1、第三讲第三讲 相互作用与分子识别相互作用与分子识别生物分子与化学物质之间均存在相互作用。生物分子与化学物质之间均存在相互作用。分子间的相互作用有非专一性和专一性两类，前者分子间的相互作用有非专一性和专一性两类，前者指分子之间的一般相互作用；后者指生物分子之间指分子之间的一般相互作用；后者指生物分子之间及生物分子与化学物质之间的专一性识别作用，即及生物分子与化学物质之间的专一性识别作用，即分子识别。分子识别。分子识别是许多重要生理现象的分子基础，例如抗分子识别是许多重要生理现象的分子基础，例如抗原与抗体，药物与受体靶。原与抗体，药物与受体靶。第一节第一节 生物分子间的识别生物分子间的识别n不同生
2、物大分子之间普遍存在的专一结合现象，称不同生物大分子之间普遍存在的专一结合现象，称分子识别。例如胰岛素和其受体，凝血酶与血纤维分子识别。例如胰岛素和其受体，凝血酶与血纤维蛋白原之间。蛋白原之间。n分子识别通过结合部位实现分子识别通过结合部位实现n实现分子识别必须具备以下条件：实现分子识别必须具备以下条件：n两者结合部位的微区构象互补两者结合部位的微区构象互补n结合部位的化学基团形成化学键结合部位的化学基团形成化学键（一）（一）分子或亚基的聚合分子或亚基的聚合n不少蛋白质，其分子或亚基能够形成聚合体，例如，不少蛋白质，其分子或亚基能够形成聚合体，例如，胰岛素单体，在溶液中能够发生聚合反应。胰岛素
3、单体，在溶液中能够发生聚合反应。2 I n sI n s2I n s4I n s6n I n sI n sn2 I n s23 I n s2ki(二 聚 体）(四 聚 体）(六 聚 体）(高 聚 体）n 6n胰岛素浓度越大，高聚体的数量越多。胰岛素浓度越大，高聚体的数量越多。n（二）形成聚合体的主要结合力（二）形成聚合体的主要结合力n疏水作用疏水作用n在胰岛素单体的在胰岛素单体的B B链上，由链上，由ValVal1212、TyrTyr1616、PhePhe2424、PhePhe2525和和TyrTyr2626的疏水侧链形成一个疏水面，两个疏水的疏水侧链形成一个疏水面，两个疏水面可结合成一个疏水
4、核。面可结合成一个疏水核。n氢键氢键n研究表明，胰岛素研究表明，胰岛素B B链链C C末端肽段是伸展构象末端肽段是伸展构象 n在两个在两个C C末端肽段之间，一方的末端肽段之间，一方的Phe24Phe24的的N NH H和和nC=OC=O基分别与另一方的基分别与另一方的Tyr26 Tyr26 的的C=OC=O和和N NH H基形成二个基形成二个氢键；一方的氢键；一方的Tyr26Tyr26的的N NH H和和C=OC=O基分别与另一方的基分别与另一方的Phe24Phe24的的C=OC=O和和N NH H基形成二个氢键。结果形成反平行基形成二个氢键。结果形成反平行-折叠片。折叠片。n酶水解除去酶水
5、解除去B B链链C C端端5 5肽，胰岛素仍保持生物学活性，肽，胰岛素仍保持生物学活性，却不能聚合。这说明，上述反平行却不能聚合。这说明，上述反平行-折叠片是稳定折叠片是稳定二聚体的重要因素。二聚体的重要因素。n（三）蛋白质分子或亚基的聚合方式（三）蛋白质分子或亚基的聚合方式n以不同方式聚合，形成聚合体。以不同方式聚合，形成聚合体。n线性聚合线性聚合n特点：聚合体呈线性，聚合度非常大。特点：聚合体呈线性，聚合度非常大。n蛋白质的生理功能与线性聚合有关，例如杆状的血纤蛋白质的生理功能与线性聚合有关，例如杆状的血纤维蛋白质分子按末端对末端的方式直接聚合，生成细维蛋白质分子按末端对末端的方式直接聚合
6、，生成细长的聚合体，同时也侧向聚集，以增加纤维蛋白的厚长的聚合体，同时也侧向聚集，以增加纤维蛋白的厚度，导致血液凝固。度，导致血液凝固。环状聚合环状聚合聚合形成环状，有环对称性聚合形成环状，有环对称性n螺旋聚合体螺旋聚合体n聚合体呈螺旋状，例如聚合体呈螺旋状，例如n烟草花叶病毒的壳体蛋白，每圈烟草花叶病毒的壳体蛋白，每圈16.316.3个亚基，个亚基，每个亚基分子量每个亚基分子量13.50013.500，螺距，螺距2.5nm2.5nm，长度，长度300nm300nm，由，由21302130个亚基组成。个亚基组成。肌肉的肌肉的F-F-肌动蛋白是双股螺旋，肌动蛋白是双股螺旋，每圈含每圈含1313个
7、单体，螺距个单体，螺距70nm70nm，单体呈球状。，单体呈球状。n球状聚合体球状聚合体n由许多球状亚基相互聚合组成空心的球体由许多球状亚基相互聚合组成空心的球体n蛋白质分子或亚基之间的聚合有一定基础，即聚合部蛋白质分子或亚基之间的聚合有一定基础，即聚合部位一定是互补的；位一定是互补的；n在聚合时，为了达到一定程度的互补，还要发生单体在聚合时，为了达到一定程度的互补，还要发生单体之间的构象变化（类似与酶与底物相互作用）。之间的构象变化（类似与酶与底物相互作用）。n许多蛋白质的生物学功能与其聚合或解离关系密切。许多蛋白质的生物学功能与其聚合或解离关系密切。n例如，鸡肝乙酰例如，鸡肝乙酰CoACo
8、A羧化酶单体无催化活性，分羧化酶单体无催化活性，分子量子量410,000410,000。加入柠檬酸或磷酸，可引起单体。加入柠檬酸或磷酸，可引起单体聚合，生成有催化活性的多聚体，分子量聚合，生成有催化活性的多聚体，分子量4 4101010106 6n若除去活化剂，加入丙二酰若除去活化剂，加入丙二酰CoACoA或软酯酰或软酯酰CoACoA，则，则引起该酶解聚，丧失活力。引起该酶解聚，丧失活力。乙酰CoA羧化酶单体多聚体柠檬酸或磷酸丙二酰CoA或软脂酰CoA无活性有活性（四）分子识别的物理基础（四）分子识别的物理基础n概述概述n识别可分为三个阶段，即扩散、接触并形成化学键。识别可分为三个阶段，即扩散
9、、接触并形成化学键。n扩散扩散n分子热运动引起的由高浓度向低浓度的运动，方向不定，分子热运动引起的由高浓度向低浓度的运动，方向不定，扩散平均距离与时间的平方根相关。扩散平均距离与时间的平方根相关。n对小分子，扩散是一种有效的运动方向；对于大分子，受对小分子，扩散是一种有效的运动方向；对于大分子，受共存的其它大分子的频繁碰撞而阻滞，扩散速率极小。共存的其它大分子的频繁碰撞而阻滞，扩散速率极小。n细胞内发生化学反应的速率极快，一个酶分子平均每秒可细胞内发生化学反应的速率极快，一个酶分子平均每秒可催化催化10001000次反应，分子运动须十分迅速才能满足。次反应，分子运动须十分迅速才能满足。n分子的
10、运动分为三类，即移动运动（从一个位置移动到另分子的运动分为三类，即移动运动（从一个位置移动到另一位置）；振动（共价连接的原子相对另一原子的快速往一位置）；振动（共价连接的原子相对另一原子的快速往复运动）；旋转。复运动）；旋转。n快速分光技术发现：球蛋白每秒绕其轴心作大约快速分光技术发现：球蛋白每秒绕其轴心作大约10106 6次翻次翻滚和旋转（实际是构象变化）。滚和旋转（实际是构象变化）。n运动导致的扩散碰撞速率与扩散分子的浓度成正比。运动导致的扩散碰撞速率与扩散分子的浓度成正比。分子识别的动力学分子识别的动力学n通过扩散，分子间发生碰撞并形成复合物的过程是可逆通过扩散，分子间发生碰撞并形成复合
11、物的过程是可逆的，即结合和解离同时存在，直至达到动态平衡。的，即结合和解离同时存在，直至达到动态平衡。ABKonKoffABKon为结合速率常数Koff为解离速率常数+n结合速率结合速率=K=KononABAB，解离速率，解离速率=K=KoffoffABAB。达到平衡时，两。达到平衡时，两者相等，所以者相等，所以nK Keqeq为平衡常数，又称亲和常数。亲和常数与结合力反相关，为平衡常数，又称亲和常数。亲和常数与结合力反相关，生物体系的亲和常数一般在生物体系的亲和常数一般在10103 3-10-101212mol/Lmol/L之间，对应的结之间，对应的结合能在合能在17-71KJ/mol17-
12、71KJ/mol，大约有，大约有4-174-17个氢键。个氢键。KonKoffABAB=Keq=分子识别的特征分子识别的特征n专一性作用专一性作用n包括；包括；n酶与底物酶与底物n抗原与抗体抗原与抗体n受体与配体受体与配体n蛋白质与糖链蛋白质与糖链n蛋白质与核酸（多肽链与碱基的直接接触；碱性氨基酸与蛋白质与核酸（多肽链与碱基的直接接触；碱性氨基酸与戊糖骨架的电荷联系）。戊糖骨架的电荷联系）。n通过通过DNA-DNA-蛋白质相互作用分析，发现了多种结合特异蛋白质相互作用分析，发现了多种结合特异DNADNA序列的蛋白质结构单元，最常见的是锌指结构，它存在于序列的蛋白质结构单元，最常见的是锌指结构，
13、它存在于调节蛋白、调节蛋白、DNADNA和和RNARNA结合蛋白中。结合蛋白中。n锌指结构指至少由三个以上不同结构的、由锌离子稳定的、锌指结构指至少由三个以上不同结构的、由锌离子稳定的、超小结构域组成的蛋白质单元，该单元与超小结构域组成的蛋白质单元，该单元与DNADNA的大沟主要的大沟主要通过三个碱基对作用，通过三个碱基对作用，而锌指结构的连接区则悬于大沟之而锌指结构的连接区则悬于大沟之上，不直接参与与上，不直接参与与DNADNA的结合。的结合。（四）分子识别过程中的高级结构变化（四）分子识别过程中的高级结构变化n诱导契合学说诱导契合学说（五）分子识别过程的连续和协调性（五）分子识别过程的连续
14、和协调性n表现在协同完成一个系列代谢反应如图表现在协同完成一个系列代谢反应如图肾上腺素调节糖代谢的过程肾上腺素调节糖代谢的过程第二节第二节 分子识别的化学基础分子识别的化学基础n从本质上讲，分子识别是在特异的空间从本质上讲，分子识别是在特异的空间通过化学键实现的。一般将这种化学作通过化学键实现的。一般将这种化学作用分成两大类，即强相互作用（共价键）用分成两大类，即强相互作用（共价键）和弱相互作用（分子间力）。和弱相互作用（分子间力）。（一）相互作用的化学键（一）相互作用的化学键R+HNO-OCRHHR+4-XR4N+:NR3:NR3OCOHOnOHCCCC 键型键型相互作用能相互作用能（KJ/
15、molKJ/mol）实例实例 共价键共价键16.8-46216.8-462R-CHR-CH3 3-OH-OH非非共共价价键键加强离子键加强离子键离子键离子键离子离子-偶极偶极偶极偶极-偶极偶极氢键氢键电荷转移电荷转移疏水作用疏水作用范德华力范德华力约约4242约约2121约约4.2-29.44.2-29.4约约4.2-29.44.2-29.4约约4.2-29.44.2-29.4约约4.24.2约约4.2约约2.1-4.2共价键结合共价键结合n共价键是有机分子之间最强的作用力，许多底物与受体、共价键是有机分子之间最强的作用力，许多底物与受体、药物与靶的作用是通过该化学键实现的。药物与靶的作用是通
16、过该化学键实现的。n如如-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素RHNSNOH:NHOCOHSHRHNSNOH:NHOCOHSHGlyNH2D-AlaD-AlaXGlyD-AlaD-Ala+转肽酶转肽酶青霉素酰化作用示意RNClClRNClNHNNNONH2OHOHHHHOPORNClNHNNNONH2OHOHHHHOPORNClNHNNNONH2OHOHHHHOPONHNNNONH2OHOHHHHOPONHNNHNONH2HNNNNH2NONR氮氮芥芥与与D DN NA A的的作作用用机机制制RNClClRNClNHNNNONH2OHOHHHHOPORNClNHNNNONH2OHOHHHHOPONHN
17、NNONH2OHOHHHHOPORNClNHNNNONH2OHOHHHHOPONHNNHNONH2HNNNNH2NONR氮氮芥芥与与D DN NA A的的作作用用机机制制离子键离子键离子离子-偶极和偶极偶极和偶极-偶极相互作用偶极相互作用n药物和受体分子，由于碳和其它原子（如药物和受体分子，由于碳和其它原子（如N,ON,O等）间电负性等）间电负性的差异，导致电子不对称分布，产生电子偶极。例如带有的差异，导致电子不对称分布，产生电子偶极。例如带有部分正、负电荷的羰基、酯、醚、酰胺、腈和其它基团。部分正、负电荷的羰基、酯、醚、酰胺、腈和其它基团。NNHCOCH2HNC2H5CH2C2H5ORn这些
18、电荷分布不均匀的基团，可以与带相反电荷这些电荷分布不均匀的基团，可以与带相反电荷的基团形成相互作用，即偶极的基团形成相互作用，即偶极-离子相互作用；偶离子相互作用；偶极极-偶极间相互作用；前者比范德华力强，后者与偶极间相互作用；前者比范德华力强，后者与范德华力相当。范德华力相当。n这种作用常在药物与受体之间出现。例如局部麻这种作用常在药物与受体之间出现。例如局部麻醉药狄布卡因，解痉药阿托品和乙酰胆碱与各自醉药狄布卡因，解痉药阿托品和乙酰胆碱与各自的受体相互作用（后图）的受体相互作用（后图）氢键相互作用氢键相互作用n氢键在保持生物体系的完整性和药物与受体分子的氢键在保持生物体系的完整性和药物与受
19、体分子的相互契合方面有着特殊的重要作用。相互契合方面有着特殊的重要作用。n在给定的氢键中（在给定的氢键中（X-HX-HY)Y)，氢原子一方面与供体原，氢原子一方面与供体原子保持共价连接，另一方面，则与受体原子以离子子保持共价连接，另一方面，则与受体原子以离子化的方式结合，可以看成是偶极化的方式结合，可以看成是偶极-偶极键的一种特例，偶极键的一种特例，H H原子作为一个偶极的正极端。原子作为一个偶极的正极端。n生物体系中最常见的氢键发生在羟基（生物体系中最常见的氢键发生在羟基（-OH-OH）和氨基（）和氨基（-NH-NH2 2)之间，其稳定性递减次序是：之间，其稳定性递减次序是：nOHNOHNO
20、XO OXO NHN-NHO.NHN-NHO.n氢键既可以发生在分子间，也可以发生在分子内。氢键既可以发生在分子间，也可以发生在分子内。分类分类OH/cm-3R（OO)/nm实例实例弱氢键弱氢键中强氢键中强氢键强氢键强氢键32002800-3100700-27000.270.26-0.270.24-0.27H2OR-OH(醇、酚、羧酸醇、酚、羧酸）MH(RCOO)2(酸盐）酸盐）n单个氢键较弱，多重氢键可大大增强稳定性。单个氢键较弱，多重氢键可大大增强稳定性。n氢键使氢键使DNADNA碱基配对，使蛋白质形成二级结构。蛋碱基配对，使蛋白质形成二级结构。蛋白质分子暴露的质子供白质分子暴露的质子供-
21、受体基团，可与药物分子受体基团，可与药物分子的质子受的质子受-供体基团相互作用。供体基团相互作用。n而药物上的而药物上的-OH-COOH-CO-NH-OH-COOH-CO-NH2 2和和-SH-SH基团，可基团，可通过氢键有效地与受体结合。通过氢键有效地与受体结合。芳香氢键芳香氢键(平面氢键）平面氢键）n芳环的电子云作为质子受体与一个质子供芳环的电子云作为质子受体与一个质子供体所形成的氢键，通常是在酰胺和芳环形体所形成的氢键，通常是在酰胺和芳环形成氢键。成氢键。n这种氢键在序列特异的蛋白质这种氢键在序列特异的蛋白质-DNA-DNA相互作相互作用中能代替普通氢键的功能。用中能代替普通氢键的功能。
22、电荷转移电荷转移n在给电子分子和受电子分子间，由电荷转移产生在给电子分子和受电子分子间，由电荷转移产生的静电引力形成复合物。这种复合物的相互作用的静电引力形成复合物。这种复合物的相互作用常发生于药物和受体间。一般的情况是，药物的常发生于药物和受体间。一般的情况是，药物的生物活性中心电子密度低，构成了和电子云密度生物活性中心电子密度低，构成了和电子云密度高的受体成键的基础，酶的富电子区域则与抑制高的受体成键的基础，酶的富电子区域则与抑制剂的缺电子区域形成相互作用。剂的缺电子区域形成相互作用。OHNHH(b)(a)a-局部的、在两个特定基团之间b-总体的、在分子电子云之间疏水相互作用疏水相互作用n
23、是疏水基团聚集所产生的能量效应和熵效应。是疏水基团聚集所产生的能量效应和熵效应。n例如，体液中游离存在的药物和受体，其分子表面、包括例如，体液中游离存在的药物和受体，其分子表面、包括非极性部位均处于水合状态，当两者邻近结合时，非非极性部位均处于水合状态，当两者邻近结合时，非极性部分的水分子被排斥，导致体系的混乱度增加，即熵极性部分的水分子被排斥，导致体系的混乱度增加，即熵增加。随着这种特异结合完成，该非极性分区域稳定化，增加。随着这种特异结合完成，该非极性分区域稳定化，熵变值减少。熵变值减少。n疏水相互作用对于形成药物疏水相互作用对于形成药物-受体复合物非常重要。受体复合物非常重要。n蛋白质分
24、子内也形成分子内疏水键、疏水腔或疏水缝隙，蛋白质分子内也形成分子内疏水键、疏水腔或疏水缝隙，稳定其空间构象。稳定其空间构象。鸽肝二氢叶酸酶与碳氢化合物取代基杂鸽肝二氢叶酸酶与碳氢化合物取代基杂环间的疏水作用环间的疏水作用CH3NNNH2RH2N杂环最大疏水性的RC6H5(CH2)4结合增殖40000CH3NNNH2RH2NNCH3C6H5(CH2)42000C6H5C6H11m-C6H4(C6H5)(CH2)4700130020000范德华引力范德华引力n是原子核吸引另一原子核外电子产生的作用力，非特异性，是原子核吸引另一原子核外电子产生的作用力，非特异性，强度低且与原子间距离密切相关（强度低
25、且与原子间距离密切相关（0.4-0.6nm0.4-0.6nm）。）。n包括色散力、静电力、诱导力。包括色散力、静电力、诱导力。n通过多原子间的相互作用发挥一定作用。通过多原子间的相互作用发挥一定作用。螯合作用螯合作用n供电子基团与金属离子结合并形成环状结构的化合物；供供电子基团与金属离子结合并形成环状结构的化合物；供电子体为配位体（主要是电子体为配位体（主要是N N、O O、S S）,最稳定的螯合环为五最稳定的螯合环为五元或六元环，含硫的四元环也较稳定。元或六元环，含硫的四元环也较稳定。n体内的配位体有氨基酸、核酸、蛋白质及有机酸等，螯合体内的配位体有氨基酸、核酸、蛋白质及有机酸等，螯合的离子
26、一般是的离子一般是Fe,Mg,Ca,Zn,CoFe,Mg,Ca,Zn,Co等，作为蛋白质辅助因子。等，作为蛋白质辅助因子。n与金属离子的螯合可达到解毒作用，但有的也有毒性。与金属离子的螯合可达到解毒作用，但有的也有毒性。青霉胺与青霉胺与CuCu的螯合物的螯合物NH2CH3SHCCOOHCHCH3CuSNH2CH3COOHCH3HCuSNH2CH3COOHCH3HHOOCSNH2CH3CH3H青霉胺螯合物螯合物8-8-羟基喹宁羟基喹宁-Fe-Fe螯合物螯合物NHONOFeNOFeNONNNFeOOO+Fe8-羟基喹宁螯合物螯合物螯合物（二）分子识别中的立体化学因素（二）分子识别中的立体化学因素n
27、几何异构几何异构n由于双键或脂环等刚性或半刚性结构导致的顺（由于双键或脂环等刚性或半刚性结构导致的顺（Z)Z)反（反（E E）异构现象称为异构现象称为几何异构几何异构。XXABABBAXXAn几何异构体中官能团分布与受体药效基团排列相差极大，几何异构体中官能团分布与受体药效基团排列相差极大，相互作用受到影响，理化和生物活性也都有较大差别。相互作用受到影响，理化和生物活性也都有较大差别。n例如，（例如，（Z)-Z)-和（和（E)-E)-己烯雌酚的立体结构和生物活性相己烯雌酚的立体结构和生物活性相差甚远。差甚远。OHHOOHHOZ-己烯雌酚E-己烯雌酚n反式泰尔酚比其顺式结构异构体的活性强反式泰尔
28、酚比其顺式结构异构体的活性强5-405-40倍。倍。SClCHCH2CH2N(CH3)2SClCHCH2CH2N(CH3)2Z-泰尔登E-泰尔登桂皮酰胺类药物桂皮酰胺类药物n反式反式-抗惊；顺式抗惊；顺式-致惊，中枢兴奋。致惊，中枢兴奋。CCCONHRHHCCCONHRHHZ-桂皮酰胺E-桂皮酰胺光学异构光学异构分子中原子或基团的排列方式不同形成的异构体，有镜像关分子中原子或基团的排列方式不同形成的异构体，有镜像关系，除旋光外，理化性质极相似，生物活性的差异主要由受系，除旋光外，理化性质极相似，生物活性的差异主要由受体的选择性表现。体的选择性表现。ABCDABCDCDBDBC契 合 好契 合
29、差S-(+)S-(+)氟苯丙胺抑制食欲，氟苯丙胺抑制食欲，R-(-)R-(-)无无CH2CHCH3NHC2H5CF3麻黄碱：血管收缩；伪麻黄碱：支气管扩张。麻黄碱：血管收缩；伪麻黄碱：支气管扩张。CCH3CHNHCH3OHHCCH3CHNHCH3HOH1R,2S(-)1S,2S(+)扑尔敏（扑尔敏（+）-异构体比（异构体比（-）-异构体活性强异构体活性强CHNNCH3CH3*Cln肾上腺素与其受体形成三部分结合，分别是氨基；苯环肾上腺素与其受体形成三部分结合，分别是氨基；苯环及两个酚羟基；侧链醇羟基。及两个酚羟基；侧链醇羟基。D-(-)-D-(-)-肾上腺素的血管收肾上腺素的血管收缩作用是缩作
30、用是L-(+)-L-(+)-异构体的异构体的2020倍倍CH3HHNCOHHCH2OHOH阴离子 部位未接触 部位平面区受体CH3HHNCOHHCH2OHOH阴离子 部位接触 部位平面区受体D-(-)-肾上腺素L-(+)-肾上腺素手性碳原子的数量与光学异构体药物的活性密切相关，例如手性碳原子的数量与光学异构体药物的活性密切相关，例如氯霉素有氯霉素有4 4个光学异构体，只有（个光学异构体，只有（-）(1R;2S)(1R;2S)有显著抗菌活性有显著抗菌活性O HHHC H2O HN H C O C H C l2N O2CC121S;2R(+)氯 霉 素H OHHC H2O HN H C O C H
31、 C l2N O2CC121R;2R(-)氯 霉 素*O HHHC H2O HN O2CC121S;2S(+)氯 霉 素C l2H C C O H NHHC H2O HN O2CC121R;2S(+)氯 霉 素C l2H C C O H NH O构象异构构象异构n分子内各原子及基团因单键旋转导致的空间结构称构象，分子内各原子及基团因单键旋转导致的空间结构称构象，实际上大分子的构象有限，即存在优势构象。实际上大分子的构象有限，即存在优势构象。能为受体识能为受体识别并与受体结构互补的构象，能产生特定的药理效应。别并与受体结构互补的构象，能产生特定的药理效应。n药物的构象直接影响与受体的结合及生理活
32、性。构象对药药物的构象直接影响与受体的结合及生理活性。构象对药效的影响方式多种多种多样，有的只能以一种构象与受体效的影响方式多种多种多样，有的只能以一种构象与受体结合发挥药效，如多巴胺；有的则可以多种构象发挥作用，结合发挥药效，如多巴胺；有的则可以多种构象发挥作用，如组胺，以反式作用于如组胺，以反式作用于H H1 1受体；以扭曲式作用于受体；以扭曲式作用于H H2 2受体；受体；甚至有的以不同的构象产生不同的生理作用。甚至有的以不同的构象产生不同的生理作用。多巴胺和阿扑吗啡均作用于多巴胺受体，研究发现，对位交多巴胺和阿扑吗啡均作用于多巴胺受体，研究发现，对位交叉式是其优势构象，须多巴胺的叉式是
33、其优势构象，须多巴胺的N N与与O O4 4的距离为的距离为0.78nm0.78nm才能才能有最大活性。有最大活性。10-10-羟基阿扑吗啡也有此距离，所以有活性，羟基阿扑吗啡也有此距离，所以有活性，而而1111，1010，1111二甲氧基衍生物等均无活性。二甲氧基衍生物等均无活性。OHOHHHHH-NH30.78nmOHOHHHHH-NH30.62nmH3N-OHOH0.78nm0.64nm多巴胺的优势构象 对位交叉式 活性多巴胺的非优势构象 邻位交叉式 无活性10-羟基阿扑吗啡 有活性第四节第四节 超分子化学与分子识别超分子化学与分子识别n超分子化学是研究分子间通过非共价作用形成功能体超分
34、子化学是研究分子间通过非共价作用形成功能体系的科学。超分子体系的成员一般称为受体和作用物系的科学。超分子体系的成员一般称为受体和作用物（或配体），通常，将小分子称为作用物，如阴、阳（或配体），通常，将小分子称为作用物，如阴、阳离子及中性小分子。离子及中性小分子。n经过精心设计的超分子体系具有分子识别、能量转换、经过精心设计的超分子体系具有分子识别、能量转换、选择性催化及物质运输等功能，其中分子识别是超分选择性催化及物质运输等功能，其中分子识别是超分子功能的基础。子功能的基础。（一）环糊精及其衍生物与分子识别（一）环糊精及其衍生物与分子识别n环糊精（环糊精（CD)CD)分子由分子由D-D-吡喃葡
35、萄糖通过吡喃葡萄糖通过1 1，4 4糖苷键连接成糖苷键连接成的环状结构，分别为的环状结构，分别为、-环糊精，环糊精，环糊精的空腔环糊精的空腔内侧有两圈氢原子及一圈糖，此处糖的氧原子处于内侧有两圈氢原子及一圈糖，此处糖的氧原子处于C-HC-H键键屏蔽下，具有疏水性；外侧边框由于羟基聚集呈亲水性。屏蔽下，具有疏水性；外侧边框由于羟基聚集呈亲水性。n位于位于CDCD窄口端，指向环外面的伯羟基称为第一面羟基，位窄口端，指向环外面的伯羟基称为第一面羟基，位于宽口处的为仲羟基，称为第二面羟基，第二面羟基有顺于宽口处的为仲羟基，称为第二面羟基，第二面羟基有顺时针和逆时针两种指向，该结构可在手性手性化合物的识
36、时针和逆时针两种指向，该结构可在手性手性化合物的识别起作用。别起作用。环糊精在分子识别中的应用环糊精在分子识别中的应用n环糊精的空腔与尺寸适宜的手性化合物形成包合环糊精的空腔与尺寸适宜的手性化合物形成包合物，两者间的分子识别即相互作用。作为环状主物，两者间的分子识别即相互作用。作为环状主体分子，对客体的识别有内识别，作用力主要有体分子，对客体的识别有内识别，作用力主要有范德华力，疏水作用力，色散力等；外识别，作范德华力，疏水作用力，色散力等；外识别，作用力主要是氢键。环糊精的这种分子识别作用可用力主要是氢键。环糊精的这种分子识别作用可应用于分析分离、医药、模拟酶等许多领域。应用于分析分离、医药
37、、模拟酶等许多领域。NHNHNCuOCOH2NHHNNHNHNCuNH2OCOHNH环 糊 精-Cu配 合 物 对 D/L-色 氨 酸 的 手 性 识 别分子识别分子识别n自组装自组装模拟酶功能模拟酶功能n许多研究发现，环糊精的疏水空腔可包一些酶的许多研究发现，环糊精的疏水空腔可包一些酶的底物；表面亲水性羟基具有孤电子对，也可传递底物；表面亲水性羟基具有孤电子对，也可传递质子。前者相当于酶与底物的结合中心，后者则质子。前者相当于酶与底物的结合中心，后者则相当于酶的催化中心。因此，成为模拟研究酶的相当于酶的催化中心。因此，成为模拟研究酶的重要载体之一。通过修饰环糊精，改善其结构和重要载体之一。通
38、过修饰环糊精，改善其结构和理化性质，可构筑成不同类型的模拟酶。理化性质，可构筑成不同类型的模拟酶。用环糊精母体设计的水解酶使乙酰对硝基苯酯水解速度增加用环糊精母体设计的水解酶使乙酰对硝基苯酯水解速度增加900900倍，磷酸对硝基苯酯水解速度增加倍，磷酸对硝基苯酯水解速度增加2900-37002900-3700倍倍HONCoH2ONHNHNCDSOOOOO交联环糊精（二）杯芳烃与分子识别（二）杯芳烃与分子识别n杯芳烃是由苯酚与甲醛经缩合反应生成的一类环状低聚物，杯芳烃是由苯酚与甲醛经缩合反应生成的一类环状低聚物，其命名习惯写成杯其命名习惯写成杯nn芳烃。例如对位由叔丁基取代芳烃。例如对位由叔丁基
39、取代的环状四聚体可写为对叔丁基杯的环状四聚体可写为对叔丁基杯44芳烃（芳烃（）合成及修饰合成及修饰杯芳烃的特征：杯芳烃的特征：n具有由亚甲基相连的苯环所构成的空腔；具有由亚甲基相连的苯环所构成的空腔；n有易于导入官能团或用于催化反应的酚羟基；有易于导入官能团或用于催化反应的酚羟基；n有可利用芳香族置换反应进行化学修饰的苯环；有可利用芳香族置换反应进行化学修饰的苯环；通过引入适当取代基，构象能够发生变化，可固通过引入适当取代基，构象能够发生变化，可固定所需各种构型。定所需各种构型。杯芳烃可作为酶模拟物发挥离子载体、分子识别和酶催化等杯芳烃可作为酶模拟物发挥离子载体、分子识别和酶催化等功能，是继环
40、糊精、冠醚之后的第三类新型主体化合物功能，是继环糊精、冠醚之后的第三类新型主体化合物分子识别作用分子识别作用n在杯芳烃上引入酯基、酰胺基、羧基和冠醚等，构成人工在杯芳烃上引入酯基、酰胺基、羧基和冠醚等，构成人工受体，可识别各类金属离子，形成稳定配合物，并显示出受体，可识别各类金属离子，形成稳定配合物，并显示出独特的性能。独特的性能。n例如与例如与NaNa+形成形成1 1：1 1配合物配合物HNHNNHNHOHOHHOOH第五节化学物质与核酸的相互作用第五节化学物质与核酸的相互作用n许多分子能与核酸发生相互作用，或干扰其模板许多分子能与核酸发生相互作用，或干扰其模板功能，或是使其断链，影响其调控
41、和表达。小分功能，或是使其断链，影响其调控和表达。小分子与核酸的作用，既可作为生物探针，研究其结子与核酸的作用，既可作为生物探针，研究其结构与功能，还可作为药物，探测细胞癌变或攻击构与功能，还可作为药物，探测细胞癌变或攻击癌的核酸靶。因此，小分子化合物与核酸的特异癌的核酸靶。因此，小分子化合物与核酸的特异性相互作用研究有重要学术和应用价值。性相互作用研究有重要学术和应用价值。(一）与核酸特异相互作用的小分子一）与核酸特异相互作用的小分子n主要有诱变剂和化学致癌物，多为芳香族烃，入苯主要有诱变剂和化学致癌物，多为芳香族烃，入苯并芘等。并芘等。n化学治疗剂，例如特别是抗肿瘤、抗病毒药物，入化学治疗
42、剂，例如特别是抗肿瘤、抗病毒药物，入顺铂、多柔比星。顺铂、多柔比星。n可作为核酸检测探针，荧光探针、电化学探针，哑可作为核酸检测探针，荧光探针、电化学探针，哑啶、噻吩嗪、喹啉类及金属卟啉类分子。啶、噻吩嗪、喹啉类及金属卟啉类分子。（二）化学物质的致突变作用（二）化学物质的致突变作用n生命体系的遗传关系一般是：生命体系的遗传关系一般是：DNAmRNA蛋白质生命转录翻译表达复制DNADNA的变化导致的变化导致DNADNA、mRNAmRNA等变化，引起遗传形状等变化，引起遗传形状改变。改变。DNADNA的变化可能是碱基种类的变化、或是的变化可能是碱基种类的变化、或是碱基顺序的变化，碱基顺序的变化，D
43、NADNA顺序的变化产生基因突变。顺序的变化产生基因突变。基因突变是遗传物质的分子水平变化，包括碱基基因突变是遗传物质的分子水平变化，包括碱基置换、移码、损伤等类型。置换、移码、损伤等类型。基因突变基因突变 指基因指基因DNADNA序列改变导致的子代遗传信息变化。序列改变导致的子代遗传信息变化。从化学角度讲涉及到少数碱基的置换、缺失或插入。从化学角度讲涉及到少数碱基的置换、缺失或插入。n碱基置换碱基置换nDNADNA中某一碱基被另一碱基所置换引起的遗传变异。中某一碱基被另一碱基所置换引起的遗传变异。n包括包括n转换：转换：即即DNADNA链中的嘌呤被嘌呤或是嘧啶被嘧啶所置链中的嘌呤被嘌呤或是嘧
44、啶被嘧啶所置换；换；n颠换颠换：嘌呤被嘧啶：嘌呤被嘧啶,或是嘧啶被嘌呤所置换。或是嘧啶被嘌呤所置换。引起置换的诱变剂引起置换的诱变剂n定义：可直接与核酸碱基发生化学反应的诱变定义：可直接与核酸碱基发生化学反应的诱变剂，在体内和离体时均有作用。剂，在体内和离体时均有作用。n诱变剂种类多，例如亚硝酸、羟胺和各种烷化诱变剂种类多，例如亚硝酸、羟胺和各种烷化剂（硫酸二乙酯，甲基磺酸乙酯，剂（硫酸二乙酯，甲基磺酸乙酯，N-N-甲基甲基-N-N硝基硝基-N-N-亚硝基胍，亚硝基胍，N-N-甲基甲基-N-N-亚硝基脲，乙烯亚硝基脲，乙烯亚胺，环氧乙酸，氮芥）等。亚胺，环氧乙酸，氮芥）等。n作用：它们可与核苷
45、酸发生化学反应，从而引起作用：它们可与核苷酸发生化学反应，从而引起DNADNA复制时碱基配对的复制时碱基配对的转换转换，并在细胞分裂过程中，并在细胞分裂过程中使细胞发生变异。使细胞发生变异。q羟胺只引起羟胺只引起GCA:TGCA:T，q其余都是可使其余都是可使GC=A:TGC=A:T发生互变。发生互变。q能引起能引起颠换颠换的诱变剂很少，只是部分烷化剂才有的诱变剂很少，只是部分烷化剂才有此功能（参见下表）。此功能（参见下表）。若干诱变剂的作用机制及诱变功能若干诱变剂的作用机制及诱变功能n诱变因素诱变因素在在DNADNA上的初级效应上的初级效应 遗传效应遗传效应n碱基类似物碱基类似物 掺入作用掺
46、入作用 T=GCT=GC双向转换双向转换n 羟羟 胺胺 与胞嘧啶起反应与胞嘧啶起反应 GCATGCAT的转换的转换n 亚硝酸亚硝酸 A A、G G、C C的氧化脱氨作用的氧化脱氨作用AT=GCAT=GC双向转换双向转换n 交交 联联 缺失缺失n 烷化剂烷化剂 烷化碱基（主要是烷化碱基（主要是G G）AT=GCAT=GC双向转换双向转换n 烷化磷酸基烷化磷酸基 ATTAATTA的颠换的颠换n 丧失烷化的嘌呤丧失烷化的嘌呤 GCCGGCCG的颠换的颠换n 糖糖-磷酸骨架的断裂磷酸骨架的断裂 巨大损伤巨大损伤根据化学诱变剂对根据化学诱变剂对DNADNA作用方式，作用方式，分为以下几大类分为以下几大类
47、n烷化剂类烷化剂类n这是一类能与一个或几个核酸碱基发生化学反应，这是一类能与一个或几个核酸碱基发生化学反应，从而引起从而引起DNADNA复制时碱基配对转换而发生遗传变异的复制时碱基配对转换而发生遗传变异的化学物质。主要的有化学物质。主要的有（见后）（见后）SCH2CH2ClCH2CH2ClSCH2CH2ClCH2CH2ClHNCH2CH2OCH2CH2OCHCHOCH2OCH2OOOCH3H3CSOOOOCH3H3CSOOOCH3H3CH2CCH2OCH2NHCCH3NNCH3CH2NNOCH3CH2二乙基亚硝胺重氮甲烷丙酸丙酯乙烯亚胺甲基磺酸甲酯乙基磺酸甲酯硫酸二乙酯二环氧丁烷环氧乙烷氮芥硫
48、芥n诱变原理诱变原理n诱变剂的活性烷基，能够攻击诱变剂的活性烷基，能够攻击DNADNA分子中电子云密度分子中电子云密度极高的位点，取代氢原子。极高的位点，取代氢原子。DNADNA中最可能的烷化点是中最可能的烷化点是鸟嘌呤的鸟嘌呤的N7N7、N3N3位，胞嘧啶的位，胞嘧啶的N3N3位等。位等。n取代导致的效果是分子量增大，与核糖的结合链容易取代导致的效果是分子量增大，与核糖的结合链容易水解而脱落，形成缺口。修复时易发生错配，引起遗水解而脱落，形成缺口。修复时易发生错配，引起遗传密码子改变传密码子改变-基因突变。基因突变。nG G在正常情况下是酮式，与胞嘧啶在正常情况下是酮式，与胞嘧啶C C配对，
49、烷基化的配对，烷基化的G G常以烯醇常以烯醇式存在，该形式的式存在，该形式的G G不能再与不能再与C C配对，而与配对，而与T T错误配对。错误配对。NNNNNO HHHNH NOC H3OPPPPGTC H2C H2N H C H2C H2C lNNNNNHHPPPPGNH NNOOHHC碱基类似物诱变剂碱基类似物诱变剂n类似天然碱基，渗入到类似天然碱基，渗入到DNADNA分子中引起变异。分子中引起变异。n例如例如5-5-溴尿嘧啶（溴尿嘧啶（5-BU5-BU）,5-,5-氟尿嘧啶，氟尿嘧啶，5-5-氨基尿嘧氨基尿嘧啶，啶，2-2-氨基嘌呤氨基嘌呤6-6-氯嘌呤，氯嘌呤，8-8-氮嘌呤。氮嘌呤
50、。n主要产生复制错误和渗入错误，造成碱基对的转换，主要产生复制错误和渗入错误，造成碱基对的转换，可回复突变。可回复突变。n5-5-溴尿嘧啶的酮式与鸟嘌呤配对，烯醇式则与胸腺嘧溴尿嘧啶的酮式与鸟嘌呤配对，烯醇式则与胸腺嘧啶配对。啶配对。NNNNNHHPPPPGNHNOOBrOH5-BUPPNHNOBrONNNNNHHA5-BUPP移码诱变剂移码诱变剂n嵌入嵌入DNADNA单链的碱基之间或单链的碱基之间或DNADNA双螺旋结构的相邻多核苷酸双螺旋结构的相邻多核苷酸链之间，称嵌入剂。链之间，称嵌入剂。n通常为多环平面结构，其长度为通常为多环平面结构，其长度为0.68nm0.68nm，恰好是，恰好是D
