1、前前 情情 概概 要要 五类五类Ig各自的特性各自的特性 补体补体：概念、活化过程、生物学作用：概念、活化过程、生物学作用 细胞因子细胞因子：概念、特点、分类、生物学作用：概念、特点、分类、生物学作用1课堂优质（Major histocompatibility complex，MHC）病原生物学与免疫学教研室病原生物学与免疫学教研室 朱江朱江2课堂优质掌握熟悉了解掌握掌握掌握掌握MHC/HLA的概念，的概念，MHC-I、MHC-II分子的分布；分子的分布；MHC的生物学功能，的生物学功能，MHC多态多态性的概念。性的概念。了解了解了解了解MHC基因组成。基因组成。熟悉熟悉MHC分子抗原呈递作用
2、的分子机制；分子抗原呈递作用的分子机制；HLA的临床医学意义的临床医学意义3课堂优质概 述4课堂优质1980年的诺贝尔医学奖颁给了年的诺贝尔医学奖颁给了3位免疫遗传学家位免疫遗传学家for their discoveries concerning“genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions”5课堂优质 George Snell(1903-1996)美 Jackson Laboratory发现了决定异体移植可能性的遗传因子，首创组织相容抗原的概念。Jean
3、Dausset(1916-)法 Universit de Paris,Laboratoire Immuno-Hmatologie验证了人体组织相容抗原的存在，并阐明其遗传因子。Baruj Benacerraf(1920-)美 Harvard Medical School 表明了这些遗传因子的实际作用是调控免疫细胞间的相互作用，调节免疫反应的强度。6课堂优质George D.Snell 1940s 发现皮肤移植在同系小鼠体发现皮肤移植在同系小鼠体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。Skin from an inbred mouse gr
4、afted onto the same strain of mouseSkin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouseACCEPTEDREJECTEDGenetic basis of transplant rejectionInbred mouse strains-all genes are identicalTransplantation of skin between strains showed thatrejection or acceptance was dependent uponthe genet
5、ics of each strain7课堂优质根据实验现象提出的问题：根据实验现象提出的问题：1.1.导致排斥反应发生的物质是什么？导致排斥反应发生的物质是什么？2.2.这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？3.3.这种排斥反应的本质是什么？这种排斥反应的本质是什么？移植抗原移植抗原8课堂优质9课堂优质10课堂优质 MHCMHC分子分子：指的是由指的是由MHCMHC基因所编码的基因产物，基因所编码的基因产物，又称为主要组织相容性抗原，因为这些抗原在又称为主要组织相容性抗原，因为这些抗原在 器官移植中代表供受双方的组织相容程度，器官移植中代表供受双方的组织相
6、容程度，故而亦称为移植抗原或相容性抗原。故而亦称为移植抗原或相容性抗原。11课堂优质MHC H-2复合体复合体 HLA复合体复合体 小鼠小鼠H-2分子分子 人类人类HLA分子分子 MHC是免疫系统三种主要抗原识别分子之一是免疫系统三种主要抗原识别分子之一（即（即 TCR、BCR、MHC）人：人：6号染色体号染色体；小鼠：；小鼠：17号染色体号染色体12课堂优质13课堂优质 v 定位定位：人第：人第6号号染色体短臂（小鼠的染色体短臂（小鼠的 H-2复合体位于第复合体位于第17号染色体上）。号染色体上）。长约长约3600 kbv 分类分类：类基因区：类基因区：B、C、A座位座位l 类基因区：类基因
7、区：DP、DQ、DR座位座位 类基因区（免疫功能相关基因）：类基因区（免疫功能相关基因）：血清补体成分血清补体成分14课堂优质15课堂优质 HLA复合体复合体：即人的：即人的MHC，位于人类第，位于人类第6号染号染色体短臂色体短臂6p21.31，长约，长约3600kb，是迄今已知的，是迄今已知的人体最复杂的基因体系。人体最复杂的基因体系。传统上分为传统上分为类、类、类和类和类。类。其中经典的其中经典的HLA、类基因产物具有抗原递呈功类基因产物具有抗原递呈功能，激活能，激活T细胞，参与调控特异性免疫应答，具有细胞，参与调控特异性免疫应答，具有极为丰富的多态性。极为丰富的多态性。其余为免疫功能相关
8、基因，编码免疫功能相关抗原。其余为免疫功能相关基因，编码免疫功能相关抗原。16课堂优质 1、包括：、包括：经典：经典：B B、C C、A A位点位点 非典型：非典型：E E、F F、G G位点等位点等 2、编码产物：、编码产物：HLA-A、B、C肽链肽链 即：即：HLA-I类抗原分子的重链类抗原分子的重链 3、功能：结合、提呈内源性抗原肽、功能：结合、提呈内源性抗原肽17课堂优质 1、包括：经典：DP、DQ、DR位点 非典型：DN、DM、DO位点等 2、编码产物：DPA1A1B1B1DPDPDPDPHLA-DPHLA-DPA1A1B1B1DQDQDQDQHLA-DQHLA-DQDQDQA1A1
9、B1B1DRDRDRDRHLA-DRHLA-DRDRDRHLA-3、功能：结合、提呈外源性抗原肽、功能：结合、提呈外源性抗原肽18课堂优质（三）（三）类基因区类基因区 1、包括：血清补体成分基因和其他血清蛋白 基因。2、编码产物：补体C4、C2、B因子 TNF、HSP70等基因。19课堂优质20课堂优质21课堂优质22课堂优质HLA表型、基因型与单体型概念表型、基因型与单体型概念：某一个体HLA抗原特异性型别：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合；：HLA基因在同一条染色体上的组合23课堂优质24课堂优质单倍型遗传的意义单倍型遗传的意义 亲代与子代之间则必然有一个单体型相同，也只亲代与子代之间
10、则必然有一个单体型相同，也只能有一个单体型相同能有一个单体型相同；同胞之间比较同胞之间比较HLA单体型型别只会出现下列三种单体型型别只会出现下列三种可能性：二个单体型完全相同或完全不同的机率可能性：二个单体型完全相同或完全不同的机率各占各占25%；有一个单体型相同的机率占；有一个单体型相同的机率占50%25课堂优质（二）、多态性现象（二）、多态性现象26课堂优质HLA-、类基因的等位基因数及抗原特异性数类基因的等位基因数及抗原特异性数基 因基 因类别类别类基因区类基因区类基因区类基因区合计合计ABCDRADRBDQA1DQB1DPA1DPB1DW等位等位基因基因数数24848611333852
11、25320991171546抗原抗原特异特异性性28611024962616427课堂优质MHC多态性的意义多态性的意义 1、抗原提呈，提高人群整体对感染的抵抗力、抗原提呈，提高人群整体对感染的抵抗力 2、人群之间的多样性（对疾病的反应性和易感、人群之间的多样性（对疾病的反应性和易感性）性）3、同种异体器官移植排斥、同种异体器官移植排斥 4、法医鉴定、法医鉴定28课堂优质29课堂优质eg.在北欧白人中在北欧白人中HLA-A1和和HLA-B8频率分别为频率分别为0.17和和0.11。若随机组合，则单体型。若随机组合，则单体型A1-B8的预期频率的预期频率为为0.170.11=0.019。但实际所
12、测行的。但实际所测行的A1-B8单体单体型频率是型频率是0.088故故A1-B8处于连锁不平衡，实测频处于连锁不平衡，实测频率与预期频率间的差值（率与预期频率间的差值（0.088-0.19=0.069）为）为连锁不平衡参数。在连锁不平衡参数。在HLA复合体中已发现有复合体中已发现有50对对以上等位基因显示连锁不平衡。以上等位基因显示连锁不平衡。30课堂优质31课堂优质32课堂优质33课堂优质34课堂优质 由连接肽、穿由连接肽、穿膜区和胞浆区膜区和胞浆区组成。具有一组成。具有一定的信号转导定的信号转导功能功能35课堂优质36课堂优质HLA分子的分布分子的分布37课堂优质38课堂优质39课堂优质4
13、0课堂优质内源性抗原内源性抗原外源性抗原外源性抗原APC抗原肽抗原肽-MHC分子复合体分子复合体T细胞细胞免疫应答免疫应答抗原肽转运蛋白TAP多功能蛋白酶LMP溶酶体高尔基体41课堂优质42课堂优质43课堂优质44课堂优质45课堂优质46课堂优质47课堂优质48课堂优质（1 1）TC-TC-靶细胞相互作用靶细胞相互作用受受MHC-类分子约束：类分子约束：TC细胞只能杀伤具有相同细胞只能杀伤具有相同MHC 类分子的靶细胞。类分子的靶细胞。（2）M-TH，TH-B，之间的相互作用同样存在，之间的相互作用同样存在MHC-类类分子约束：分子约束：只有具有同一只有具有同一MHC分子表型的免疫细胞间才能分
14、子表型的免疫细胞间才能有效相互作用，此为有效相互作用，此为MHC限制性（限制性（MHC restriction）。）。49课堂优质50课堂优质 MHC基因高度多态性基因高度多态性MHC分子的抗原结合分子的抗原结合槽存在高度多样性和个体差异性槽存在高度多样性和个体差异性个体对特个体对特定抗原是否产生应答及应答的强度有差异。定抗原是否产生应答及应答的强度有差异。Ir（免疫应答基因）位于人（免疫应答基因）位于人HLA-类基因区。类基因区。51课堂优质 MHC分子是一种分子是一种同种异型抗原同种异型抗原 在体外在体外，MHC类抗原来刺激自身反应性类抗原来刺激自身反应性T细胞增殖，发细胞增殖，发生自身淋
15、巴反应。生自身淋巴反应。在体内在体内，MHC（尤其是（尤其是MHC-类）分子可诱导同种异型类）分子可诱导同种异型个体发生移植排斥反应。个体发生移植排斥反应。52课堂优质自身混合淋巴细胞反应自身混合淋巴细胞反应 外周血B细胞和单核细胞等非T细胞在体外培养时能诱导某些自身T细胞发生增殖反应，称为自身混合淋巴细胞反应(autologous mixed lymphocyte reaction,AMLR)。这一部分T细胞称为自身反应性T细胞。作为刺激细胞的B细胞和单核细胞主要是通过其细胞表面的MHC类抗原来刺激自身反应性T细胞，在体外培养时加入抗 MHC类抗原的抗体可阻断AMLR。关于AMLR的生理意义
16、尚不清楚，可能是机体的一种免疫调节机制。53课堂优质 非T细胞MHC-DQ抗原 自身反应性TMHC-DR抗原 其他自身反应性T54课堂优质 MHC参与T细胞分化过程的阳性选择 和阴性选择55课堂优质56课堂优质57课堂优质 移植排斥反应的本质：免疫应答移植排斥反应的本质：免疫应答 器官移植手术成功的关键：供者与受者之间器官移植手术成功的关键：供者与受者之间MHC型别相型别相符的程度（符的程度（MHC各基因位点上相同的等位基因数）各基因位点上相同的等位基因数）引起移植排斥反应的抗原：引起移植排斥反应的抗原：MHC-类和类和类分子类分子 移植物存活的几率与组织器官来源有关：同卵孪生移植物存活的几率
17、与组织器官来源有关：同卵孪生同胞同胞父母父母其他亲属其他亲属普通人群。普通人群。不同器官移植时，不同器官移植时，MHC基因座位的重要性不同。如肾移基因座位的重要性不同。如肾移植植MHC座配合的重要性依次是：座配合的重要性依次是：MHC-DRBA58课堂优质 移植物存活的几率与组织器官来源有关：同卵孪生移植物存活的几率与组织器官来源有关：同卵孪生同胞同胞父母父母其他亲属其他亲属普通人群。普通人群。不同器官移植时，不同器官移植时，MHC基因座位的重要性不同。如肾移基因座位的重要性不同。如肾移植植MHC座配合的重要性依次是：座配合的重要性依次是：MHC-DRBA无亲缘关系者亲属同胞同卵孪生儿 59课
18、堂优质10090807060504030201001年年 2年年同卵双生子（同卵双生子（N=12）HLA一致的同胞（一致的同胞（N=765）尸体捐献者（尸体捐献者（N=3974）HLA不一致的同胞（不一致的同胞（N=951）移植物存活率%60课堂优质61课堂优质（一）（一）HLA与疾病的相关性：与疾病的相关性：指携带特定型别指携带特定型别HLA基因的基因的个体易患某些疾病（正相关）或对该病有较强的抵抗力个体易患某些疾病（正相关）或对该病有较强的抵抗力（负相关）。（负相关）。关联程度指标：相对危险性（关联程度指标：相对危险性（RR）如：强直性脊柱炎患者如：强直性脊柱炎患者HLA-B27检出率为检
19、出率为58%97%,健康健康人群是人群是18%，RR为为150 HLA关联疾病的特点：多为自身免疫病；病因和病理生理关联疾病的特点：多为自身免疫病；病因和病理生理机理未明，以遗传模式分布但为弱的外显率；对生殖影响机理未明，以遗传模式分布但为弱的外显率；对生殖影响很少或没有影响。很少或没有影响。62课堂优质（一）（一）HLA与疾病的相关性：与疾病的相关性：指携带特定型别指携带特定型别HLA基因的基因的个体易患某些疾病（正相关）或对该病有较强的抵抗力个体易患某些疾病（正相关）或对该病有较强的抵抗力（负相关）。（负相关）。关联程度指标：相对危险性（关联程度指标：相对危险性（RR）如：强直性脊柱炎患者
20、如：强直性脊柱炎患者HLA-B27检出率为检出率为58%97%,健康健康人群是人群是18%，RR为为150 HLA关联疾病的特点：多为自身免疫病；病因和病理生理关联疾病的特点：多为自身免疫病；病因和病理生理机理未明，以遗传模式分布但为弱的外显率；对生殖影响机理未明，以遗传模式分布但为弱的外显率；对生殖影响很少或没有影响。很少或没有影响。63课堂优质（二）（二）HLA与输血反应的关系与输血反应的关系 非溶血性输血反应非溶血性输血反应（三）（三）HLAHLA表达异常与疾病表达异常与疾病 1、HLA-类分子表达异常类分子表达异常：肿瘤细胞表面肿瘤细胞表面HLA-类分子表达缺失或密度降低，类分子表达缺
21、失或密度降低，不能被不能被TC 所识别所识别肿瘤免疫逃逸肿瘤免疫逃逸。2、HLA-类分子表达异常类分子表达异常 器官特异性自身免疫病的靶细胞器官特异性自身免疫病的靶细胞HLA-类分子异常类分子异常表达表达型糖尿病患者的胰岛型糖尿病患者的胰岛 细胞细胞HLA-类分子异常表达类分子异常表达 呈递自身反应性呈递自身反应性T细胞细胞自身免疫病。自身免疫病。64课堂优质65课堂优质 亲子鉴定 身份验证66课堂优质67课堂优质要 点 掌握：掌握：MHC的概念、的概念、MHC限制性的概念限制性的概念 掌握：掌握：MHCI、II类分子的比较类分子的比较 掌握：掌握：HLA与临床医学有什么关系与临床医学有什么关
22、系 熟悉：熟悉：MHC的生物学功能的生物学功能 了解：了解：MHC基因组成、基因组成、MHCIII基因及其产物基因及其产物 了解：了解：MHC多态性、多态性、MHC与抗原的相互作用与抗原的相互作用 课后思考题课后思考题68课堂优质 1.何谓何谓HLA（MHC），），HLA多态性，简述多态性，简述HLA、类分子的分布特点类分子的分布特点 2.简述简述MHC分子的生物学功能分子的生物学功能 3.简述简述HLA与临床医学的关系与临床医学的关系 4.MHC-I类分子的主要功能是提呈类分子的主要功能是提呈 抗原，并抗原，并被被 T细胞识别；细胞识别；MHCII类分子的主要功能是提呈类分子的主要功能是提呈 抗原，并被抗原，并被 T细胞识别。细胞识别。69课堂优质70课堂优质
