1、影像医学部放射科 Case1 女，25岁影像医学部放射科 影像医学部放射科 Case 2 男，20岁影像医学部放射科 Source.Reference 3.In this article,we review the diagnosis,clinical course,and clinical and radiologic manifestations of TS in a variety of organs.We discuss and illustrate central nervous system(CNS),cardiovascular,pulmonary,renal,retroperi
2、toneal,hepatic,gastrointestinal,and skeletal involvement of TS.Molecular Considerations TS has been considered to be caused by mutations of two genes known as TSC1 and TSC2.Linkage analysis in multigenerational families and positional cloning were used to map these genes(4,5).The TSC1 gene consists
3、of 23 exons and is transcribed into an 8.6-kb messenger RNA.It is located on the long arm of chromosome 9(9q34)and encodes a 130-kDa protein called hamartin.The TSC2 gene consists of 41 exons and is distributed over 44 kbp of genomic DNA.It is situated on the short arm of chromosome 16(16p13)and enc
4、odes a 200-kDa protein called tuberin.The location of the TSC2 gene is contiguous with the PKD1 gene,which can explain why multiple renal cysts are sometimes found in patients with TS(6).TSC1 and TSC2 are tumor suppressor genes whose function is to help regulate cell growth and differentiation.If th
5、ey are altered by mutation,disturbed control of cell growth results in formation of tumors throughout the body.A variety of mutations can occur in TS patients:More than 200 TSC1 and almost 700 TSC2 allelic variants have been reported(7,8).The frequency of mutations in TSC2 is higher than in TSC1.The
6、re is some evidence from case series that mutations in TSC2 tend to result in more severe disease(7).No mutation is identifiable in 15%20%of TS patients,and these patients generally have milder clinical manifestations(9).The proteins hamartin and tuberin interact with high affinity and coexist as a
7、complex in cells in a variety of organs,including the kidneys,brain,lungs,and pancreas.Table 2.Main Causes of Death Correlated with Age Group WWW(我是医生)结节性硬化综合征（Tuberous Sclerosis Complex，TSC）梁长虹影像医学部放射科 TSC 概述 分子学研究 诊断标准 胸腹部异常表现影像医学部放射科 TSC概述 常染色体显性多系统遗传性疾病，以不同器官的多种错构瘤样病变为特征 TSC可以累及男女及所有人种；估计发病率在1/6
8、000-1/12000，约2/3的病例为散发 TSC预后很差，约40%死于35岁以前影像医学部放射科 不同年龄阶段主要死亡原因Umeoka S,et al.Radiographics.2008;28(7)影像医学部放射科 分子学研究 TSC是TSC1和TSC2两种基因的突变导致的 TSC1基因位于9号染色体的长臂（9q34），编码错构瘤蛋白；TSC2基因位于16号染色体的短臂（16p13），编码马铃薯蛋白 TSC1和TSC2是肿瘤抑制基因，如果它们因突变发生变化，会导致在身体多处形成肿瘤 TSC病人中有15-20%没有基因突变，这些病人通常临床症状较轻微 影像医学部放射科 血管平滑肌脂肪瘤和淋
9、巴管平滑肌瘤病的发病机制Crino PB,et al.N Engl J Med.2006;355:1345-56.影像医学部放射科 诊断标准 典型三联征（Vogt三联征）智力低下 癫痫 皮质腺瘤 约有一半的TSC智力正常，约1/4的TSC没有癫痫影像医学部放射科 主要特征次要特征1.面部的纤维血管瘤或额部纤维斑块1.多发的、随机分布的牙釉质小凹2.非创伤性指（趾）甲或甲周纤维瘤2.错构瘤性直肠息肉3.色素脱失斑（3块或3块以上）3.骨囊肿4.鲨鱼皮样斑4.大脑白质放射状移行线5.多发性视网膜结节状错构瘤5.牙龈纤维瘤6.皮质结节6.非肾性错构瘤7.室管膜下结节7.视网膜无色性斑块8.室管膜下巨
10、细胞星形细胞瘤8.“咖啡”牛奶斑9.单发或多发的心脏横纹肌瘤9.多囊肾10.淋巴血管肌瘤病11.肾血管平滑肌脂肪瘤肯定性诊断：两个主要特征或一个主要特征加上两个次要特征可能性诊断：一个主要特征加上一个次要特征怀疑性诊断：一个主要特征或两个、两个以上次要特征Roach ES,et al.J Child Neurol.1998;13(12):624-628.1998年全美TS协会制定的诊断标准影像医学部放射科 2012年更新的TSC诊断标准Northrup H,et al.Pediatr Neurol.2013;49(4):243-254.影像医学部放射科 A.基因诊断标准发现TSC1或TSC2致
11、病性突变即可作出肯定性诊断10-25%TSC患者传统基因测定中没有发现突变，一个正常的结果并不能排除TSC，也不能对使用临床诊断标准诊断TSC产生任何影响影像医学部放射科 B.临床诊断标准主要特征次要特征1.皮肤脱色斑（3，至少5mm直径）1.“咖啡”牛奶斑2.纤维血管瘤（3）或纤维性头部斑块2.牙釉质小凹（3）3.指甲纤维瘤（2）3.口腔内纤维瘤（2）4.鲨革斑4.视网膜色素缺失斑5.多发视网膜错构瘤5.多发肾囊肿6.皮质发育不良*6.非肾性错构瘤7.室管膜下结节8.室管膜下巨细胞星形细胞瘤9.心脏横纹肌瘤10.淋巴管平滑肌瘤病（LAM）+11.血管平滑肌脂肪瘤（2）+肯定性诊断：两个主要特
12、征或一个主要特征与2个次要特征怀疑性诊断：一个主要诊断或2个次要特征*包括结节和脑白质放射状迁移线+LAM和血管平滑肌脂肪瘤两个主要特征结合而没有其它特征，不能满足肯定诊断的标准影像医学部放射科 Recent advances in cytogenetics and pathophysiology have been made toward understanding the functions of the hamartin-tuberin complex(9).Normally,direct phosphorylation or inactivation of tuberin regula
13、tes the Ras homologue expressed in brain(Rheb),which is a specific GTPase downstream of tuberin.If the functions of tuberin are altered,Rheb-GTP is excessively generated,resulting in enhanced stimulation of the mammalian target of rapamycin(mTOR),which plays an important role in the control of cell
14、growth and proliferation.Although the precise role of hamartin is not clearly known,it also has an influence on mTOR activation(9).Dermatologic Involvement TS can present with a variety of skin lesions,including hypopigmented macules,facial angiofibromas,shagreen patches,and ungula fibromas.Hypopigm
15、ented macules,which have been called“ash leaf spots”after the European mountain ash tree,occur in more than 90%of patients with TS(10).They are generally detected in infancy or early childhood and are typically round at one end and tapered at the other.Facial angiofibromas,also known as“adenoma seba
16、ceum,”are seen in approximately 75%of patients(10).The lesions typically appear in adolescence as small red papules in the malar area,with a so-called“butterfly distribution”(Fig 1).Shagreen patches are typically found as grayish-green or light brown areas in the lumbosacral region in 20%30%of patie
17、nts(10).Ungula fibromas are nodular lesions located beneath the nails of the toes or fingers.The lesions can be found in approximately 20%of patients,especially in adolescents and adults(10).Detection of these skin lesions can be a first step in diagnosing TS,since they are the only major diagnostic
18、 criteria that can be evaluated at clinical examination(Table 1).Figure 1.Facial angiofibroma in a 19-year-old man.Photograph demonstrates multiple dome-shaped papules in the malar area,with a butterfly distribution.Umeoka S,et al.Radiographics.2008;28(7)Northrup H,et al.Pediatr Neurol.2013;49(4):24
19、3-254.影像医学部放射科 胸腹部异常表现心脏横纹肌瘤肺淋巴管肌瘤病（Lymphangioleiomyomatosis，LAM）错构瘤结节（Multifocal Micronodular Pneumocyte Hyperplasia，MMPH）透明细胞糖瘤（Clear Cell“Sugar”Tumor,CCST）肾脏血管平滑肌脂肪瘤（Angiomyolipoma，AML）囊肿肾癌、嗜酸细胞腺瘤腹膜后淋巴管肌瘤病（LAM）肝血管平滑肌脂肪瘤（AML）消化道息肉影像医学部放射科 心脏异常 心脏横纹肌瘤 常是此病的首发表现，TSC中发生率约50-65%；反之，40-80%心脏横纹肌瘤的病人存在TS
20、C 肿瘤常在胎儿期发现，生后肿瘤常退化，通常不引起严重的临床症状 可多发或单发，常位于心室影像医学部放射科 男 2岁 确诊TSC影像医学部放射科 肺部异常 LAM 几乎均发生于女性，平均年龄37岁，约见于26-39%的女性TSC病人 以弥漫性间质平滑肌细胞增生和肺实质囊性变为特征 常见症状是劳力性呼吸困难或复发性气胸 典型CT表现 散布于双肺的不同大小和轮廓的薄壁囊肿，可与气道相通 有时可见网格状阴影，代表淋巴血管阻塞引起的间质水肿 气胸或乳糜胸Johnson SR，et al Eur Respir J.2010;35:14影像医学部放射科 女，37岁影像医学部放射科 女，25岁影像医学部放射
21、科 肺部异常 MMPH 是一种可与TSC相伴的少见的肺部异常，发病率不清 多中心、边界清楚、II型肺泡细胞沿肺泡间隔结节样增生为特征 没有性别差异，可出现在有或没有LAM的TSC病人中 通常不需治疗，不致命也不进展 在薄层CT上，表现为肺内弥漫随机分布的多发小结节（直径1-8mm）影像医学部放射科 女，18岁Umeoka S,et al.Radiographics.2008;28(7)男，19岁影像医学部放射科 男，20岁影像医学部放射科 肺部异常 透明细胞瘤（CCST）由于CCST细胞胞质内富含糖原颗粒，使胞质丰富、透明，又称为糖瘤或透明细胞糖瘤 男女发病基本相等，好发于40-60岁 肺周边
22、，边界清楚的圆形或卵圆形结节影，边缘光滑锐利，密度均匀 增强扫描强化明显，时间密度曲线为速升速降型影像医学部放射科 Kim WJ,et al.J Korean Med Sci.2008;23(6):1121-1124.男，64岁影像医学部放射科 肾脏病变 AML 是TSC最常见的肾脏异常 TSC中的发生率约55-75%约20%的肾AML病人伴有TSC 是成人TSC的首要致死因素 与散发性病变相比，在TSC病人中的AML倾向于年龄较轻、多发、较大、双侧和生长较快 发现瘤内脂肪和异常血管可对其作出特异性诊断影像医学部放射科 女，30岁影像医学部放射科 肾脏病变 肾囊肿或多囊肾 是TSC第二常见的肾
23、脏改变，发生率在18-53%TSC2和PKD1基因紧密相邻 典型CT表现为在年轻病人中双肾多发的囊性病变 Umeoka S,et al.Radiographics.2008;28(7)女，10个月影像医学部放射科 女，25岁影像医学部放射科 肾脏病变 肾细胞癌 是TSC较罕见的肾脏表现 发病率在TSC中与在总体人群中相似；但TSC中的肾细胞癌会出现在比较年轻的病人，并且生长较慢 肾细胞癌的多种亚型均可出现在TSC中，CT表现与肾细胞癌的亚型有关Umeoka S,et al.Radiographics.2008;28(7)影像医学部放射科 腹膜后病变 腹膜后LAM 组织学上与肺LAM相同，可出现
24、在20%的有肺部LAM的病人中 相关症状包括腹胀不适、下肢淋巴水肿或感觉异常等 腹膜后发现厚或薄壁的囊性病变 梗阻导致的淋巴血管扩张 可伴有淋巴结肿大、腹水和胸水Umeoka S,et al.Radiographics.2008;28(7)NoImage影像医学部放射科 肝脏病变 肝AML 肝脏AML多为散发 5.8%肝脏AML合并TSC TSC中出现率约13%多见于女性影像医学部放射科 胃肠道表现 TSC病人中，胃肠道表现相当罕见 最常见表现为息肉，常多发，可见于从食道到直肠的任何部位 发病率不清 通常较小，直径5mmNoImageNoImageNoImageUmeoka S,et al.Radiographics.2008;28(7)影像医学部放射科 SummaryTSC是一种常染色体显性遗传病，由TSC1或TSC2基因突变引起诊断标准基因诊断标准临床诊断标准多个胸腹部器官可出现异常表现NoImage
