1、1职业性致癌因素与职业性肿瘤职业性致癌因素与职业性肿瘤2研究历史阶段：第一阶段：1775年英国外科医生P.Pott首先报告扫烟囱童工成年后易患阴囊癌开始，至1895年德国医生Rehn发现染料业工人的膀胱癌-发现肿瘤的职业线索。概述概述3德国的扫烟囱工人染料可致膀胱癌，欧盟禁用22种染发成分。概概 述述Potts cancer and its carcinogenl17751775年，英国医生年，英国医生P.PottP.Pott发现扫烟囱童工成年后易患阴发现扫烟囱童工成年后易患阴囊癌。囊癌。Chimney sweeperChimney sweepers cancers cancerSir Per
2、civall PottSir Percivall Pott (6 January 1714 22 December 1788)(6 January 1714 22 December 1788)4Chimneys angular and Chimneys angular and narrow,with the usual narrow,with the usual dimension of 9 inches dimension of 9 inches(23 cm)by 14 inches(23 cm)by 14 inches(36 cm).(36 cm).56The history of PAH
3、s(polycyclic aromatic hydrocarbons)exposed workers.The oldest occupational cancerA little black thing among the snow:Crying weep,weep,in notes of woe!Where are thy father&mother!say!They are both gone up to the church to pray.The Chimney Sweeper(Songs of Experience),17947第二阶段：19151918年日本人山极与市川用煤焦油涂布
4、家兔耳朵，诱发出皮肤癌-开创了实验性肿瘤研究的先例。BenzoapyreneKatsusaburo YamagiwaKatsusaburo Yamagiwa山极胜三郎山极胜三郎(18631930)(18631930)Rabbits ear with squamous cell Rabbits ear with squamous cell carcinoma induced by the continued carcinoma induced by the continued application of coal tar to the application of coal tar to th
5、e surface (1915)surface (1915)19151915年，年，Katsusaburo Yamagiwa Katsusaburo Yamagiwa 煤焦油诱发兔耳皮肤癌煤焦油诱发兔耳皮肤癌19301930年，年，Ernest Kennaway Ernest Kennaway 发现二苯并蒽的致癌性发现二苯并蒽的致癌性19331933年，年，James D.Cook James D.Cook 从沥青中提炼出苯并芘从沥青中提炼出苯并芘流行病学确认肺癌主因是吸烟，其主要成分为苯并芘流行病学确认肺癌主因是吸烟，其主要成分为苯并芘89第三阶段：1945年英国医生Case通过对英国染料业
6、的流行病学调查，表明-萘胺、联苯胺具有致癌性-开始了职业肿瘤的病因研究。Bladder cancerBladder cancerDr.Ludwig RehnDr.Ludwig Rehn1011 开展大规模致癌筛选实验；建立了肿瘤发病和死亡登记制度；对肿瘤的发生过程、机制、预防和干预措施进行了研究，逐步建立了预测制度。第四阶段：二次世界大战后至今。12p我国1981年开始成立全国肿瘤协作调查组，对行业进行了大规模的肿瘤流行病学调查。p到1987年提出将以下八种职业性致癌因素导致的肿瘤作为法定职业性肿瘤。1.1.苯所致的白血病苯所致的白血病2.2.联苯胺所致的膀胱癌联苯胺所致的膀胱癌3.3.砷所致
7、的皮肤癌和肺癌砷所致的皮肤癌和肺癌4.4.铬酸盐所致的肺癌铬酸盐所致的肺癌5.5.氯乙烯所致的肝血管肉瘤氯乙烯所致的肝血管肉瘤6.6.石棉所致的胸腹膜间皮瘤石棉所致的胸腹膜间皮瘤7.7.焦炉逸散物所致的皮肤癌焦炉逸散物所致的皮肤癌职业病分类和目录（2013年），含11类职业性肿瘤1.石棉所致肺癌、间皮瘤2.联苯胺所致膀胱癌3.苯所致白血病4.氯甲醚、双氯甲醚所致肺癌5.砷及其化合物所致肺癌、皮肤癌6.氯乙烯所致肝血管肉瘤7.焦炉逸散物所致肺癌8.六价铬化合物所致肺癌9.毛沸石所致肺癌、胸膜间皮瘤10.煤焦油、煤焦油沥青、石油沥青所致皮肤癌11.-萘胺所致膀胱癌1314一、职业性肿瘤的特征一、职
8、业性肿瘤的特征 职业性肿瘤（occupational tumor）：指工作中长期接触致癌因素，经过较长潜伏期而患某种特定的肿瘤。【概念概念】一、一、职业性致癌因素职业性致癌因素l职业性致癌因素（职业性致癌因素（occupational carcinogenoccupational carcinogen）：）：指工作环境中长期接触的能够引起肿瘤的因素。指工作环境中长期接触的能够引起肿瘤的因素。A AB BC CA.A.石棉加工厂石棉加工厂B.B.矿山矿山 C.C.印染厂印染厂1516前致癌物前致癌物终致癌物终致癌物细胞含错细胞含错配碱基配碱基细胞死亡细胞死亡不分化的癌不分化的癌分化的肿瘤分化的肿
9、瘤致癌物致癌物-DNA加加合物合物引发的细胞引发的细胞正常细胞正常细胞转移转移DNA结合结合DNA复制复制错配修复失败错配修复失败DNA修复修复【机理机理】171.体细胞突变学说2.基因突变学说3.病毒学说【机理机理】181.1.病因明确病因明确 明确的致癌因素：明确的致癌因素：白血病白血病苯；苯；肺癌肺癌石棉、砷；石棉、砷；明确的接触史：明确的接触史：相关性有显著差异：去除致癌因素，相相关性有显著差异：去除致癌因素，相应肿瘤发病率下降。应肿瘤发病率下降。一、职业性肿瘤的特征一、职业性肿瘤的特征192.2.潜伏期（潜伏期（latencylatency）p不同致癌因素有不同的潜伏期。不同致癌因素
10、有不同的潜伏期。多数职业性肿瘤的潜伏期较长；多数职业性肿瘤的潜伏期较长；放射线致白血病：放射线致白血病：4-64-6年；年；石棉致间皮瘤：石棉致间皮瘤：40 40年；年；一、职业性肿瘤的特征一、职业性肿瘤的特征20职业性肿瘤的潜伏期职业性肿瘤的潜伏期致癌因素致癌因素肿瘤部位肿瘤部位潜伏期（年）潜伏期（年）沥青、煤焦油皮肤20-24矿物油皮肤50-54粗石蜡油皮肤15-18无机砷酸盐皮肤20-24肺25-48电离辐射皮肤20-30肺15-23骨髓（白血病）11-17骨骼（骨肉瘤）10-15石棉肺25-40胸腹膜20-40氯甲醚肺10-24切削油阴囊40-50芳香胺膀胱11-15213.3.阈值阈
11、值p无阈值：无阈值：一次击中学说一次击中学说（one hit theory），理由：），理由：一个单细胞一个单细胞DNADNA改变就可致癌；改变就可致癌；与致癌物剂量大小无关；与致癌物剂量大小无关；致癌物不存在安全接触剂量；致癌物不存在安全接触剂量；p有阈值：有阈值：单个致癌分子到达靶器官的可能性与剂量有关；单个致癌分子到达靶器官的可能性与剂量有关；致癌分子可被蛋白、致癌分子可被蛋白、DNADNA非关键部位代谢；非关键部位代谢；机体免疫系统有一定修复能力；机体免疫系统有一定修复能力；4.4.剂量剂量-反应关系反应关系p有一定的量效关系有一定的量效关系225.5.好发部位好发部位p多见皮肤和呼吸
12、系统多见皮肤和呼吸系统：与职业接触有关；与职业接触有关；p也可发生在远隔部位也可发生在远隔部位：如膀胱癌；：如膀胱癌；p同一致癌物可引起不同部位肿瘤同一致癌物可引起不同部位肿瘤：砷致肺癌和皮肤癌；砷致肺癌和皮肤癌；p少数致癌物可引起多种肿瘤少数致癌物可引起多种肿瘤：如电离辐射致白血病、肺癌、皮肤癌等；如电离辐射致白血病、肺癌、皮肤癌等；23职业性癌的好发部位职业性癌的好发部位 （摘自（摘自Fischman M.L.等，略有修等，略有修 改）改）职业接触职业接触发癌部位发癌部位4-4-氨基联苯氨基联苯膀胱膀胱砷及砷化合物砷及砷化合物肺、皮肤？肝、血管肉瘤肺、皮肤？肝、血管肉瘤石棉石棉胸膜与腹膜（
13、间皮瘤）、肺、喉、胃肠胸膜与腹膜（间皮瘤）、肺、喉、胃肠道，肾道，肾苯苯骨髓（白血病）骨髓（白血病）联苯胺联苯胺膀胱膀胱双氯甲醚双氯甲醚肺肺六价六价 化合物化合物肺肺煤焦油沥青煤焦油沥青皮肤、阴囊、肺、膀胱皮肤、阴囊、肺、膀胱煤焦油煤焦油皮肤、阴囊、肺、？膀胱皮肤、阴囊、肺、？膀胱电离辐射电离辐射白血病、皮肤、其它白血病、皮肤、其它246.6.病理类型病理类型p铀矿工肺癌：多见未分化小细胞癌；p铬：多致鳞癌；p家具工所致鼻窦癌：多见腺癌；7.7.年龄年龄p职业性肿瘤发病年龄 非职业性肿瘤发病年龄；p通常在40岁（与潜伏期有关）；25二、二、职业性致癌因素的识别和确认职业性致癌因素的识别和确认1
14、.1.临床观察临床观察2.2.实验研究实验研究 （动物实验、体外实验）（动物实验、体外实验）3.3.流行病学调查流行病学调查26二、二、职业性致癌因素的识别和确认职业性致癌因素的识别和确认1.1.临床观察临床观察p通过临床诊断和观察到的肿瘤，分析和探索其发生的环境因素，是识别和判定职业性致癌因素的重要方法之一。p临床病例观察和分析是识别职业性肿瘤的第一线索。27 用可疑致癌物作用可疑致癌物作动物诱癌试验动物诱癌试验和和体外实体外实验验，观察能否诱发与人类相似的肿瘤或判断是，观察能否诱发与人类相似的肿瘤或判断是否具有致突变或诱导染色体损伤的能力，从而否具有致突变或诱导染色体损伤的能力，从而推断其
15、致癌性，也是识别和判定职业性致癌因推断其致癌性，也是识别和判定职业性致癌因素的重要方法之一。素的重要方法之一。2.2.实验研究实验研究二、二、职业性致癌因素的识别和确认职业性致癌因素的识别和确认28 用两种动物（一般为大鼠和小鼠），雌雄各半。每个实验组和相应对照组要求有足够动物数，每种性别至少50只。给药和观察时间必须能够超过该种动物的期望寿命的大部分(大鼠和小鼠一般2年)。实验至少有高、低两个剂量组，高剂量组接近最大耐受剂量（MTD），条件允许最好设三个剂量组。结果的确定要源于足够数量的病理学检查。用合适的方法对资料进行统计学分析。（1 1）动物实验）动物实验【IARCIARC对动物诱癌实验
16、的要求对动物诱癌实验的要求】International Agency for Research on Cancer29多种属动物；多种属动物；多实验（不同途径或不同剂量）；多实验（不同途径或不同剂量）；不同部位或不同肿瘤类型，或发生年龄差异；不同部位或不同肿瘤类型，或发生年龄差异；其它：存在剂量其它：存在剂量-反应关系，体外试验或化学结反应关系，体外试验或化学结构提供佐证。构提供佐证。A.A.证据充分：证据充分：恶性肿瘤发病率增加在：恶性肿瘤发病率增加在：（1 1）动物实验）动物实验【IARCIARC对动物诱癌实验的要求对动物诱癌实验的要求】30只限于一种动物或单一实验；只限于一种动物或单一实
17、验；剂量不足或接触时间不充分；剂量不足或接触时间不充分；同时产生自发的恶性肿瘤。同时产生自发的恶性肿瘤。显示该物质有致癌性：显示该物质有致癌性：B.B.有限证据：有限证据：（1 1）动物实验）动物实验【IARCIARC对动物诱癌实验的要求对动物诱癌实验的要求】31 质量或数量限制，研究结果无法解释；质量或数量限制，研究结果无法解释；实验限制结果为显示致癌作用。实验限制结果为显示致癌作用。D.D.无资料：无资料：C.C.不充分证据：不充分证据：（1 1）动物实验）动物实验【IARCIARC对动物诱癌实验的要求对动物诱癌实验的要求】32 Ames试验：检测化学物诱导基因突变。DNA修复试验：检测化
18、学物致DNA损伤、DNA加合物；染色体结构畸变分析：检测染色体损伤；姐妹染色体互换试验：检测细胞染色体损伤；哺乳类细胞恶化试验：化学物致培养细胞转恶化能力；较常用的实验包括：较常用的实验包括：l短期内观察受试物致突变或染色体损伤的能力l作为动物实验的先导l设计一组试验而非单一试验Ames试验体外微核试验体细胞染色体畸变试验生殖细胞染色体畸变试验l假阳性的问题C CMicronucleus assayMicronucleus assayA.Control B.&C.microucleusA.Control B.&C.microucleusAmes testAmes test33（2 2）体外实验
19、）体外实验343.3.流行病学调查流行病学调查（1 1）流行病学调查出现的情况：）流行病学调查出现的情况：p出现非正常集群肿瘤病例。出现非正常集群肿瘤病例。p癌症高发年龄提前。癌症高发年龄提前。p肿瘤发病性别比例异常。肿瘤发病性别比例异常。p肿瘤的发病均与某一共同因素有关。肿瘤的发病均与某一共同因素有关。p存在着接触水平存在着接触水平-反应关系。反应关系。p出现罕见肿瘤高发现象。出现罕见肿瘤高发现象。二、二、职业性致癌因素的识别和确认职业性致癌因素的识别和确认353.3.流行病学调查流行病学调查（2 2）因果关系的判定依据：）因果关系的判定依据：p 因果关系的强度：相对危险度（RR）与发病率；
20、罕见肿瘤高发。p 因果关系的一致性：p 接触水平反应关系：p 生物学合理性：如肺癌与污染正相关，还是与文化程度正相关。p 时间依存性：“接触”在前，“效应”在后。二、二、职业性致癌因素的识别和确认职业性致癌因素的识别和确认36p人群流动使失访率增加；p确定接触剂量难；p单一暴露的研究组和对照组难以找到；p长潜伏期需延长随访时间；p缺乏相对敏感的流行病学研究方法。p导致因果判断缺乏准确性，甚至出现错误结果和结论；3.3.流行病学调查流行病学调查流行病学研究的局限性：373839404.4.职业性致癌因素的分类职业性致癌因素的分类（1 1）按性质分为）按性质分为p物理性（物理性（5%5%）p化学性
21、（化学性（90%90%）p生物性（生物性（5%5%）二、二、职业性致癌因素的识别和确认职业性致癌因素的识别和确认41 芳香烃芳香烃 多环烃多环烃 高分子化合物单体高分子化合物单体 氨基偶氮染料类氨基偶氮染料类 亚硝胺类亚硝胺类 其他其他（2 2）按化学结构分为：）按化学结构分为：p无机化合物；无机化合物；p有机化合物：有机化合物：4.4.职业性致癌因素的分类职业性致癌因素的分类42（3 3）按致癌需否代谢活化分为：）按致癌需否代谢活化分为：p前致癌物、中间致癌物、终致癌物；前致癌物、中间致癌物、终致癌物；p直接致癌物、间接致癌物：直接致癌物、间接致癌物：4.4.职业性致癌因素的分类职业性致癌因
22、素的分类4344（4 4）按致癌阶段分为：）按致癌阶段分为：p启动剂、促进剂；启动剂、促进剂；p完全致癌物、完全致癌物、不完全致癌物、不完全致癌物、辅助致癌物；辅助致癌物；4.4.职业性致癌因素的分类职业性致癌因素的分类45 动物实验证据充分，但流行病学动物实验证据充分，但流行病学调查资料有限；调查资料有限；灵长类动物中致癌试验阳性，但灵长类动物中致癌试验阳性，但缺少对人的致癌证据。缺少对人的致癌证据。（5 5）按资料的完整程度分为：）按资料的完整程度分为：p确认致癌物确认致癌物（proved carcinogen）p可疑致癌物可疑致癌物（suspected carcinogen）p潜在致癌物
23、潜在致癌物（potential carcinogen）指在流行病学调查，指在流行病学调查，已有明确证据有致已有明确证据有致癌性的物质或生产癌性的物质或生产过程。过程。动物实验中已获阳动物实验中已获阳性结果，但无人群性结果，但无人群资料证实。资料证实。4.4.职业性致癌因素的分类职业性致癌因素的分类46三三、常见职业性肿瘤及诊断原则常见职业性肿瘤及诊断原则p在职业性肿瘤中，呼吸道肿瘤占极高的比例。p常见的致癌物质有砷、石棉、煤焦油类物质、氯甲醚类、铬、镍、芥子气、异丙油、放射性物质等。p吸烟对呼吸道肿瘤有明显的影响或有相乘作用。1.1.职业性呼吸道肿瘤职业性呼吸道肿瘤47 砷：砷：肺癌，皮肤癌，
24、如比对照组高肺癌，皮肤癌，如比对照组高100100多倍。多倍。石棉：石棉：潜伏期潜伏期2020年，占石棉工人总死亡率年，占石棉工人总死亡率20%20%；铬：铬：占总死亡率占总死亡率20%-45%20%-45%；绿甲醚：绿甲醚：多为未分化小细胞肺癌；多为未分化小细胞肺癌；其他：其他：放射性物质、芥子气、多环芳烃等。放射性物质、芥子气、多环芳烃等。三三、常见职业性肿瘤及诊断原则常见职业性肿瘤及诊断原则1.1.职业性呼吸道肿瘤职业性呼吸道肿瘤48p是最早发现的职业肿瘤，约占人类皮肤癌的10%。p职业性皮肤癌与致癌物的关系最直接、最明显，常发生在暴露部位和接触局部。p引起皮肤癌的主要化学物：煤焦油、沥
25、青、蒽、木馏油、页岩油、杂酚油、蜡、氯丁二烯、砷化物等。p以煤焦油类物质所致接触工人的皮肤癌最多见。p无机砷化物早期可出现癌前病变；p长期接触X射线致皮肤癌增多：潜伏期4-17年；2.2.职业性皮肤癌职业性皮肤癌493.3.职业性膀胱癌职业性膀胱癌p化工行业：生产萘胺、联苯胺、和4-氨基联苯的。p制造业：以萘胺、联苯胺、为原料的染料、橡胶添加剂、颜料等。p电缆、电线行业：使用芳香胺衍生物作为添加剂。p联苯胺致膀胱癌的发病率为3%-71%。此类肿瘤在职业性肿瘤中也占此类肿瘤在职业性肿瘤中也占相当的地位相当的地位。高危职业有：。高危职业有：50四四、预防职业性肿瘤的策略与措施、预防职业性肿瘤的策略
26、与措施1.1.加强对职业性致癌因素的控制和管理加强对职业性致癌因素的控制和管理 建立致癌物管理建立致癌物管理登记登记制度。制度。对环境中致癌物浓度进行经常性定期对环境中致癌物浓度进行经常性定期监测监测，准确估计人体接触水平。，准确估计人体接触水平。改革改革工艺工艺流程，加强卫生技术措施。流程，加强卫生技术措施。51p不接触或减少不接触或减少接触接触致癌物是预防职业癌致癌物是预防职业癌的上策，属于一级预防，其效果最好。的上策，属于一级预防，其效果最好。p公认的职业致癌物判明在生产环境中致公认的职业致癌物判明在生产环境中致癌物浓度，使其不超过癌物浓度，使其不超过容许浓度容许浓度，加强，加强工人个体
27、防护，即可取得效果。工人个体防护，即可取得效果。52p致癌因素不明时，加强生产环境通风排毒和致癌因素不明时，加强生产环境通风排毒和个体防护。个体防护。p改革生产工艺，减少粉尘烟雾，降低环境中改革生产工艺，减少粉尘烟雾，降低环境中有害物质浓度，提高自动化、机械化、密闭有害物质浓度，提高自动化、机械化、密闭化的程度，生产者避免或减少直接接触已知化的程度，生产者避免或减少直接接触已知的致癌因素。的致癌因素。532.2.健全医学监护制度健全医学监护制度 筛检方法易行且敏感。筛检方法易行且敏感。可能检出肿瘤前期的异常改变或在早期可能检出肿瘤前期的异常改变或在早期阶段的肿瘤。阶段的肿瘤。备有有效的干预措施
28、足以降低备有有效的干预措施足以降低“早期早期”肿瘤的发病率和死亡率。肿瘤的发病率和死亡率。对肿瘤高危人群进行医学监护：对肿瘤高危人群进行医学监护：尿沉渣脱落细胞涂片检查对早期诊断职尿沉渣脱落细胞涂片检查对早期诊断职业性膀胱癌。业性膀胱癌。543.3.加强健康教育提高自我防护能力加强健康教育提高自我防护能力处理致癌物时，应严防污染厂外环境处理致癌物时，应严防污染厂外环境工作服应集中清洗、去除污染，禁止穿回家工作服应集中清洗、去除污染，禁止穿回家许多致癌物与吸烟有协同作用，应在接触人许多致癌物与吸烟有协同作用，应在接触人群中宣传戒烟。群中宣传戒烟。554.4.建立致癌危险性预测制度建立致癌危险性预
29、测制度 对人的观察对人的观察 动物实验动物实验阴性阴性可疑可疑阳性阳性阳性阳性可疑可疑阴性阴性危险预测危险预测 重复实验重复实验565.制定职业接触限值-石棉（温石棉）国家国家 石棉纤维计数石棉纤维计数(f/ml)(f/ml)挪威挪威 0.10.1 瑞典瑞典 0.20.2 丹麦丹麦 0.30.3 英国、赞比亚英国、赞比亚 0.50.5 德、法、意、加德、法、意、加 1.01.0 中国中国 0.8,1.50.8,1.5575.5.制定职业接触限值制定职业接触限值-苯苯国家国家 接触限值（接触限值（TWA,STEL)(mg/mTWA,STEL)(mg/m3 3)澳大利亚澳大利亚 3030 丹麦丹麦
30、 3030 芬兰芬兰 3232 德国德国 2626 日本日本 3232，8080 荷兰荷兰 3030 瑞典瑞典 1616，3030 美国美国 3030，7575 原苏联原苏联 5 5 中国中国 4040585.制定职业接触限值-六种(mg/m3)致癌物致癌物MACMACPC-TWAPC-TWAPC-STELPC-STEL氯甲醚类氯甲醚类0.0050.005砷砷0.010.010.020.02氯乙烯氯乙烯10102525煤焦沥青挥发物（苯煤焦沥青挥发物（苯溶物）溶物）0.20.2（ACGIHACGIH）0.150.15（NIOSHNIOSH）B(a)PB(a)P0.0050.0050.00150
31、.0015铬酸盐铬酸盐0.050.05联苯胺联苯胺0.50.51.51.5Occupational Exposure Limits，OELs PC-TWA：时间加权平均容许浓度 permissible concentration-time weighted average MAC：最高容许浓度 maximum allowable concentration PC-STEL：短时间接触容许浓度permissible concentration short term exposure limit596.职业性肿瘤的化学预防阻断剂阻断剂1.1.相代谢酶诱导剂：苯乙基异硫氰相代谢酶诱导剂：苯乙基异硫氰
32、酸盐酸盐2.2.多酚类：逆没石子酸多酚类：逆没石子酸3.3.其他：姜黄素、去氢异雄甾酮其他：姜黄素、去氢异雄甾酮抗增殖剂抗增殖剂1.VitA1.VitA酸酸/胡萝卜素胡萝卜素2.2.抗激素类：抗激素类：5-5-还原酶抑制剂还原酶抑制剂3.3.抗炎剂：水杨酸钠、省胃酮、布洛抗炎剂：水杨酸钠、省胃酮、布洛芬等芬等4.6-4.6-葡萄糖醛酸脱氢酶抑制物葡萄糖醛酸脱氢酶抑制物5.5.鸟胺酸脱羧酶抑制物鸟胺酸脱羧酶抑制物6.6.蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂抗氧化剂抗氧化剂1.1.抗炎剂抗炎剂60VERVER（美多芬）使胃癌细胞逆转（美多芬）使胃癌细胞逆转（电镜）（电镜）灌胃前灌胃前灌胃后灌胃后61肝肝SMC-7721SMC-7721细胞的隧道扫描电镜图细胞的隧道扫描电镜图 ABA:A:对照对照；B:B:香豆素处理香豆素处理7272小时小时.62VER治疗(ip)裸鼠肿瘤对照对照总总甙甙对对照照美美多多芬芬总总甙甙美多芬美多芬
