1、抗菌药物概论及合理应用抗菌药物概论及合理应用华中科技大学同济医院华中科技大学同济医院 呼吸内科呼吸内科 刘辉国刘辉国主要内容主要内容l不同类型感染的病原体分布不同类型感染的病原体分布l细菌耐药性的现状细菌耐药性的现状l结合结合PK/PD，合理使用抗生素，合理使用抗生素不同类型感染的病原体分布不同类型感染的病原体分布l社区获得性感染社区获得性感染l医院获得性感染医院获得性感染社区获得性呼吸道感染社区获得性呼吸道感染社区获得性呼吸道感染包括包括上呼吸道感染，支气管炎，上呼吸道感染，支气管炎，社区获得性肺炎社区获得性肺炎 (CAP)(CAP)与非住院病人的与非住院病人的慢性阻塞性肺病急慢性阻塞性肺病
2、急性加重性加重(AEC(AECOPD)OPD)等，其中等，其中CAPCAP与与AECAECOPDOPD是急诊入院的最常是急诊入院的最常见原因。见原因。社区获得性肺炎(CAP)q指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁即广义指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁即广义的肺间质）炎症的肺间质）炎症q具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎期内发病的肺炎l新近出现的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病症状新近出现的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰；伴或不伴胸痛加重，并出现脓性痰；伴或不伴胸痛l发热发热l肺实变体征和（或）湿性啰音肺
3、实变体征和（或）湿性啰音lWBCWBC10 x1010 x109 9L L或或4x104x109 9L,L,伴或不伴核左移伴或不伴核左移l胸部胸部X X线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液质性改变，伴或不伴胸腔积液l以上以上14项中任何一款加第项中任何一款加第5项项l并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症、肺血肺嗜酸性粒细胞浸润症、肺血管炎等管炎等社区呼吸道感染病原体Bartlett JG.Mannagement
4、 of Respiratory Tract Infections 1997:1-117流感嗜血杆菌10%肺炎链球菌46%金黄色葡萄球菌5%肺炎衣原体14%肺炎支原体25%社区获得性肺炎特殊病原感染的危险因素特殊病原感染的危险因素青霉素耐药肺炎链球菌（青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）l65岁以上岁以上l3个月内应用个月内应用-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素l酗酒酗酒l免疫抑制性疾病免疫抑制性疾病l多种并发疾病多种并发疾病肺炎链球菌首选青霉素治疗肺炎链球菌首选青霉素治疗,但有极少数可出现耐药但有极少数可出现耐药特殊病原感染的危险因素特殊病原感染的危险因素肠杆菌（革兰氏阴性菌）肠杆菌（革兰氏阴性菌）l
5、养老院的老年人养老院的老年人l患有心脏病患有心脏病l多种并发疾病多种并发疾病l最近应用抗菌药最近应用抗菌药厌氧菌厌氧菌老年老年CAPCAP的特殊危险因素的特殊危险因素l老年老年CAP多合并多合并吸入吸入因素因素 60%以上存在误吸，特别是因CNS疾患导致吞咽功能障碍的患者 通常不伴有任何症状 一旦口咽部寄殖的细菌（主要是厌氧菌）进入下呼吸道是引起老年CAP及HAP的重要危险因素 NAKAGAWA,T,etal.Journal of Internal Medicine.2000 February;247(2):255-259医院获得性肺炎医院获得性肺炎（hospital acquired pne
6、umonia,HAP)定义：q入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院48h48h后在医院（包后在医院（包括老年护理院、康复院）内发生的肺炎括老年护理院、康复院）内发生的肺炎q新出现咳嗽、咳痰、或原呼吸道疾病加重，并有脓痰，新出现咳嗽、咳痰、或原呼吸道疾病加重，并有脓痰，伴或不伴胸痛；发热；伴或不伴胸痛；发热；q肺实质体征或湿啰音；肺实质体征或湿啰音；qWBC 10WBC 1010109 9/L/L或或4410109 9/L,/L,核左移；核左移；qX X 线：片状、斑片状阴影或间质改变，线：片状、斑片状阴影或间质改变，胸液胸液HAPHAP的病原体分
7、布特点的病原体分布特点主要革兰阴性杆菌主要革兰阴性杆菌l肠杆菌科l非发酵菌群大肠埃希氏菌大肠埃希氏菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肠杆菌属肠杆菌属铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌院内感染主要革兰氏阴性杆菌l葡萄球菌属葡萄球菌属金黄葡萄球菌（金黄葡萄球菌（MRSAMRSA，MSSAMSSA）凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌l链球菌属链球菌属肺炎链球菌肺炎链球菌l肠球菌属肠球菌属粪肠球菌粪肠球菌屎肠球菌屎肠球菌院内感染主要革兰氏阳性菌HAPHAP分类分类:早发性与迟发性早发性与迟发性HAPHAP HAPHAP患者的起病时间与肺炎的病原谱和耐药性有密切关
8、系：患者的起病时间与肺炎的病原谱和耐药性有密切关系：nEarly-onset HAP定义为患者患者入院后48小时并5天内发生的HAP通常预后较好，感染多由非耐药菌所引起nLate-onset HAP定义为患者入院后 5天发生的HAP 则多由MDR病原体引起，通常具有较高的病死率和 致残率US-HAP Guidelines 2005病原学特点病原学特点不同国家，不同地区，不同医院不同国家，不同地区，不同医院HAPHAP病原谱经常存在差异，一般病原谱经常存在差异，一般认为：认为：l早发性早发性HAPHAP致病菌主要为社区获得性病原体致病菌主要为社区获得性病原体 如肺链、流感嗜血杆菌、如肺链、流感嗜
9、血杆菌、MSSAMSSA和非耐药的革兰阴性肠杆菌（大肠和非耐药的革兰阴性肠杆菌（大肠 杆菌、肠杆菌属、肺克、沙雷氏菌和变形杆菌等）。杆菌、肠杆菌属、肺克、沙雷氏菌和变形杆菌等）。l迟发性迟发性HAPHAP的致病菌主要考虑耐药致病菌的致病菌主要考虑耐药致病菌 革兰染色阴性杆菌革兰染色阴性杆菌(55-85%)(55-85%)，如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、，如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、耐药肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌，耐药肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌，革兰染色阳性球菌革兰染色阳性球菌(20-30%)(20-30%)，部分为，部分为MRSAMRSA。细菌的耐药性细菌的耐药性社区感染社区感染3种病原菌对青霉
10、素耐药率变化种病原菌对青霉素耐药率变化010203040506070809010019701975197819801985199019931995Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.1997,27:21-289284 5%中国细菌耐药性监测-CHINET监测参加单位l上海华山医院l上海瑞金医院l北京协和医院l卫生部北京医院l浙医一附院l上海儿科医院l广州医学院一附院l湖北同济医院l上海市儿童医院l重庆医大一附院l甘肃省人民医院l新疆医大一附院2008年年CHINET监测网各医院的菌株数监测网各医院的菌株数医院医院革兰阴性菌革兰阴性菌革兰
11、阳性菌革兰阳性菌医院医院革兰阴性菌革兰阴性菌革兰阳性菌革兰阳性菌华山医院华山医院32871041广医一附院广医一附院1479394瑞金医院瑞金医院26821373儿科医院儿科医院23281708协和医院协和医院28161231儿童医院儿童医院17481175同济医院同济医院28081027重庆医大一附院重庆医大一附院913116浙医一附院浙医一附院33421519甘肃省人民医院甘肃省人民医院691250北京医院北京医院1789570新疆医大一附院新疆医大一附院617311合计合计245001071569.6%30.4%门诊分离株：12.4（4378/35215）住院分离株：87.6（30837
12、/35215）CHINET耐药监测网革兰阴性菌菌种分布 细菌细菌株数株数 细菌细菌株数株数大肠埃希菌大肠埃希菌651226.58 莫拉菌属莫拉菌属1410.58 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌403416.47 摩根菌属摩根菌属1360.56 克雷伯菌属克雷伯菌属371715.17 志贺菌属志贺菌属1300.53 不动杆菌属不动杆菌属350814.32 产碱杆菌产碱杆菌1080.44 肠杆菌属肠杆菌属14165.78 沙门菌属沙门菌属990.40 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌12745.20 罗尔斯顿菌属罗尔斯顿菌属670.27 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌8123.31 气单胞菌属气单胞菌属660
13、.27 变形杆菌属变形杆菌属6562.68 博特菌属博特菌属350.14 其他嗜血杆菌其他嗜血杆菌2140.87 普罗威登菌属普罗威登菌属290.12 其他假单胞菌其他假单胞菌3441.40 奈瑟菌属奈瑟菌属250.10 沙雷菌属沙雷菌属2711.11 多源菌属多源菌属200.08 柠檬酸杆菌属柠檬酸杆菌属2601.06 丛毛单胞菌丛毛单胞菌140.06 伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属2360.96 黄杆菌属黄杆菌属110.04 金杆菌属金杆菌属1660.68 其他其他1990.81 合计合计24500100.02008年年CHINET监测网各医院产监测网各医院产ESBL菌株检出率菌株检出率医院
14、医院大肠埃希菌大肠埃希菌肺杆和产酸肺杆和产酸奇异变形杆菌奇异变形杆菌产产ESBLsESBLs株数株数/总株数总株数（%）产产ESBLsESBLs株数株数/总株总株数数（%）产产ESBLsESBLs株数株数/总株总株数数（%）华山医院华山医院400/635400/63563.0 63.0 344/590344/59058.3 58.3 32/7532/7542.7 42.7 瑞金医院瑞金医院538/974538/97455.2 55.2 159/446159/44635.7 35.7 13/7613/7617.1 17.1 协和医院协和医院384/737384/73752.1 52.1 110/
15、357110/35730.8 30.8 11/4611/4623.9 23.9 同济医院同济医院496/638496/63877.7 77.7 224/400224/40056.0 56.0 7/347/3420.6 20.6 浙医一附院浙医一附院447/758447/75859.0 59.0 142/394142/39436.0 36.0 6/696/698.7 8.7 广州一附院广州一附院119/303119/30339.3 39.3 53/17553/17530.3 30.3 4/584/586.9 6.9 北京医院北京医院175/333175/33352.6 52.6 51/20251
16、/20225.2 25.2 2/212/219.5 9.5 上海儿科医院上海儿科医院523/1108523/110847.2 47.2 172/305172/30556.4 56.4 3/673/674.5 4.5 上海儿童医院上海儿童医院287/475287/47560.4 60.4 195/302195/30264.6 64.6 4/214/2119.0 19.0 重庆医大一附院重庆医大一附院109/217109/21750.2 50.2 46/16546/16527.9 27.9 0/180/180.0 0.0 甘肃省人民医院甘肃省人民医院96/16996/16956.8 56.8 30
17、/14430/14420.8 20.8 1/71/714.3 14.3 新疆医大一附院新疆医大一附院47/16547/16528.5 28.5 33/11533/11528.7 28.7 0/80/80.0 0.0 合计合计3621/65123621/651255.655.61559/35951559/359543.443.483/50083/50016.616.69/129/12家医院的大肠埃希菌产家医院的大肠埃希菌产ESBLESBL株克雷伯菌属株克雷伯菌属2008年年12家医院克雷伯菌属的耐药率（家医院克雷伯菌属的耐药率（%）抗菌药物抗菌药物耐药率耐药率抗菌药物抗菌药物耐药率耐药率产产ES
18、BL(1559株株)非产非产ESBL(2036株株)产产ESBL(1559株株)非产非产ESBL(2036株株)阿米卡星阿米卡星26.77.2头孢吡肟头孢吡肟36.84.0庆大霉素庆大霉素59.515.9头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦14.34.5哌拉西林哌拉西林98.128.3头孢西丁头孢西丁22.013.6哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦24.68.2亚胺培南亚胺培南1.50.9头孢呋辛头孢呋辛96.017.7美罗培南美罗培南1.61.2头孢噻肟头孢噻肟80.48.3环丙沙星环丙沙星46.617.0头孢他啶头孢他啶51.38.1复方磺胺甲噁唑复方磺胺甲噁唑67.224.9产产ESBL株对
19、株对内酰胺类和其他测试药的耐药率较非产酶株高，对碳青霉烯类耐药率比内酰胺类和其他测试药的耐药率较非产酶株高，对碳青霉烯类耐药率比2007年略高年略高ESBL(-)株株对碳青霉烯类耐药率低，其次为头孢哌酮对碳青霉烯类耐药率低，其次为头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢菌素他唑巴坦、头孢菌素(第三、四代第三、四代)、阿米卡星、阿米卡星产产ESBL不仅对二三代头孢耐药，对非头孢类耐药也明显不仅对二三代头孢耐药，对非头孢类耐药也明显产产ESBL者对碳青霉烯类耐药率低者对碳青霉烯类耐药率低其次是舒普深其次是舒普深再是哌拉西林再是哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦对对内酰胺类、氨基糖苷类、喹
20、诺酮类耐药率均很高内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类耐药率均很高2008年年12家医院大肠埃希菌的耐药率（家医院大肠埃希菌的耐药率（%）抗菌药物抗菌药物耐药率耐药率抗菌药物抗菌药物耐药率耐药率产产ESBL(3621株株)非产非产ESBL(2891株株)产产ESBL(3621株株)非产非产ESBL(2891株株)阿米卡星阿米卡星11.14.9头孢吡肟头孢吡肟33.02.6庆大霉素庆大霉素61.841.1头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦6.21.1哌拉西林哌拉西林98.349.9头孢西丁头孢西丁12.68.5哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦5.82.4亚胺培南亚胺培南0.30.2头孢呋辛头孢呋辛98.
21、616.4美罗培南美罗培南0.30.2头孢噻肟头孢噻肟87.37.7环丙沙星环丙沙星72.042.1头孢他啶头孢他啶27.42.8复方磺胺甲噁唑复方磺胺甲噁唑73.554.01.产产ESBL株对株对内酰胺类和其他测试药的耐药率较非产酶株高内酰胺类和其他测试药的耐药率较非产酶株高2.对庆大霉素、哌拉西林、对庆大霉素、哌拉西林、FQ耐药率均较高（耐药率均较高（60）3.对碳青霉烯类耐药率低于对碳青霉烯类耐药率低于1%产产ESBL不仅对二三代头孢耐药，对碳青霉烯类耐药率低不仅对二三代头孢耐药，对碳青霉烯类耐药率低其次是舒普深和再是哌拉西林其次是舒普深和再是哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦庆大和环丙不论是否
22、庆大和环丙不论是否ESBL耐药率均很高耐药率均很高2008年年12家医院家医院1416株肠杆菌属细菌耐药率（株肠杆菌属细菌耐药率（%）对碳青霉烯类耐药率48%，高于，高于2007年。年。舒普深耐药率最低舒普深耐药率最低碳青霉烯耐药率高达碳青霉烯耐药率高达40%，均明显差于，均明显差于2007年年2008年年12家医院嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌属的耐药率（家医院嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌属的耐药率（%）抗菌药物抗菌药物嗜麦芽窄食单胞菌（嗜麦芽窄食单胞菌（1274株）株）抗菌药物抗菌药物伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属（236株）株）耐药耐药敏感敏感耐药耐药敏感敏感头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴
23、坦18.057.3哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦22.768.8左氧氟沙星左氧氟沙星11.985.3头孢他啶头孢他啶14.779.3复方磺胺甲噁唑复方磺胺甲噁唑11.886.5美罗培南美罗培南13.684.3米诺环素米诺环素2.096.3复方磺胺甲噁唑复方磺胺甲噁唑11.180.8米诺环素米诺环素4.492.22008年年12家医院家医院10017株非发酵菌耐药率（株非发酵菌耐药率（%）抗菌药物抗菌药物耐药耐药敏感敏感头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦16.162.3美罗培南美罗培南39.757.6阿米卡星阿米卡星40.056.6头孢他啶头孢他啶37.956.1头孢吡肟头孢吡肟38.653.9
24、哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦41.553.8亚胺培南亚胺培南44.453.7环丙沙星环丙沙星41.152.1中国细菌耐药性监测-CHINET监测20082023-2-5G-杆菌药敏现状之原因耐药性的发生机制耐药性的发生机制灭活酶或钝化酶的灭活酶或钝化酶的产生产生靶位的改变靶位的改变细菌的泵出机制细菌的泵出机制抗生素的渗透障碍抗生素的渗透障碍不同G-菌耐药特征肠杆菌科-产ESBL酶，尤其是大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌非发酵菌-产酶（不仅ESBL，还有碳青霉烯酶）、外排泵出及通透性下降，可导致多药耐药铜绿假单孢菌及多重耐药不动杆菌 超广谱-内酰胺酶（ESBL）Bush 头孢菌素酶头孢菌素酶 染色
25、体染色体 AmpC 肠杆菌属肠杆菌属 拘橼酸杆菌属拘橼酸杆菌属 肺克肺克 质粒质粒 大肠大肠 铜绿铜绿 志贺菌志贺菌 沙雷氏菌沙雷氏菌Busha 青霉素酶青霉素酶 质粒质粒 PC1 G+球菌（金葡菌）球菌（金葡菌）极少见于大肠极少见于大肠 b 广谱酶广谱酶 质粒质粒 TEM-1、2 大肠大肠 克雷白克雷白 嗜血杆菌（嗜血杆菌（ROB-1）SHV-1 奈瑟菌奈瑟菌 沙门菌沙门菌 志贺菌志贺菌 假单胞菌假单胞菌 be 超广谱酶超广谱酶 质粒质粒 TEM-329 大肠杆菌大肠杆菌 克雷白菌克雷白菌 （ESBLS）SHV-26 铜绿假单胞菌（铜绿假单胞菌（PER-1）染色体染色体 KI、PER-1 产
26、酸克雷白菌产酸克雷白菌 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 br 耐酶抑制剂耐酶抑制剂 染色体染色体 TEM-3041 大肠杆菌大肠杆菌 TEM-44、45 Bush 金属酶金属酶 染色体染色体 L1 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 IMP-1 嗜水气单胞菌嗜水气单胞菌 芳香黄杆菌芳香黄杆菌 CcrA 脆弱拟杆菌脆弱拟杆菌 Bush 青霉素酶青霉素酶 染色体染色体 分子分型不明分子分型不明 洋葱假单胞菌洋葱假单胞菌 分类分类 名名 称称 来来 源源 代代 表表 酶酶 主主 要要 产产 酶酶 菌菌be 超广谱酶超广谱酶 质粒质粒 TEM-329 大肠杆菌大肠杆菌 克雷白菌克雷白
27、菌 （ESBLS）SHV-26 铜绿假单胞菌（铜绿假单胞菌（PER-1）中国中国ESBL的发生率变迁的发生率变迁%*Wang H,Chen M.Diagnos Microbiol Infect Dis,2005,51,201-208,NPRS data#CMS data,10 hospitals in China.year*#2007年CHINET监测网各医院产ESBL菌株检出率医院医院大肠埃希菌肺克和产酸奇异变形杆菌奇异变形杆菌产产ESBLsESBLs株数株数/总株数总株数（%）产产ESBLsESBLs株数株数/总株总株数数（%）产产ESBLsESBLs株数株数/总株总株数数（%）华山医院华
28、山医院280/640280/64043.8 261/552261/55247.3 16/6316/6325.4 瑞金医院瑞金医院528/1082528/108248.8 103/319103/31932.3 9/749/7412.2 协和医院协和医院407/768407/76853.0 107/393107/39327.2 7/407/4017.5 同济医院同济医院603/836603/83672.1 210/414210/41450.7 7/387/3818.4 浙医一附院浙医一附院420/656420/65664.0 146/351146/35141.6 0/320/320.0 广州一附院
29、广州一附院131/332131/33239.5 59/17759/17733.3 3/433/437.0 北京医院北京医院154/294154/29452.4 35/18735/18718.7 1/121/128.3 上海儿科医院上海儿科医院534/1094534/109448.8 178/252178/25270.6 13/7113/7118.3 上海儿童医院上海儿童医院255/472255/47254.0 195/309195/30963.1 2/212/219.5 重庆医大一附院重庆医大一附院89/18689/18647.8 42/13842/13830.4 0/120/120.0 甘肃
30、省人民医院甘肃省人民医院54/11054/11049.1 18/11718/11715.4 0/40/40.0 新疆医大一附院新疆医大一附院7/577/5712.3 8/358/3522.9 0/50/50.0合计合计3462/652753.01362/324442.058/41514.02008年年CHINET监测网各医院产监测网各医院产ESBL菌株检出率菌株检出率医院医院大肠埃希菌大肠埃希菌肺杆和产酸肺杆和产酸奇异变形杆菌奇异变形杆菌产产ESBLsESBLs株数株数/总株数总株数（%）产产ESBLsESBLs株数株数/总株总株数数（%）产产ESBLsESBLs株数株数/总株总株数数（%）华
31、山医院华山医院400/635400/63563.0 63.0 344/590344/59058.3 58.3 32/7532/7542.7 42.7 瑞金医院瑞金医院538/974538/97455.2 55.2 159/446159/44635.7 35.7 13/7613/7617.1 17.1 协和医院协和医院384/737384/73752.1 52.1 110/357110/35730.8 30.8 11/4611/4623.9 23.9 同济医院同济医院496/638496/63877.7 77.7 224/400224/40056.0 56.0 7/347/3420.6 20.6
32、 浙医一附院浙医一附院447/758447/75859.0 59.0 142/394142/39436.0 36.0 6/696/698.7 8.7 广州一附院广州一附院119/303119/30339.3 39.3 53/17553/17530.3 30.3 4/584/586.9 6.9 北京医院北京医院175/333175/33352.6 52.6 51/20251/20225.2 25.2 2/212/219.5 9.5 上海儿科医院上海儿科医院523/1108523/110847.2 47.2 172/305172/30556.4 56.4 3/673/674.5 4.5 上海儿童医
33、院上海儿童医院287/475287/47560.4 60.4 195/302195/30264.6 64.6 4/214/2119.0 19.0 重庆医大一附院重庆医大一附院109/217109/21750.2 50.2 46/16546/16527.9 27.9 0/180/180.0 0.0 甘肃省人民医院甘肃省人民医院96/16996/16956.8 56.8 30/14430/14420.8 20.8 1/71/714.3 14.3 新疆医大一附院新疆医大一附院47/16547/16528.5 28.5 33/11533/11528.7 28.7 0/80/80.0 0.0 合计合计3
34、621/65123621/651255.655.61559/35951559/359543.443.483/50083/50016.616.69/129/12家医院的大肠埃希菌产家医院的大肠埃希菌产ESBLESBL株克雷伯菌属株克雷伯菌属有关ESBL现状与思索lESBLESBL阳性率逐年上升阳性率逐年上升l儿童患者上升率最快儿童患者上升率最快l不同科室均有不同程度存在，手术科室也很常见不同科室均有不同程度存在，手术科室也很常见u增加的增加的ESBLESBL有何危害？有何危害？u产产ESBLESBL的细菌如何选择适当药物？的细菌如何选择适当药物？.2008年年12家医院克雷伯菌属的耐药率（家医院
35、克雷伯菌属的耐药率（%）抗菌药物抗菌药物耐药率耐药率抗菌药物抗菌药物耐药率耐药率产产ESBL(1559株株)非产非产ESBL(2036株株)产产ESBL(1559株株)非产非产ESBL(2036株株)阿米卡星阿米卡星26.77.2头孢吡肟头孢吡肟36.84.0庆大霉素庆大霉素59.515.9头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦14.34.5哌拉西林哌拉西林98.128.3头孢西丁头孢西丁22.013.6哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦24.68.2亚胺培南亚胺培南1.50.9头孢呋辛头孢呋辛96.017.7美罗培南美罗培南1.61.2头孢噻肟头孢噻肟80.48.3环丙沙星环丙沙星46.617.0头
36、孢他啶头孢他啶51.38.1复方磺胺甲噁唑复方磺胺甲噁唑67.224.9产产ESBL株对株对内酰胺类和其他测试药的耐药率较非产酶株高，对碳青霉烯类耐药率比内酰胺类和其他测试药的耐药率较非产酶株高，对碳青霉烯类耐药率比2007年略高年略高ESBL(-)株株对碳青霉烯类耐药率低，其次为头孢哌酮对碳青霉烯类耐药率低，其次为头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢菌素他唑巴坦、头孢菌素(第三、四代第三、四代)、阿米卡星、阿米卡星2008年年12家医院大肠埃希菌的耐药率（家医院大肠埃希菌的耐药率（%）抗菌药物抗菌药物耐药率耐药率抗菌药物抗菌药物耐药率耐药率产产ESBL(3621株株)非
37、产非产ESBL(2891株株)产产ESBL(3621株株)非产非产ESBL(2891株株)阿米卡星阿米卡星11.14.9头孢吡肟头孢吡肟33.02.6庆大霉素庆大霉素61.841.1头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦6.21.1哌拉西林哌拉西林98.349.9头孢西丁头孢西丁12.68.5哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦5.82.4亚胺培南亚胺培南0.30.2头孢呋辛头孢呋辛98.616.4美罗培南美罗培南0.30.2头孢噻肟头孢噻肟87.37.7环丙沙星环丙沙星72.042.1头孢他啶头孢他啶27.42.8复方磺胺甲噁唑复方磺胺甲噁唑73.554.01.产产ESBL株对株对内酰胺类和其他测试药
38、的耐药率较非产酶株高内酰胺类和其他测试药的耐药率较非产酶株高2.对庆大霉素、哌拉西林、对庆大霉素、哌拉西林、FQ耐药率均较高（耐药率均较高（60）3.对碳青霉烯类耐药率低于对碳青霉烯类耐药率低于1%u结论一：结论一：ESBLESBL产生可以导致多种药物耐药产生可以导致多种药物耐药u结论二：结论二：ESBLESBL产生后不仅头孢类耐药，而且非产生后不仅头孢类耐药，而且非 头孢类敏感性也下降头孢类敏感性也下降碳青霉烯类抗生素优势：l最强的体外抗菌活性l最高的敏感率存在的问题：l如果患者免疫力尚可，感染控制；如何患者免疫力下降呢？如高龄、器质性肺病、糖尿病等，则可能增加多重耐药的非发酵菌的感染机会或
39、其它二重感染-内酰胺抗生素/酶抑制剂复合物应用时间较短者抗菌活性较好，应用较久的药物则存在着不同程度的耐药酶抑制剂耐药的原因可能与ESBLs产量大而酶抑制剂剂量相对不足有关非-内酰胺类抗生素l产ESBLs菌往往对氨基糖甙类和喹诺酮类呈交叉耐药（如庆大、环丙耐药非常高）l选择此类药物时应参照体外药敏试验结果，敏感者可用于产ESBLs细菌感染的治疗铜绿假单孢菌 Pseudomonas aeruginosa铜绿假单孢菌耐药随时间变化情况（1993 2002）Obritsch MD,et al.Antimicrob Agents Chemother.2004;48:4606-46102008年年12家
40、医院家医院4034株铜绿假单胞菌耐药率（株铜绿假单胞菌耐药率（%）对多数测试药的耐药率在1532，近年来较稳定。碳青霉烯类耐药率增高显著，美罗培南、亚胺培南耐药率分别为25、30，较2007年略低。铜绿假单胞菌感染的抗生素选择l-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 青霉素类青霉素类哌拉西林及其酶抑制剂复合物替卡西林及其酶抑制剂复合物第三代头孢菌素第三代头孢菌素头孢哌酮/舒巴坦头孢他啶第四代头孢菌素第四代头孢菌素碳青霉烯类碳青霉烯类l非非-内酰胺类抗菌药物内酰胺类抗菌药物喹诺酮类药物喹诺酮类药物l环丙沙星l左旋氧氟沙星l新喹诺酮类药物对革兰氏阳性菌、厌氧菌、分枝杆菌及非典型致病原的作用有所增强，对包括
41、绿脓杆菌在内的革兰氏阴性杆菌的活性并没有增强氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素铜绿假单胞菌感染的抗生素选择铜绿假单孢菌耐药变化情况中国国家细菌耐药性监测中心资料 VariablesP valueOR95%CIMechanical ventilation0.010*8.191.65 40.7Exposure to fluoroquinolones0.1882.7490.61 12.4Exposure to imipenem/meropenem0.001*44.89.16-219发生MDR-P院内感染危险因素Cao B,et al.J Hosp Infect.2004:57:112-118p 48%，高
42、于，高于2007年。年。u不动杆菌甚至可以出现对所有抗生素均耐药不动杆菌甚至可以出现对所有抗生素均耐药,称为泛耐药不动杆菌称为泛耐药不动杆菌(PDRA)(PDRA)u也有人称之为也有人称之为G-G-菌的菌的MRSAMRSA真正MRSA与革兰氏阴性菌MRSA区别n真正的MRSA甲氧西林耐药葡萄球菌1、对苯唑西林耐药，预示着对所有-内酰胺类耐药，MRSA还对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹喏酮类、磺胺类、利福平均产生不同程度的耐药2、但对万古霉素敏感，达到100%。n革兰氏阴性菌MRSA不动杆菌1、对碳青霉烯类耐药，预示着对几乎所有抗生素耐药（泛耐药菌）2、没有100%敏感的药物碳青酶烯类和
43、不动杆菌的相关性研究碳青酶烯类和不动杆菌的相关性研究头孢哌酮/舒巴坦对耐碳青霉烯的不动杆菌的作用机制l可能与舒巴坦的作用有关l有研究发现舒巴坦本身对其有效，最早见于1997年西班牙的报道l要注意的是药敏抑菌圈多临界，可能要提高剂量(尤其是舒巴坦剂量)才有较好效果抗菌药物药代动力学抗菌药物药代动力学/药效学药效学Pharmacokinetics(PK)/Pharmacodyamics(PD)PK:抗菌药物浓度在体内随时间的变化PD:药物的浓度变化与抗菌作用的关系合理运用合理运用PK/PD，延缓抗生素耐药，提高抗生素效果抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图6
44、8影响抗生素疗效的PK/PD参数时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素血药浓度高于血药浓度高于MIC的的时间时间越越长长，效果越好，效果越好浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素血药浓度高于血药浓度高于MIC的的倍数倍数越越大大，效果越好，效果越好浓度依赖性抗生素PK/PD参数lAUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值lCmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值70Response rate(%)Maximum peak/MIC ratioRelationship between the Cmax/MIC and the rate of clinical response in 2
45、36 pts with G-infection treated with aminoglycosidelCmax/MIC是浓度依赖性抗生素疗效的关键性PD参数l常评价氨基糖甙类抗生素的疗效l氨基糖甙类抗生素 Cmax/MIC 812，临床有效率90%临界值：Cmax/MIC 1012药效动力学参数Cmax/MICMoore RD.J Infect DisMoore RD.J Infect Dis,1987,155:93-99,1987,155:93-99lAUIC是浓度依赖性抗生素疗效的关键性PD参数l常用于喹喏酮类抗生素的疗效评价l喹喏酮类抗生素AUIC 125，细菌清除率125，细菌清除率
46、80%临界值AUIC 125AUIC患者数治疗反应细菌清除率临床好转率01241929%42%1252501681%88%25010001478%71%100055411587%80%药效动力学参数AUICFass RJ.Antimicrob Agents Chemother,1996,40:1412-1418 时间依赖性抗生素PK/PD参数lTimeMIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）时间依赖性抗菌药物l-内酰胺类抗生素：青霉素类，头孢菌素类，碳青
47、霉烯类等l天然大环内酯类如红霉素l糖肽类抗生素如万古霉素l林可霉素类TMIC的临界值Craig WA.Clin Infect Dis,1998,26:1-12 不同抗生素临界值不同timeMIC(%)抑菌效应杀菌效应头孢菌素头孢菌素3540%6070%青霉素类青霉素类30%50%碳青霉烯类碳青霉烯类20-30%40-50%n不同的不同的b b-内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同结合PK/PD，改进用药方法l 浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素建议每日一次给药建议每日一次给药l 时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物建议每日分次给药建议每日分次给药l 重症感染或耐药
48、菌治疗，用内酰胺类药物可以：重症感染或耐药菌治疗，用内酰胺类药物可以：p增加药物剂量p缩短给药间隔/增加给药频率p延长点滴时间 或持续给药p选用较低MIC药物抗生素应用中的注意事项抗生素应用中的注意事项根据实验室或临床做出的病原推断选用抗生素根据实验室或临床做出的病原推断选用抗生素最好有药敏结果的指导最好有药敏结果的指导应了解所在地区病原的耐药情况应了解所在地区病原的耐药情况应了解所选药物的剂量、特点、副作用应了解所选药物的剂量、特点、副作用选用药物、疗程、给药方式应考虑到病情的严重性选用药物、疗程、给药方式应考虑到病情的严重性及及PK/PD特点特点应注意患者的年龄特点、基础病及用药历史应注意患者的年龄特点、基础病及用药历史THANK YOU FOR YOUR ATTENTION&PATIENCEl华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸内科教授、主任医师、博士生导师、副主任l中华医学会呼吸分会中青年委员l中华医学会呼吸分会睡眠学组委员l中华结核和呼吸杂志编委l中国呼吸及危重杂志编委l国际呼吸杂志编委l湖北省医学会呼吸分会常委兼秘书长个人简介
