突变(mt)的高发生率和遗传异质性2015 SABCSOral Poster早期内分泌3项7 项晚期内分泌1项3项内分泌转化医学2项2项总计6
3、项12项2015 SABCS内分泌治疗进展 早期乳腺癌内分泌治疗进展 辅助治疗 ：FACE研究结果 辅助治疗 ：IBIS-II研究DCIS术后局部及对侧乳腺复发的预防 新辅助治疗：OFS增加新辅助化疗效果 晚期乳腺癌内分泌治疗进展 荟萃分析氟维司群二线内分泌治疗PD2-01FACE：比较来曲唑与阿那曲唑辅助治疗绝经后激素受体阳性淋巴结阳性早期乳腺癌的随机III期研究：最终疗效与安全性结果Randomized phase 3 trial of adjuvant letrozole versus anastrozole in postmenopausal patients with hormone
4、 receptor positive,node positive early breast cancer:Final efficacy and safety results of the femara versus anastrozole clinical evaluation(Face)trialOShaughnessy J,et al.Presented at SABCS 2015 PD2-01.早期乳腺癌辅助内分泌治疗进展研究背景与目的 背景：-约80%乳腺癌患者为激素受体阳性(HR+)-AI为绝经后雌激素受体阳性乳腺癌的里程碑-目前2种非甾体芳香酶抑制剂批准用于临床：来曲唑与阿那曲唑，
5、但是在辅助治疗中两种药物并无头对头研究-对比辅助来曲唑与阿那曲唑在绝经后HR+淋巴结阳性早期乳腺癌临床疗效和安全性的研究：FACE 研究(NCT00248170)目的：来曲唑对比阿那曲唑辅助治疗HR+N+EBC的优效性OShaughnessy J,et al.SABCS 2015 PD2-01.研究设计多中心、开放、随机、IIIb期研究 主要终点：DFS 次要终点：OS、安全性DFS=从从随机随机到浸润性到浸润性BC复发时间复发时间(局部，区域，对侧，或者远处局部，区域，对侧，或者远处)或到因任何事件死亡的或到因任何事件死亡的时间时间OS=从随机到因任何时间导致死亡的时间从随机到因任何时间导致
6、死亡的时间OShaughnessy J,et al.SABCS 2015 PD2-01.BC辅助治疗辅助治疗 绝经后绝经后 HR+淋巴结淋巴结+术后或辅助化疗后术后或辅助化疗后12周周R 1:1来曲来曲唑唑 2.5mg/天天(n=2061)阿那曲唑阿那曲唑 1mg/天天(n=2075)1中期分析中期分析:320DFS事件数事件数治疗治疗5年或至复发年或至复发2中期分析中期分析:639DFS事件数事件数最终分析最终分析:959DFS事件数事件数入组人群与统计学 人群-绝经后妇女HR+及淋巴结阳性(IIA/IIIC期浸润性乳腺癌)入组-12 周完成手术或者随机入组前接受辅助化疗-FISH/IHC
7、评估HER2状态-不允许入组转移，进展或者对侧BC(包括导管肿瘤)统计分析:-样本大小基于预估阿那曲唑5年DFS为76.5%及来曲唑为80.0%(3.5%差异)，相应风险比为0.83效力:80%双侧显著性 0.05水平 基于预估5%会丢失随访，需要进行959 DFS事件分析，每组计划2000例入组 患者基于淋巴结状态(1-3/4)及 HER2 (阳性 或 阴性)DFS的对比使用log-rank检验分层双侧 风险比使用Cox模型进行分层分析 风险比与95%CI 亚组分析使用非分层Cox模型OShaughnessy J,et al.SABCS 2015 PD2-01.基线特征来曲唑来曲唑an=20
8、61n(%)阿那曲唑阿那曲唑an=2075n(%)年龄,中位数(范围)62(33-96)62(33-92)WHO 体力状态评分,n(%)01634(79.3)1666(80.3)1404(19.6)394(19.0)22(0.1)2(0.1)缺失21(1.0)13(0.6)绝经状态n(%)年龄50岁且停经6个月以上，未行化学治疗1912(92.8)1920(92.5)年龄50岁且停经12个月以上，未行化学治疗37(1.8)39(1.9)双侧卵巢切除94(4.6)100(4.8)缺失18(0.9)16(0.8)雌激素受体 n(%)阴性32(1.6)22(1.1)阳性2028(98.4)2053(
9、98.9)未知1(0.1)0来曲唑来曲唑an=2061n(%)阿那曲唑阿那曲唑an=2075n(%)孕激素受体,n(%)阴性387(18.8)405(19.5)阳性1645(79.8)1648(79.4)未知29(1.4)22(1.1)HER2受体,n(%)阴性1825(88.5)1835(88.4)阳性235(11.4)239(11.5)未知1(0.1)1(0.1)淋巴结数量,n(%)1-31477(71.7)1477(71.2)4584(28.3)598(28.8)肿瘤分期b,n(%)T0或T1968(47.0)945(45.5)T2908(44.1)926(44.6)T3177(8.6)
10、196(9.4)aITT人群人群(签署知情同意书并参与随机签署知情同意书并参与随机)(N=4136)b未未纳入缺失肿瘤分期纳入缺失肿瘤分期(n=1)和和DCIS(n=15)患者患者OShaughnessy J,et al.SABCS 2015 PD2-01.研究结果 共2561例患者既往接受辅助化疗-62%例持续120天;38%持续120 天 患者分布及治疗暴露:-研究因如需达到计划的959个DFS事件则需要随访至2022年，因此提前终止-进行分析时数据库已截止(2015年2月13日),中位两组药物暴露59.8月 中位随访持续时间(从入组到最后一天)为来曲唑65月，阿那曲唑组64月-来曲唑组3
11、6.1%、阿那曲唑组38.1%的患者在研究完成前提前终止治疗 主要因治疗相关不良事件停药率：来曲唑 vs 阿那曲唑 不良事件：15.1%vs 14.3%疾病进展：9.5%vs 10.4%OShaughnessy J,et al.SABCS 2015 PD2-01.DFS&OS 计划959个DFS事件，实际只有709例 主要终点DFS在两组间(来曲唑 vs 阿那曲唑)并无统计学差异 (HR,0.93 95%CI,0.80-1.07;P=0.3150)预估的5年DFS率 来曲唑 84.9%vs阿那曲唑 82.9%，两组中位DFS均未达到 OS在两组中并无统计学差异(HR,0.9895%CI,0.8
12、2-1.17;P=0.7916)5年预估OS率来曲唑 89.9%来曲唑 vs阿那曲唑 89.2%，两组中位OS未达到OShaughnessy J,et al.SABCS 2015 PD2-01.100806040200来曲唑来曲唑阿那曲唑阿那曲唑20612075来曲唑来曲唑阿那曲唑阿那曲唑2061207501224364860728196时间时间(月月)198520021928194018611873170517931538151136236711111风险比风险比18391800245242NENE总总删失删失事件事件 中位中位HR(95%,CI):0.98(0.82-1.17)Logran
13、k P=0.7916OS100806040200来曲唑来曲唑阿那曲唑阿那曲唑20512075来曲唑来曲唑阿那曲唑阿那曲唑2051207501224364860728196时间时间(月月)19841996188518871795179117041585144114042642598771风险比风险比17201707341368NENE总总删失删失中位中位HR(95%,CI):0.93(0.80-1.07)Logrank P=0.3150DFS事件事件DFS亚组分析OShaughnessy J,et al.SABCS 2015 PD2-01.0.40.60.811.21.41.60.92(0.80
14、-1.07)0.93(0.77-1.12)0.95(0.70-1.27)0.86(0.54-1.37)0.96(0.77-1.20)0.90(0.74-1.10)1.23(0.93-1.62)0.86(0.70-1.04)0.77(0.53-1.12)0.69(0.45-1.06)0.96(0.82-1.13)1.00(0.82-1.23)0.86(0.69-1.06)0.73(0.44-1.20)0.96(0.80-1.15)4136264593443815752561191318343734743660296111753652694107712929-3535无所有T0或T1T2T3阳性阴
15、性0-34亚太欧洲北美所有患者BMI,kg/m2既往辅助化疗肿瘤分期HER2结节数量区域0.91(0.68-1.22)患者分布NHR(95%CI)来曲唑更优阿那曲唑更优来曲唑及阿那曲唑组在各亚组中DFS相似安全性汇总OShaughnessy J,et al.SABCS 2015 PD2-01.安全性来曲唑n=2049n(%)阿那曲唑n=2062n(%)总死亡235(11.5)240(11.6)治疗中死亡42(2.0)46(2.2)所有级别的不良事件，所有/疑似与药物相关2049(100)/1558(76.0)2062(100)/1570(76.1)3/4级的不良事件，所有/疑似与药物相关628
16、(30.6)/194(9.5)591(28.7)/168(8.1)临床可识别的不良事件，所有/疑似与药物相关305(14.9)/50(2.4)244(11.8)/40(1.9)临床骨折191(9.3)166(8.0)缺血性心脏病49(2.4)31(1.5)血栓栓塞25(1.2)24(1.2)心力衰竭31(1.5)15(0.7)脑血管事件33(1.6)30(1.5)严重不良事件，所有/疑似与药物相关486(23.7)/54(2.6)520(25.2)/48(2.3)导致服药中止的不良事件，所有/疑似与药物相关357(17.4)/286(14.0)337(16.3)/265(12.9)其他明显不良
17、事件1495(73.0)1526(74.0)需要中断治疗或减少剂量的不良事件167(8.2)158(7.7)需要额外治疗的不良事件1470(71.7)1493(72.4)不良事件发生率(1/2)OShaughnessy J,et al.SABCS 2015 PD2-01.来曲唑来曲唑 n=2049阿那曲唑阿那曲唑 n=2062所有级别,n(%)3/4级,n(%)所有级别,n(%)3/4级,n(%)关节痛987(48.2)80(3.9)987(47.9)69(3.3)潮热666(32.5)17(0.8)666(32.3)9(0.4)乏力345(16.8)8(0.4)343(16.6)10(0.5
18、)骨质疏松223(10.9)5(0.2)225(10.9)11(0.5)肌肉痛233(11.4)16(0.8)212(10.3)15(0.7)背痛212(10.3)11(0.5)193(9.4)17(0.8)骨质减少203(9.9)4(0.2)173(8.4)1(0.1)四肢痛168(8.2)9(0.4)174(8.4)3(0.1)淋巴水肿159(7.8)5(0.2)179(8.7)2(0.1)失眠160(7.8)7(0.3)149(7.2)3(0.1)不良事件发生率(2/2)OShaughnessy J,et al.SABCS 2015 PD2-01.来曲唑 n=2049阿那曲唑 n=206
19、2所有级别,n(%)3/4级,n(%)所有级别,n(%)3/4级,n(%)高胆固醇血症155(7.6)2(0.1)151(7.3)1(0.1)高血压156(7.6)25(1.2)149(7.2)20(1.0)抑郁147(7.2)16(0.8)137(6.6)13(0.6)骨痛138(6.7)10(0.5)122(5.9)9(0.4)恶心137(6.7)6(0.3)152(7.4)5(0.2)头痛130(6.3)3(0.1)168(8.1)5(0.2)脱发127(6.2)2(0.1)134(6.5)0(0.0)肌肉骨骼痛123(6.0)6(0.3)147(7.1)9(0.4)皮肤放射性损伤120
20、(5.9)11(0.5)88(4.3)6(0.3)呼吸困难118(5.8)16(0.8)96(4.7)10(0.5)咳嗽106(5.2)1(0.1)120(5.8)1(0.1)骨骼肌肉僵硬102(5.0)2(0.1)84(4.1)2(0.1)眩晕94(4.6)2(0.1)109(5.3)7(0.3)研究结论 来曲唑对比阿那曲唑在绝经后HR+淋巴结+早期乳腺癌的辅助 治疗并无优效性-DFS及OS在两组及各亚组中并无统计学差异 两组中未出现不能预估的短期及长期治疗相关的毒性（原发性乳腺癌的组织学、血液、生殖细胞系单核苷酸多态性的分子标志物的分析正在进行中）OShaughnessy J,et al.
21、SABCS 2015 PD2-01.FACE研究解读带来的思考绝经后HR+早期乳腺癌患者局部治疗术后(N=7,576)阿那曲唑 1 mg/day(n=3,787)5 yr依西美坦 25 mg/day(n=3,789)根据淋巴结状态（阳性/阴性/未知）、辅助化疗（是/否），曲妥珠单抗治疗（是/否 2005年后）、塞来昔布的使用*（是/否，2004年后停止），阿司匹林的使用（是/否，2004年后停止）MA.27:早期乳腺癌辅助治疗依西美坦 vs 阿那曲唑 主要终点:EFS 次要终点：OS、DDFS、DSS统计学假设：试验设计者期望得到依西美坦显著优于阿那曲唑的结果，即预期5年EFS自阿那曲唑组的8
22、7.5%提高至89.9%双侧=5%的水平下有80%的把握度得到风险比（HR）为0.80 在开始的2*2随机中，每组的患者随机被分配到塞来昔布 400mg BID对照安慰剂 3年；2004年因群中出现心脏高风险而终止治疗Goss PE,et al.SABCS 2010,abstract S1-1.Set area descriptor|Sub level 1MA.27试验提示未达到预期结果，两组总人群和亚组的EFS、OS、DDFS、DSS无显著统计学差异。由于MA.27为优效性试验设计，“依西美坦疗效与阿那曲唑等效”的结论不成立，目前只能认为依西美坦在起始辅助治疗中未显示出优于阿那曲唑的疗效（等
23、效或者劣效）MA.27:4.1年随访结果Goss PE,et al.SABCS 2010,abstract S1-1.Set area descriptor|Sub level 1Goss P,et al.Lancet Oncol 2014;15:47482MA.27b:2年BMD两组均无显著差异MA.27：所有级别不良事件*N(%)依西美坦(n=3761)阿那曲唑(n=3759)P潮热2051(55)2101(56)0.24关节炎/关节痛253(7)231(6)0.32肌肉疼痛649(17)616(16)0.19阴道出血40(1)61(2)0.04ALT53(1)23(1)0.001AST4
24、7(1)19(1)0.001胆红素59(2)24(1)0.0001粉刺12(0)3(0)0.04男性化36(1)11(0)0.0001*CTCA4 V3.0*任何时间其中70%为1/2级，严重毒性发生率低Goss,et al.Presented at SABCS 2010.MA.27：所有级别不良事件*CTCA4 V3.0*任何时间N(%)依西美坦(n=3761)阿那曲唑(n=3759)P心肌梗死38(1)32(1)0.55中风/短暂性脑缺血发作/TIA32(1)38(1)0.47房颤72(2)46(1)0.02高甘油三酯血症80(2)124(3)0.002高胆固醇血症577(15)665(1
25、8)0.01骨质疏松1171(31)1304(35)0.001临床骨折*358(10)354(9)0.91脆性骨折136(4)136(4)0.98其中70%为1/2级，严重毒性发生率低Goss,et al.Presented at SABCS 2010.MA.27研究：研究小结 依西美坦没有显示出优于阿那曲唑(HR目标=0.80，HR实际=1.02)两组的EFS、DDFS、DSS、OS无显著性差异，事件发生率较低 阿那曲唑与依西美坦的安全性谱不同-骨代谢：阿那曲唑组骨质疏松症发生率更高，但临床骨折率无差异-脂代谢：阿那曲唑组高胆固醇与高甘油三酯症的发生率更高-心血管事件：两组发生率低且无差异，
26、但依西美坦组房颤事件更多-泌尿生殖系统：罕见，但阿那曲唑组阴道出现更多-雄激素样效应：罕见，但依西美坦组更多(痤疮、男性化等)Goss,et al.Presented at SABCS 2010.Set area descriptor|Sub level 1目前三个AI在头对头研究中，长期疗效均未见显著差异，不良反应谱不尽相同。阿那曲唑最常见的不良反应发生率相对较低，因不良反应中断治疗的比例亦较低-依西美坦较阿那曲唑未见疗效上明显获益，中断治疗患者数值上较阿那曲唑更多(33.8%vs 29.4%)-因不良反应中断治疗的比例来曲唑 vs阿那曲唑分别为15.1%vs.14.3%ATAC10年中证实
27、瑞宁得是具有最全面的最长随访数据的AI小 结S6-03阿那曲唑对比三苯氧胺在绝经后DCIS的患者中控制局部区域及对侧乳腺癌复发的研究（IBIS-II DCIS）Anastrozole versus tamoxifen for the prevention of loco-regional and contralateral breast cancer in postmenopausal women with locally excised ductal carcinoma in-situ(IBIS-II DCIS)Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abst
28、ract S6-03.研究设计 主要分析：阿那曲唑组1449例 三苯氧胺组1489例（排除那些撤除数据使用知情同意的患者）主要终点：所有乳腺癌复发（包括DCIS）中位随访：7.2年（IQR 5.6-8.9）R阿那曲唑 1mg qd+三苯氧胺安慰剂(n=1471)三苯氧胺 20mg/d+阿那曲唑安慰剂(n=1509)绝经绝经后女性后女性40-70岁ER+DCIS 局部切除术 6个月内非典型性增生/LCIS N=29805 年年OngoingPresented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.基 线 特 征阿那曲唑（n=1449）三苯氧胺（n=14
29、89）年龄（岁）,中位(IQR)60.4（56.4-64.5）60.3（55.8-64.5）BMI(kg/m2),中位(IQR)26.7（23.5-30.4）26.6（23.7-30.2）既往使用激素替代治疗46.8%44.2%子宫切除术28.0%27.4%放疗70.9%71.5%肿瘤大小(mm),中位(IQR)(560例缺失)13（7-22）13（7-22）切缘(mm),中位(IQR)(56例缺失)5（2-10）5（2-10）分级 -低20.2%18.7%-中41.8%41.5%-高37.4%39.4%Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract
30、S6-03.乳 腺 癌 复 发（侵袭性和DCIS）Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.乳 腺 癌 复 发Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.侵袭性复发：亚组分析 （1）Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.侵袭性复发：亚组分析（2）Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.统计学分析这项大型、随机、双盲、安慰剂研究比较了阿那曲唑和三苯氧胺在E
31、R+或PR+的DCIS患者接受局部切除（联合或者不联合放疗）的疗效，非劣效达到，虽然数值上看到阿那曲唑组有更低的复发率，但优效未达到，主要由于实际发生的总事件率远远低于预期，导致非劣效结果出现较宽的置信区间，因此数值上阿那曲唑较小的优势在统计学上容易被忽略。但较小的获益也能观察到与之前NSABP B-35的结果一致（随访9年阿那曲唑组较三苯氧胺组风险下降27%，P=0.03），辅助研究ATAC中也可以看到这点。同时，此研究对于对侧乳腺癌风险下降31%，与ATAC和IBIS II预防研究也是一致的。总之，由于研究事件数远远低于预期，阿那曲唑组较小的获益可能需要更长的随访或更大的样本量观察到统计学
32、上的差异John F Forbes the Lancet published online Dec 11 2015 S0140-6736(15)01129-0.荟 萃 分 析Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.死亡原因阿那曲唑（n=1449）三苯氧胺（n=1489）HR（95%CI）所有33（2.3%）36（2.4%）0.93（0.58-1.50）乳腺癌13其他肿瘤1512 结直肠癌22 肺癌62 子宫内膜癌01 胰腺癌13CVA/中风/血栓栓塞57心梗22其他45未知67Presented by Cuzick J at 201
33、5 SABCS abstract S6-03.其 他 肿 瘤阿那曲唑（n=1449）三苯氧胺（n=1489）OR（95%CI）P-value总体61710.88(0.61-1.26)0.5妇科1170.06(0.001-0.38)0.0002 子宫内膜癌1110.09(0.002-0.64)0.004 卵巢癌050.00(0.00-0.79)0.03皮肤12230.53(0.24-1.12)0.07 黑色素瘤441.03(0.19-5.53)0.9 非黑色素瘤8190.43(0.16-1.03)0.04胃肠16101.65(0.70-4.08)0.2 结直肠癌1052.06(0.64-7.71
34、)0.2肺1171.62(0.57-4.94)0.3淋巴瘤/白血病851.65(0.47-6.42)0.4其他1391.49(0.59-3.96)0.4Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.不 良 事 件阿那曲唑（n=1449）三苯氧胺（n=1489）OR（95%CI）P-value骨折1291001.36(1.03-1.80)0.03 骨盆，髋部1142.84(0.84-12.25)0.06 脊椎661.03(0.27-3.85)0.9主要的血栓栓塞7240.30(0.11-0.71)0.003 肺栓塞580.64(0.16-2
35、.23)0.4 深静脉血栓 （排除肺栓塞）2160.13(0.01-0.54)0.001任何心血管93841.15(0.84-1.57)0.4 心肌梗塞661.03(0.27-3.85)0.9 脑血管事件1343.36(1.04-14.18)0.025 短暂脑缺血发作1352.69(0.90-9.65)0.05高血压82731.16(0.83-1.63)0.4Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.总 结/结 论 （1）阿那曲唑和三苯氧胺两组复发率未见明显差异 -阿那曲唑组可见降低侵袭性肿瘤复发的趋势（虽统计学不显著）达到非劣性结果
36、（HR上限1.25）-其他所有的研究数据支持阿那曲唑组更低的复发率 其他肿瘤未见差异 -阿那曲唑组更低的子宫内膜癌、卵巢癌和皮肤肿瘤 -阿那曲唑组增加了胃肠道肿瘤、肺癌和淋巴瘤（未显著）死亡未见差异（数据不成熟）Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.总 结/结 论 （2）预期内的不同副作用安全谱-阿那曲唑增加了骨折和关节相关症状 -阿那曲唑减少血管舒缩和妇科症状（除外阴道干燥）和肌痉挛 预期外的阿那曲唑增加脑血管意外-未在ATAC（阿那曲唑 62例 vs 三苯氧胺 80例）和IBIS-II 预防研究（阿那曲唑 3例 vs 三苯氧胺
37、 6例）显示 由于研究事件数远远低于预期，阿那曲唑组较小的获益可能需要更长的随访或更大的样本量观察到统计学上的差异。两者在安全谱上仍可见明显的不同Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.P5-13-06GnRHa同步化疗改善年轻乳腺癌患者新辅助化疗疗效Concurrent gonadotropin-releasing hormone(GnRH)agonist administration with chemotherapy improves neoadjuvant chemotherapy responses in young pr
38、emenopausal breast cancer patientsYoon TI,et al.presented at SABCS 2015 P5-13-06.早期乳腺癌新辅助内分泌治疗进展研究背景：GnRHa用于卵巢功能抑制被广泛用于辅助治疗，本研究旨在探索新辅助化疗联合GnRHa的疗效研究流程与基线特征Yoon TI,et al.SABCS 2015 P5-13-06.回顾性分析回顾性分析2010.12-2014.9AMCBCC数据库数据库1.新辅助化疗；新辅助化疗；2.40岁岁 化疗化疗+GnRHaN=116单纯化疗单纯化疗N=216基线特征基线特征GnRHa+CT(N=116)CT(
39、N=216)P值值诊断年龄(岁)323.88362.980.001临床T分期(%)T19.513.90.409T262.963.0T327.623.1淋巴结转移(%)无转移40.532.40.140转移59.567.6组织学分级(%)1/258.662.50.861335.336.1未知6.11.4激素受体状态(%)阴性46.639.40.205阳性53.460.6Her2/neu状态(%)无过表达73.371.30.283过表达18.124.1未知8.64.6化疗方案(%)AC29.328.20.586ACT56.060.6其他14.711.1研究终点：评估研究终点：评估pCR和和Ki67改
40、变，对改变，对HR+患者，患者，评估临床反应和术前内分泌预测指数（评估临床反应和术前内分泌预测指数（PEPI）pCRYoon TI,et al.SABCS 2015 P5-13-06.OR(95%CI)总计总计 HR+HR-2.98(1.37-6.34)1.60(0.33-7.72)3.50(1.37-8.95)0.20.51.0 2.0 5.010.0新辅助GnRHa同步化疗组比化疗组有更高的pCR 率（OR=2.98,95%CI,1.376.34），HR-患者获益更明显有有GnRHa无无GnRHaKi67增殖指数的改变Yoon TI,et al.SABCS 2015 P5-13-06.新辅
41、助化疗同步GnRHa较化疗组更能降低Ki67的表达，且在HR-人群更显著有有GnRHa有有GnRHa有有GnRHa无无GnRHa无无GnRHa无无GnRHa25.718.625.522.225.913.1Ki67变化变化全组全组HR+HR-激素受体阳性肿瘤临床疗效和PEPI评分PEPI=术术前内分泌预后指数前内分泌预后指数Yoon TI,et al.SABCS 2015 P5-13-06.GnRHa+CT(N=62)CT(N=131)P值No.%No.%临床疗效0.178CR+PR4674.28766.4SD+PD1625.84433.6PEPI评分3.053.540.154HR阳性患者中，G
42、nRHa同步新辅助化疗有更高的客观缓解率，PEPI评分更低，但均无统计学意义研究结论新辅助化疗同步GnRHa能够提高年轻乳腺癌患者的 pCR 率，更能降低Ki67的表达，HR-人群中更显著晚期乳腺癌内分泌治疗进展 网状荟萃分析氟维司群二线内分泌治疗P5-14-03氟维司群500mg对比其他治疗用于绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者的二线治疗的网状荟萃分析A network meta-analysis of fulvestrant 500 mg versus alternative therapies for second-line treatment of postmenopausal,estr
43、ogen receptor-positive advanced breast cancerTelford C,et al.presented at SABCS 2015 P5-14-03.研究背景 氟维司群被批准用于抗雌激素治疗失败后疾病进展的绝经后ER+ABC女性患者 在CONFIRM试验中，氟维司群500mg对比250mg显示更优 缺乏直接头对头比较氟维司群500mg与其他内分泌治疗的III期研究结果，网状荟萃分析(NMA)可作为评估相关治疗的间接方法 本研究的目的：分别根据OS和严重不良反应（SAE），通过NMA来评估绝经后ER+ABC内分泌治疗失败后，氟维司群500mg对比其他药物的相
44、对有效性、安全性Telford C,et al.SABCS 2015 P5-14-03.搜索“绝经后内分泌治疗失败的ABC”内分泌治疗的随机对照临床研究 数据库：MEDLINE，MEDLINE In-Process，EMBASE，the Cochrane library以及会议摘要 研究要求：二线治疗，有1个干预因素 根据之前的治疗分三组人群 总人群 抗雌激素治疗失败亚组：氟维司群500mg对比（阿那曲唑，来曲唑，氟维司群250mg，甲地孕酮）AI失败亚组：氟维司群500mg对比（氟维司群250mg，依西美坦，依维莫斯+依西美坦）研究设计研究方法：共纳入11项RCT进行分析Telford C,
45、et al.SABCS 2015 P5-14-03.研究设计方案治疗分析CONFIRM绝经后局部晚期或转移性的ER+乳腺癌患者复发或前序内分泌治疗后进展的III期随机双盲研究氟维司群500mg氟维司群250mgOS,SAEBOLERO-2绝经后局部晚期或转移的性ER+，HER2-乳腺癌患者使用阿那曲唑或来曲唑进展的III期随机双盲安慰剂对照研究依维莫司10mg+依西美坦25mg依西美坦25mg+安慰剂OS,SAESoFEA绝经后芳香化酶抑制剂治疗中复发或进展的局部晚期或转移的性ER+和/或PgR+乳腺癌的随机III期临床研究氟维司群250mg+负荷剂量+阿那曲唑1mg氟维司群250mg+负荷剂
46、量+安慰剂依西美坦25mgOS,SAEBuzdar等等1998对两项他莫昔芬治疗后进展的绝经后ABC患者的临床III期，平行组研究进行分析阿那曲唑1mg阿那曲唑10mg甲地孕酮40mgOS,SAEBuzdar等等2001辅助或一线内分泌治疗时进展的绝经后局部晚期或转移性乳腺癌患者的临床III期随机双盲研究来曲唑0.5mg来曲唑2.5mg甲地孕酮40mgOS,SAEOsborne等等2002辅助或一线内分泌治疗时进展的绝经后局部晚期或转移性乳腺癌患者的随机双盲III期临床研究氟维司群250mg阿那曲唑1mgOSHowell等等2002辅助内分泌治疗进展的绝经后局部晚期或转移性乳腺癌的随机开放性标
47、签平行组III期临床研究氟维司群250mg阿那曲唑1mgOS,SAEChina CONFIRM前序内分泌或芳香化酶抑制剂治疗失败疾病进展的中国绝经后ER+ABC患者的随机双盲III期临床研究氟维司群500mg氟维司群250mgSAEXu等等2011前序内分泌治疗进展的绝经后ABC患者的临床III期随机双盲研究氟维司群250mg阿那曲唑1mgSAEFINDER1复发或进展的绝经后ABC患者的临床II期随机双盲研究氟维司群500mg氟维司群250mg氟维司群250mg+负荷剂量SAEFINDER2前序内分泌治疗后复发或进展的绝经后ABC患者的临床II期随机研究氟维司群500mg氟维司群250mg氟
48、维司群250mg+负荷剂量SAE（根据OS得到的HR值森林图）总人群Telford C,et al.SABCS 2015 P5-14-03.总人群中，所有HRs数值上氟维司群500mg优于对照组-OS在氟维司群500mg对比甲地孕酮/氟维司群250mg有优势抗雌激素失败亚组Telford C,et al.SABCS 2015 P5-14-03.根据OS，HRs在数值上氟维司群500mg优于其他对照组-OS在氟维司群500mg优于250mg和甲地孕酮AI治疗失败亚组根据OS，HRs在数值上氟维司群500mg优于氟维司群250mg和依西美坦，与依维莫斯联合依西美坦相似根据OS，成为最佳治疗的可能性
49、和中位排名总人数总人数抗雌激素失败组抗雌激素失败组芳香酶抑制剂失败组芳香酶抑制剂失败组概率概率(最佳最佳),%中位治疗中位治疗排名排名(95%CI)概率概率(最佳最佳),%中位治疗中位治疗排名排名(95%CI)概率概率(最佳最佳),%中位治疗中位治疗排名排名(95%CI)氟维司群500mg62.531(1,4)91.921(1,3)43.602(1,4)依维莫司10m+依西美坦25mg29.582(1,7)NANA47.112(1,4)依西美坦25mg1.673(2,7)NANA4.893(1,4)氟维司群250mg0.194(2,7)1.143(2,5)4.403(1,4)阿那曲唑1mg1.
50、145(2,7)1.883(2,5)NANA来曲唑2.5mg4.836(1,7)4.974(1,5)NANA甲地孕酮40mg0.067(3,7)0.095(3,5)NANA根据总人群的根据总人群的OS，氟维司群，氟维司群500mg有有62.53%的可能性是最佳治疗，中位排名第的可能性是最佳治疗，中位排名第1根据根据OS，在抗雌激素失败亚组中，氟，在抗雌激素失败亚组中，氟维司群维司群500mg有有91.92%的可能为的可能为最佳最佳治疗，中位排名第治疗，中位排名第1根据根据OS，在芳香化酶抑制，在芳香化酶抑制剂失败亚组中，剂失败亚组中，弗维司群弗维司群500mg与依维莫司与依维莫司10mg+依西
