放疗与免疫广州教学课件.pptx

1、广州20160603William Bradley Coley，M.D.1890sFirst cancerVaccine developed1960s-1997Adjuvants and immune regulatory agentsLieping Chen,Ph.D.1997Antibody therapy1960 1970 1980 1990 2000 2010 2015 Steven Rosenberg，M.D.1985 adoptive cell therapy(eg,LAK、TIL、DC、CAR-T)2011年诺贝尔生理学或医学奖获201320142015肿瘤免疫治疗火热发展Jam

2、es Allison,Ph.D.2015 荣膺“拉斯克奖”免疫疗法先驱治疗手段手术非手术放射治疗内科治疗化学治疗靶向治疗免疫治疗内分泌治疗局部控制新的肿瘤治疗模式？多种手段综合治疗放疗+手术（化疗，靶向）immunoradiation,or immunoradiotherapy 免疫放疗Kim R1,Emi M,Tanabe K.Immunology.2007 May;121(1):1-14.Science 331.6024(2011):1565-1570.52天J.Zeng et al.,Int J Radiat Oncol Biol Phys,vol.86,no.2,pp.343349,2

3、013.脑胶质瘤“治愈”后90天的小鼠与普通小鼠在体侧注射脑胶质瘤成瘤细胞后观察成瘤率J.Zeng et al.,Int J Radiat Oncol Biol Phys,vol.86,no.2,pp.343349,2013.E.Younes,et al.,”Cellular Immunology,vol.165,no.2,pp.243 251,1995.瘤控制300cGy后效应明显增加E.Younes,et al.,”Cellular Immunology,vol.165,no.2,pp.243 251,1995.异位效应 abscopal effectM.Z.Dewan et al.,”C

4、lin Can Res,vol.15,no.17,pp.5379 5388,2009女性，33岁，皮肤恶性黑色素瘤患者Durante M,Reppingen N and Held KD.Trends Mol Med.2013;19:565-582Formenti SC et al.J Natl Cancer Inst.2013;105:256-265.胸腺癌患者 GM-CSF+放疗3.5Gy/10F1.放疗后机体肿瘤免疫活性变化复杂，其机制是多方面的2.“异位效应”是RT+IT协同作用的重要体现RT+GM-CSF主要终点：异位效应发生次要终点：安全性和生存率Encouse B Golden,e

5、t al Lancet Oncol 2015;16:795803 June 19,2015 http:/dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00054-6RT+GM-CSF基线特征Responder：11 ptsNon-responder：30 ptsEncouse B Golden,et al Lancet Oncol 2015;16:795803 June 19,2015 http:/dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00054-6Encouse B Golden,et al Lancet Oncol 2015;16:79580

6、3 June 19,2015 http:/dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00054-6RT+GM-CSF8.33月 vs 20.98月HR 2.06,95%CI 1.044.11Encouse B Golden,et al Lancet Oncol 2015;16:795803 June 19,2015 http:/dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00054-6RT+GM-CSFEncouse B Golden,et al Lancet Oncol 2015;16:795803 June 19,2015 http:/dx.d

7、oi.org/10.1016/S1470-2045(15)00054-610.9 vs 6.74 p=0.0109.71 vs 4.89P=0.037外周血细胞差异GM-CSF的抗肿瘤作用机制 由活化的免疫细胞及某些基质细胞分泌的蛋白质多肽类，可介导并调节免疫和炎症反应等。如：白细胞介素-2，肿瘤坏死因子，GM-CSF 等。直接杀伤肿瘤靶细胞直接杀伤肿瘤靶细胞激活具有抗肿瘤活性的效应细胞激活具有抗肿瘤活性的效应细胞 通过细胞因子网络增强免疫细胞活性通过细胞因子网络增强免疫细胞活性GM-CSF 2011年诺贝尔医学奖年诺贝尔医学奖发现发现作为关键免作为关键免疫调节的疫调节的DC细胞细胞l2011

8、年10月03日，已故加拿大细胞生物学家拉尔夫斯坦曼（1943-2011.09.30）因发现“作为关键免疫应答调节物的DC细胞”而被授予本届诺贝尔医学奖。lDC是机体最主要、抗原提呈能力最强的抗原提呈细胞，最大的特点是能够刺激初始型T细胞（nave T）活化和增殖。l因此，DC是特异性免疫应答的始动者。u GM-CSF的受体包括和两个亚单位u GM-CSF与其受体结合后，通过激活JAK/STAT,MAPK,PI3K信号通路及IKK复合物实现对NF-kB信号通路激活，调节DC细胞的生成。GM-CSF激活信号分子调节DC生成Lianne van de Laar.et al Blood.2012,11

9、9(15):83-93.GM-CSF激活转录因子的活性和其他细胞内的效应蛋白通路，促进造血干细胞和不同阶段的DC细胞生成、分化、增殖。Lianne van de Laar.et al Blood.2012,119(15):83-93.GM-CSF激活分子信号调节DC生成 051015200P=0.0214P=0.0198Average Percentage of Cells Monos-pre Monos-post DC-PreDC-Post化疗后24h给予GM-CSF 500ug/d，连续4天,73%的结直肠癌患者体内循环DC细胞提高近给药前的3倍(5.8%vs.13.6%,p=0.0198

10、)，其中化疗有效患者增长为原来的5倍(3.2%-14.5%,p0.001)。化疗有效者DC增加效应中维持了多个周期Martinez,Ono,Planutiene et al.Cancer Cell International 2012,12:2 0400600200020080010001200140016001800Percentage Change(pre-post)100/preFirst Cycle DCsSubseqent Cycle DCsGM-CSF可增加化疗患者DC数量G.Solinas.et al J Leukoc Biol.2009 Nov;86(5):1065-73.M1

11、型具有抗肿瘤作用，M2型具有促进肿瘤生长作用。单核细胞在GM-CSF作用下分化为M1型巨噬细胞，从而抑制肿瘤。GM-CSF诱导M1型巨噬细胞的生成GM-CSF 促进APC（DC、巨噬细胞）生成，促进表面MHC 类分子表达上调，增强其活性；通过非特异的免疫增强，实现细胞免疫和体液免疫的特异性免疫激活。APCAPC抗原抗原提呈细胞CD4+辅助T细胞1.CD4+辅助T细胞与APC表面MHC II 类复合物结合，APC与T细胞释放细胞因子活化的辅助T细胞细胞因子2.细胞因子诱导T细胞克隆增殖B细胞克隆增殖CD8+T活化为CTL3.活化的T细胞合成不同的细胞因子，进一步活化B细胞和CD8+T细胞CD4+

12、T细胞T细胞受体GM-CSF：机体免疫能力的“基石”PD1/PDL1GM-CSF 放疗产生的凋亡/坏死的肿瘤细胞作为抗原，引发T细胞免疫应答，GM-CSF相当于“助燃剂”促进树突状细胞/M1型巨噬细胞增殖和活性，增强抗原提呈作用，放大机体特异性免疫效应。Christina Twyman-Saint Victor1,2 et al doi:10.1038/nature14292 16 APRIL 2015|VOL 520|NATURE|373反应率为18%PFS和OSChristina Twyman-Saint Victor1,2 et al doi:10.1038/nature14292 16

13、 APRIL 2015|VOL 520|NATURE|373Christina Twyman-Saint Victor1,2 et al doi:10.1038/nature14292 16 APRIL 2015|VOL 520|NATURE|373远隔效应发生率低？放疗导致恶性黑色素瘤细胞PD-L1表达升高 肿瘤微环境中的T细胞的耗竭Christina Twyman-Saint Victor1,2 et al doi:10.1038/nature14292 16 APRIL 2015|VOL 520|NATURE|373Nature：antiCTLA-4+anti-PD-Christina

14、Twyman-Saint Victor1,2 et al doi:10.1038/nature14292 16 APRIL 2015|VOL 520|NATURE|373Nature：antiCTLA-4+anti-PD-转录组分析肿瘤Res 499/177揭示PD-L1是前 0.2%上调基因构成radiation+anti-CTLA4抵抗的特征基因组Christina Twyman-Saint Victor1,2 et al doi:10.1038/nature14292 16 APRIL 2015|VOL 520|NATURE|373Christina Twyman-Saint Victo

15、r1,2 et al doi:10.1038/nature14292 16 APRIL 2015|VOL 520|NATURE|37330-40mg/m2/W 如有需要首要终点：os次要终点：无复发生存和毒性T.Sugiyama1 et al Annals of Oncology 25:10111017,2014 25 February 201475.8%65.7%Z-100 在单药和联合治疗组均改善了OS，验证其存在生存获益的潜能。T.Sugiyama1 et al Annals of Oncology 25:10111017,2014 25 February 201411例HLA-A240

16、2阳性期-期食管癌 CRT联合治疗：5种多表位疫苗未化疗时每周1次至少8次2周期CF CDDP（d1，8）5-FU（d1-5，8-12）RT：2.0Gy/F 共60Gy X200 X400HLA class1URLC10TTKKOC1VEGFR1VEGFR2HEHisae Iinuma1 et al Journal of Translational Medicine 2014,12:84URLC10显示最高CTL阳性率URLC10抗原特异性CD8+T细胞占总数的6.93%Hisae Iinuma1 et al Journal of Translational Medicine 2014,12:

17、84期临床研究证明了多表位疫苗联合放化疗的安全性，证明了食管癌中放化疗后多肽特异性CTL的响应Hisae Iinuma1 et al Journal of Translational Medicine 2014,12:84大量临床前的实验进行了放射联合免疫治疗放疗的剂量和时机放疗的剂量和时机目的关键词 放疗时间窗 免疫系统探索合适的放射治疗时间窗在小鼠结肠癌，乳腺癌模型中,在RT后给予anti-CTLA-4免疫抑制剂的效果次于同步和先给予免疫抑制剂 放 疗 时 机免疫调节剂照射同步RT和aPD-L1单抗显示了最佳的抗肿瘤免疫，而且显示了长期的肿瘤控制目的关键词 放疗剂量 免疫系统探索合适的放射

18、治疗剂量肿瘤治疗的肿瘤砥柱。放射治疗对肿瘤微环境的改变包括细胞因子、肿瘤浸润T细胞（TIL）、细胞表面PD-L1表达水平的变化等放 疗 剂 量肺癌中高剂量74 Gy VS 60Gy未产生生存获益J.D.Bradley et al,Lancet Oncol.16(2015)187199.高剂量放疗抑制免疫调剂功能Feifei Teng et Jinming Yu*Cancer Letters 365(2015)2329 http:/dx.doi.org/10.1016/j.canlet.2015.05.012 前列腺癌乳腺癌神经胶质瘤2Gy*5次IFN相关基因显著上调单次10Gy未观察到变化M.

19、H.Tsai,et al,Cancer Res.67(2007)38453852.目的关键词 放疗方式 免疫系统探索合适的放疗分割方式放 疗 分 割 放 射 的 选 择小鼠乳腺癌和结肠癌肿瘤模型中8Gy*3次M.H.Tsai,J.A.Cook,et al Cancer Res.67(2007)38453852.远处效应目的关键词 放疗剂量 免疫系统探索合适的放射治疗方式放 疗 剂 量Feifei Teng et Jinming Yu*Cancer Letters 365(2015)2329 http:/dx.doi.org/10.1016/j.canlet.2015.05.012 目的关键词

20、放疗分割 免疫系统探索合适的放射治疗分割方式放 疗 分 割 方 式照射(下肢)肿瘤生长曲线未照射(上肢)肿瘤生长曲线照射肿瘤生长未有明显差异远位肿瘤生长存在明显差异8Gy*3优于20Gy照射组(未发表数据)Suresh J.Haikerwal et al Cancer Letters 368(2015)198208免疫调节剂主动免疫治疗肿瘤疫苗肿瘤细胞疫苗、肿瘤多肽（蛋白）疫苗、DC疫苗、抗独特型抗体疫苗、DNA疫苗被动免疫治疗单克隆抗体治疗过继性细胞治疗淋巴因子活化的杀伤细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞、NK细胞和T细胞非特异性免疫治疗效应细胞刺激剂IFN-、IL-2、TLR

21、7 激动剂、卡介苗免疫负调控抑制剂 denileukin diftitox、CLTA-4单克隆抗体、PD-L1抗体、IDO（Yixiang Mao，2015 Oncotarget）Jie Zhang et al Thoracic Cancer 6(2015)534538 Julie Brahmer,et al May 31,2015,NEJM.DOI:10.1056/NEJMoa1504627Suzanne L.Topalian,et al N Engl J Med 2012;366:2443-54.NEJM 2012年 入组296患者晚期黑色素瘤,非小细胞肺癌,激素抵抗前列腺癌,肾细胞癌或者结直肠癌。前瞻性研究证明PD-L1在肿瘤细胞表面的表达和对治疗响应率相关这些仍需要前瞻性研究！10GY5 Keytruda 100mg10GY5 Keytruda 100mg)第二次放疗后复查，继续Keytruda 100mg14/03/201607/04/201627/04/2016谢谢！