1、食管癌的化疗食管癌的化疗 浙江省肿瘤医院浙江省肿瘤医院 浙江省肿瘤研究所浙江省肿瘤研究所 毛伟敏毛伟敏一、概一、概 述述n食管癌发病在世界上居第8位、中国居第4位。n腺癌的发生比例逐渐增高，鳞癌的发生比例减少。目前原因仍未清楚，可能与胃食管返流疾病（GERD）高发，Barrett食管形成有关。n早期食管癌(,A),标准治疗模式为外科切除;局部晚期(B,)食管癌没有标准的治疗模式:包括手术、术前及术后放化疗。n晚期食管癌以姑息治疗为主:化疗、减症放疗及最佳支持治疗等。食管癌在我国是常见病和多发病！食管癌在我国是常见病和多发病！AJCC Staging-N stagen The results a
2、re poor,with 5-year survival rates of only 6-24%in western countries.Roth JA,et al.Semin Oncol 1994,21:453-61Surgery:Surgery:AJCC AJCC 分期与根治术后预后情况分期与根治术后预后情况二、食管癌化疗的地位二、食管癌化疗的地位放疗增敏放疗增敏晚期姑息化疗晚期姑息化疗 放疗增敏放疗增敏 放化疗联合放化疗联合 新辅助化疗新辅助化疗 辅助化疗辅助化疗 姑息化疗姑息化疗化疗地位化疗地位三、新辅助化疗三、新辅助化疗（neoadjuvantneoadjuvantchemother
3、apychemotherapy）术前化疗术前化疗新辅助化疗的利弊新辅助化疗的利弊利利：n降低疾病分期，增加手术根治切除的可能性。n提高局控率。n防止微小转移灶的出现、避免术后加速增殖现象、减少耐药细胞株的产生。n评价化疗疗效,指导术后化疗方案的选择。弊：弊：n延迟根治的时机，可能增加疾病播散的危险n缺乏有效的化疗药物。随机对照临床研究随机对照临床研究Study(year)PatientsChemotherapypCR(%)Median Survival(mo)5-year Survival(%)P valueRoth(1988)C+S 19S 20Neo:C,Vin,Bleo Adjuvant
4、:C,Vin NA99NANANSNygaard(1992)C+S 50S 41C,BleoNA883-y 3 9NSAncona(2001)C+S 47S 47CF X 2 or 313%2524 34 22NSSchlag(1992)C+S 22S 24CF X 3NA1010NANSINT 0113(1998)C+S 213S 227Neo CF X 3Adj CF X 22.5%14.916.12 y 35 37 NSMRCOE02(2002)C+S 400S 402CF X 24%16.813.32 y 43 34 P=0.004INT 0113 and MRC OE02INT 01
5、13 and MRC OE02INT(S)INT(CS)MRC(S)MRC(CS)PatientsS(%)/A(%)22747/5321346/5440131/6740031/66Chemotherapy-C 100 D1,F 1000 D1-5 q4wX3 Adj 75 F 1000 X 2-C 80 D1,F 1000 D1-4 q3wX2Percentage receiving neoadjuvant therapy-71-90Surgery(%)R0(%)9259806297549260pCR-2.5%-4%mTTS(days)9931663mOS(months)16.214.913.
6、316.8*2-year survival(%)37353443David P K et al.N Engl J Med,1998,339:1979MAGIC MAGIC Trial Trial方案方案MAGIC TrialMAGIC TrialMAGIC TrialMAGIC Trial结结 果果n 中位生存(24 m vs 20 m)与年生存率(36 vs 23%)均有利于化疗组。新辅助化疗新辅助化疗etaeta分析分析n共收入11 个随机对照研究，共2051 例病人。n临床观察终点包括中位生存与年的生存率n如无法得到生存数据，结果则依照公共研究生存曲线。-化疗的有效率在 36%，3%达到
7、pCR-年的生存无明显差别-生存获益在年时开始显现，到年时差别达到统计学意义 Cochrane Database Syst Rev 2003;4:CD001556Cochrane Database 2003食管和食管胃交接部癌新辅助化疗的食管和食管胃交接部癌新辅助化疗的 6 6年经验年经验167例T3或N1食管、胃食管交接部腺、鳞癌患者NAC组（89例）：FP*2周期手术non-NAC组（78例）：手术Int Semin Surg Oncol.2007;4:24.非随机两组病理病期、性别比例均衡；NAC中位年龄60岁，non-NAC组65岁（P0.01）Post-operative compl
8、ication ratesPost-operative complication rates.COMPS=overall post-operative complications:ANAST LEAKS=anastamotic leaks;CHEST INF=chest infections WOUND INF=wound infections;RE-OP=patients who required a re-operation;ITU=number of patients re-admitted to ITU;DIED IN HOSP=number of patients who died
9、in hospital;*p=0.045Kaplan-Meier survival curvesKaplan-Meier survival curvesKaplan-Meier survival curvesof NAC and non-NAC patients with T2 and T3 disease.T2/non-NAC:median survival:552 days,95%CI=409695 days;T2/NAC:median survival:565 days,95%CI=361769 days;T3/non-NAC:median survival:554 days,95%CI
10、=356752 days;T3/NAC:median survival:870 days,95%CI=4071333 daysKaplan-Meier survival curves of NAC and non-NAC patients with N0 and N1 disease.N0/non-NAC:median survival:616 days,95%CI=407825;N0/NAC:median survival:1351 days,95%CI=1351 days;N1/non-NAC:median survival:554 days,95%CI=136971 days;N1/NA
11、C:median survival:765 days,95%CI=4171113 days;PTX+DDPPTX+DDP新辅助化疗新辅助化疗期临床期临床n50例可切除的局部晚期的食管鳞癌患者n方案：PTX 180mg/m2 d1 DDP60mg/m2 d1,每2 周重复。n疗效：RR 59%,术后病理检查38例无瘤切缘，7例无肿瘤残留 mOS 20月，1年、3年生存率68%、30%。n副反应：3/4度中性粒细胞减少 71，其中4合并发热Polee MB,Ann Oncol.2003 Aug;14(8):1253-7.小 结n目前多数研究认为食管癌术前新辅助化疗能改善生存。n新辅助化疗没有增加手
12、术并发症。n新辅助化疗以5-氟尿嘧啶和顺铂为基础，紫杉类药物小样本的研究中有较高的缓解率，但缺乏对照研究。问问 题题n哪些病人更适合进行术前化疗?n最佳新辅助化疗方案?n新辅助化疗周期？n如何早期判断疗效避免延误手术治疗时机?n术后化疗周期?四、辅助化疗四、辅助化疗（adjuvantadjuvantchemotherapychemotherapy）术后化疗术后化疗JCOG9204JCOG9204期多中心随机对照试验期多中心随机对照试验手术后切缘阴性无远处脏器转移的食管癌患者 辅助化疗组:DDP 80mg/m2 d1,q3w*2 5-FU 800mg/m2 d1-5单纯手术组：观察Nobutos
13、hi A，J Clin Oncol,2003,21(24):4592随机结果结果 5 5年年DFSDFS和总生存率比较和总生存率比较n nDFSDFS总生存率总生存率化疗组化疗组12012055%55%61%61%单纯手术单纯手术组组12212245%45%52%52%P P值值0.0370.037*0.130.13Nobutoshi A，J Clin Oncol,2003,21(24):4592结结 果果n单纯手术组颈部和纵隔淋巴结复发率高于辅助化疗组。n在淋巴结清扫术式和DFS值间无明显关联。n亚组分析提示T3、T4和一般状况较好(PS=0)病人改善值明显优于T1、T2和一般状况较差的病人
14、。Nobutoshi A，J Clin Oncol,2003,21(24):4592结结 果果n单纯手术组病人复发后接受放化疗的患者多于术后化疗组(35%vs25%),复发后的治疗掩盖了辅助化疗在总生存方面的好处。Nobutoshi A，J Clin Oncol,2003,21(24):4592淋巴结阳性食管鳞癌术后淋巴结阳性食管鳞癌术后FPFP辅助化疗的研究辅助化疗的研究n40例根治术后淋巴结阳性的食管癌病人予DDP+5-FU方案3个周期辅助治疗,与同期仅行根治性手术的52例病人作为对照。Jeeyun L rt al.Adjuvant chemotherapy with 5-FU and c
15、isplatin in lymphnode-positive thoracic esophageal squamous cell carcinoma.Ann Thorac Surg,2005,80:1170DFS(3yrs)OS(5yrs)术后化疗组47.6%50.7%对照组35.6%,43.7%P值0.049*0.228食管癌术后辅助化疗的荟萃分析食管癌术后辅助化疗的荟萃分析n入选标准:检索PubMed,ASCO会议摘要，确定发表在国际公认杂志上的研究.共有6项研究,1 037例患者纳入本荟萃分析。结果：接受辅助化疗与未化疗组治疗效果差异无显著性,而在淋巴结有转移的亚组中辅助化疗显示了提高生
16、存率的趋势。张杰，复旦大学附属肿瘤医院，中国癌症杂志2008。食管癌术后辅助化疗的荟萃分析食管癌术后辅助化疗的荟萃分析淋巴结阳性食管癌辅助化疗的荟萃分析淋巴结阳性食管癌辅助化疗的荟萃分析食管癌术后辅助化疗的配对研究食管癌术后辅助化疗的配对研究n入组：入组：包括19982004年间在复旦大学附属肿瘤医院接受外科治疗的270食管癌患者。分期为期,A期,B期,期,或a期(仅有远处淋巴结转移)。化疗组和未化疗组比例为12化疗：顺铂25 mg/(m2 d)d13 5-FU375mg/m2 d d15 q3w*46 亚叶酸135mg/(m2 d)d15张杰，复旦大学附属肿瘤医院，中国癌症杂志2008。无病
17、生存率无病生存率(DFS)和总生存率和总生存率(OS)例数例数OS1年年OS3年年PDFS%1年年DFS%3年年P化疗化疗909442.01o.33 94.433.130.6未化疗未化疗 18077.146.175.1744.9病理分期与预后的相关性病理分期与预后的相关性分子标记物分子标记物nBcl-2阳性提示预后不良,阳性与阴性患者的3年DFS为18.4%：72.3%(P=0.007)。两组的3 年OS分别是26.4%：72.3%（P=0.0112)nBcl-2在未接受化疗的亚组中与预后无相关性。n在接受化疗的亚组中,Bcl-2提示预后不良DFS/OS,P=0.03/0.04)。E8296E
18、8296 ECOGECOG期临床期临床n目的：评价该方案应用于远端食管腺癌的术后辅助治疗是否有生存益处。n对象：55例远段食管腺癌,分期T2N(+)、T3-4、TXN(+)或任何术后病理显示为R0。,n化疗方案：PTX175/M2 D1 +DDP75m/m2 D1 21天为一个周期,共行4个周期。n2年生存率为 60%n56%的病人出现-度白细胞或中性粒细胞下降,以及消化道反应。Mary A et al.Adjuvant chemotherapy for rsected adnocarcinoma of the esophagus,gastro-esophageal junction,and
19、cardia:Phase Trial(E8296)of the Estern Cooperative Oncology Group.J Clin Oncol,2004,22(22):4495结结 果果-E8296E8296n术后化疗组病人中位无进展生存和中位生存分别为1.6年和2.6年。1年和3年生存率分别为80%和42%。n在INT0133研究中单纯手术组2年生存率37%，本结果与历史比较有明显的生存优势。小 结目前资料倾向于对T3、T4、或淋巴结阳性的患者实施辅助化疗，以降低复发率,并且有可能改善生存。既往研究大都采用DDP+5FU为基础的方案,新药如紫杉类的应用仍需要随机对照的研究结果。
20、Bcl-2可能是食管癌术后的的预后预测分子标志物。化疗时机的选择化疗时机的选择 ASCO2008 4510ASCO2008 4510330例例II III 食管鳞癌患者食管鳞癌患者（不包括（不包括T4）166例例164例例A：手术：手术FP2周期周期 F：800mg/m2 D1-5P:80mg/m2 D1B：FP2周期手术周期手术随机随机化疗时机的选择化疗时机的选择 ASCO 2008 4510ASCO 2008 4510mPFSmPFSmOSmOSA A（辅助）（辅助）2 2年年2.92.9年年B B（新辅助）（新辅助）2.92.9年年未达到未达到P P0.0440.044 0.014 0.
21、014*五、姑息性化疗五、姑息性化疗 食管癌常用的化疗药物食管癌常用的化疗药物药物药物单药有效率单药有效率博来霉素0335-FU15顺铂19卡铂5紫杉醇32多西紫杉醇1731伊立替康15长春瑞滨20新药的新药的期临床期临床作者作者Conroy TPolee MBMauer AMKim JLorenzen SIlson DHKroep JP方案方案NPTPmFOLFOXDPDOX+XELCPGPN71513439243536RR%33.8434033.3465741OS(月月)6.897.110.515.814.69.8副反应副反应骨髓抑骨髓抑制制骨髓抑骨髓抑制制神经毒性神经毒性骨髓骨髓抑制抑制
22、骨髓抑制骨髓抑制腹泻腹泻骨髓抑制骨髓抑制骨髓抑制骨髓抑制MetaMeta分析分析 荷兰Erasmus医学中心Homs等检索了Central(包括Cochrane上消化道和胰腺疾病组登记数据库)、Cochrane Library(截至2004年第1期)、Medline(1966年至2004年2月)、Embase(1980年至2004年2月)和Cancerlit等数据库中的相关随机对照试验(RCT),并进行了分析。Cochrane Datebase Syst Rev 2006,4:CD004063 结结 果果有2项RCT(42例患者)对化疗与最佳支持治疗进行了比较,结果化疗并未显示出生存益处。有5
23、项RCT(1242例患者)对不同化疗方案的优劣进行了比较。由于这些研究在化疗方案等方面存在不一致性,因此不能对其进行汇总分析。结结 果果n总的来说,任一化疗方案都不存在一致的益处。有效的化疗药物包括顺铂、5-氟尿嘧啶、健择、紫杉类和蒽环类等。138138例晚期食管癌化疗疗效和预后分析例晚期食管癌化疗疗效和预后分析n目的：分析晚期食管癌的化疗疗效,并探讨影响其预后的因素。n方法：回顾性分析中国医科院协和医科大学肿瘤医院1984年12月至2006年4月收治的、经病理和/或细胞学确诊的138 例初治晚期食管鳞癌患者的临床资料。n分为新药组(含紫杉醇、健择或草酸铂)和非新药组(不含紫杉醇、健择或草酸铂
24、)。n结果:全组138例患者的化疗有效率47.8%,中位疾病进展时间4 个月,中位生存时间10 个月。癌症,2008,27(4):400-406结结 果果n采用新药组患者有效率(58.8%)明显高于非新药组(37.1%)(P=0.011)。n多因素分析表明：疾病进展时间、治疗手段、疗前血红蛋白水平是影响生存的独立预后因素。小小 结结n晚期食管癌的化疗获益仍需要随机对照研究的确认。n新的抗癌药物在食管癌中有较高的缓解率，但对生存的延长有限。n对晚期食管癌应积极采用以化疗为主的综合治疗手段以改善生存。总总 结结n多数研究认同新辅助化疗的获益，食管下端或食管胃交接部腺癌的新辅助化疗具有循证依据。n辅助化疗是否获益尚无依据。n新的抗癌药物在食管癌中有较高的缓解率，但对生存的延长有限，晚期食管癌目前尚无一致认可的化疗方案。发展方向发展方向n期临床研究n新药的开发n靶向治疗n个体化治疗Thank you
