1、http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼1益生菌与婴幼儿健康益生菌与婴幼儿健康湖南省儿童医院 祝益民http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼2营养与健康短期影响 早期：体重身长头围远期影响 代谢性及心脑血管疾病http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼3营养与健康 营养“规划规划”Nutrition Programming 在发育的关键期或敏感期的营养状况将对机体的结构或功能产生长期乃至终身的影响 这个理论认为在发育的
2、关键期或敏感期的营养状况，将对机体结构或功能，乃至长期发育有终身的影响。这就是早期营养的力量。这个关键期或敏感期一般认为是婴儿一岁以内，尤其是前3个月最为重要http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼4营养与健康营养规划的影响营养规划的影响 心血管系统的”规划”作用 过敏性疾病 肿瘤 脑的”规划”作用 代谢的”规划”作用：出生后第一年，尤其是前3个月的快速生长增加成人初期心血管和代谢疾病的风险 骨骼健康http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼5营养与健康婴儿营养的循证实践 母乳
3、喂养是最好的婴儿喂养法 配方奶粉研发的目标将母乳成份作为标准 配方奶粉的标准不仅是母乳成分的模拟http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼6营养与健康模拟母乳成分+喂养结局的评估 钙质吸收/骨骼发展 视觉发育 神经系统发育 免疫系统发育http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼7一、母乳喂养与婴儿健康一、母乳喂养与婴儿健康减少疾病发生危险性减少疾病发生危险性:中耳炎中耳炎 上、下呼吸道感染上、下呼吸道感染 泌尿道感染泌尿道感染 感染性胃肠炎感染性胃肠炎 早产儿的坏死性小肠结肠炎早
4、产儿的坏死性小肠结肠炎 过敏过敏 肥胖肥胖原因：原因：独特的肠内菌群独特的肠内菌群(双歧杆菌双歧杆菌)抗感染作用抗感染作用 促进免疫系统成熟促进免疫系统成熟http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼8喂养方式与新生儿肠道内菌群喂养方式与新生儿肠道内菌群母乳喂养儿母乳喂养儿80-98%双歧杆菌双歧杆菌 +乳酸杆菌乳酸杆菌 +配方奶喂养儿配方奶喂养儿40-50%双歧杆菌双歧杆菌乳酸杆菌乳酸杆菌50-60%链球菌链球菌梭状芽孢杆菌梭状芽孢杆菌类杆菌类杆菌http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-1
5、5 汪之顼9二、益生菌 1899年Tissier首次从母乳儿粪便中分离出双歧杆菌，指出婴儿健康与该菌在肠道中的数量密切相关 1957年 Haenel 和Teumelen 研究证实，厌氧菌在肠道中占绝对优势 1958-1964年日本学者光冈知足证实了上述发现，指出人粪便中约有1011-1012个细菌/克，需氧菌仅占菌群1/1000，余为厌氧菌 1950年魏曦教授在治疗鼠咬热病人采用进口青霉素肌注，结果引起肺炎杆菌的菌交替症，引起各国学者对此问题的更深的认识http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼10人体内正常菌群的分布http:/www
6、.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼11500-1000 菌菌种种胃104 CFU/gCandida albicansHelicobacter pyloriLactobacillusStreptococcus食道食道No own microbiotaMicrobes from food and oral cavity十二指肠十二指肠103-104 CFU/gBacteroidesCandida albicansLactobacillusStreptococcus空肠空肠105-107 CFU/gBacteroidesCandida albicans
7、LactobacillusStreptococcus回肠回肠107-108 CFU/gBacteroidesClostridiumEnterobacteriaceaeEnterococcusLactobacillusVeillonella结肠结肠1010-1011 CFU/gBacteroidesBacillusBifidobacteriumClostridiumEnterococcusEubacteriumFusobacteriumPeptostreptococcusRuminococcusStreptococcus成人微生物群：一个复杂的生态系统成人微生物群：一个复杂的生态系统Simon
8、GL.and Gorbach SL.Gastroenterology 1984;86:174-193.http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼12肠道正常菌群对机体的生理作用肠道正常菌群对机体的生理作用 与其他细菌竞争 底物发酵 蛋白质和胆酸代谢 维生素合成 维持肠道屏障功能(非免疫因素)调节肠道免疫反应 先天性免疫 获得性免疫http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼13无菌肠道与细菌定植的肠道健康的菌群对培养免疫系统、维持胃肠道屏障功能和生存有重要作用http:/www.c
9、amcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼14机制 肠道菌群帮助维持肠道屏障功能 肠道菌群帮助支持适应性免疫反应 产生 IgA 活性(体液的)平衡T辅助细胞亚型(细胞的)Isolauri E.,et al.Am J Clin Nutr 2001;73(suppl):444S-450S.Saavedra JM.Nutr Clin Pract 2007;22:351-365.http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼15促进促进出生出生阴道分娩阴道分娩母乳喂养母乳喂养人工喂养人工喂养环境环境(医院和无菌医
10、院和无菌)阻碍阻碍 建立建立“健康健康”的肠道菌群的肠道菌群 双歧杆菌优势双歧杆菌优势 成熟的肠道免疫功能成熟的肠道免疫功能 成熟的免疫反应成熟的免疫反应剖宫产剖宫产使用抗生素使用抗生素http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼16微生物群 母乳喂养母乳喂养:促进形成富含双歧杆菌的肠道微生物群促进形成富含双歧杆菌的肠道微生物群 母乳中存在双歧杆菌母乳中存在双歧杆菌 母乳中存在的低聚糖可促进双歧杆菌生长母乳中存在的低聚糖可促进双歧杆菌生长 配方奶喂养配方奶喂养:肠道微生物群中双歧杆菌少肠道微生物群中双歧杆菌少 不是优势菌群不是优势菌群Sw
11、anson D.Indigenous Flora.In Feigin RD et al.,eds.Textbook of Pediatric Infectious Diseases.5th ed.Philadelphia:WB Saunders;2004:107-114.Gueimonde M.,et al.Neonatology 2007;92:64-66.http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼17可能有害的细菌可能有害的细菌腹泻/便秘感染毒素产生可能有益的细菌可能有益的细菌抑制外源和/或有害细菌刺激免疫功能有助于消化和/或吸收维
12、生素合成Adapted from:Gibson GR.J Nutrition 1995;125:1401-1412.肠道菌群：一个平衡的生态系统http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼18益生菌特点益生菌特点 非致病性 不会被机械消化过程所破坏 不会被胃酸和胆汁消化 可以粘附于肠道上皮或在肠道内形成暂时形成细菌集落 对宿主有一定益处Teitelbaum JE and Walker WA.Ann Rev Nutr 2002;22:107-138.http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15
13、 汪之顼19益生菌对机体益处 降低肠壁的渗透性 增加肠粘膜对细菌及细菌产物的屏障作用 调整肠道菌群平衡 预防致病菌种植于肠粘膜 调节局部和全身免疫 增加抗炎细胞因子的产生http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼20“现代现代”生活方式生活方式减少暴露于细菌的机会减少暴露于细菌的机会 灭菌加工的食品灭菌加工的食品 天然发酵食品减少天然发酵食品减少 卫生措施增加卫生措施增加 都市生活都市生活 剖宫产剖宫产 抗生素抗生素微生物微生物暴露水平较低暴露水平较低免疫反应不当免疫反应不当肠道微生物群肠道微生物群改变改变Rautava S.,et a
14、l.JPGN 2004;38:378-388.Rook GA.Immunol Today 1998;19:113-116.http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼21 治疗和预防急性腹泻 减少抗生素引起的腹泻 预防和治疗特应性皮炎 预防早产儿NEC婴儿和儿童补充益生菌的临床益处婴儿和儿童补充益生菌的临床益处http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼22孕母后孕母后3月和婴儿月和婴儿-6月补充益生菌月补充益生菌AD随访资料随访资料23264646010203040502岁随访岁随
15、访4岁随访岁随访%AD病例病例LGG安慰剂安慰剂孕期及哺乳期补充益生菌孕期及哺乳期补充益生菌1 1、降低婴儿特应性皮炎的发病率、降低婴儿特应性皮炎的发病率Kalliomki M.,et al.Lancet 2001;357:1076-1079.Kalliomki M.,et al.Lancet 2003;361:1869-1871.RR=0.51CI(0.32-0.84)RR=0.57CI(0.33-0.97)*P0.05*http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼23特应性皮炎患儿粪便中双歧杆菌检出率明显降低Bjrksten B.,e
16、t al.J Allergy Clin Immunol 2001;108:516-520.0%20%40%60%80%1 week3 months1 year%of infantsAtopicNon-atopic*P=0.02;*P=0.03;*P=0.05 与特定年龄组患病率比较*http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼24*P=0.01 compared to EHF;SCORAD range in parenthesis.深度水解配方深度水解配方(EHF)和和LGG或或 B.lactis13.40.110.05.010.015.
17、0EHFEHF+LGGEHF+B.lactisSCORAD(Severity scale)after 2 mo of formulaIsolauri E.,et al.Clin Exp Allergy 2000;30:1604-1610.*(4.5-18.2)(0.1-8.7)(0.0-3.8)*益生菌对特应性皮炎的疗效益生菌对特应性皮炎的疗效http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼25孕母晚期和婴儿出生至孕母晚期和婴儿出生至6m补充补充LGG 与安慰剂对照试验与安慰剂对照试验23264646010203040502年随访4年随访%婴
18、儿患婴儿患 ADLGG安慰剂Kalliomki M.,et al.Lancet 2001;357:1076-1079.Kalliomki M.,et al.Lancet 2003;361:1869-1871.RR=0.51CI(0.32-0.84)RR=0.57CI(0.33-0.97)*P0.05*益生菌预防特应性皮炎http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼26Controlled Clinical Trials0153045607590Chouraqui2004Oberhelman1999Saavedra1994Weizman20
19、05B.lactisLGGOtherReduction in incidence(%)*P0.05 compared to incidence in control of each study.应用不同益生菌的临床对照试验2 2、益生菌预防急性腹泻益生菌预防急性腹泻http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼27Incidence of Acute Diarrhea317010203040 Supplemented with B.lactisNot supplemented%of infants thatdeveloped diarrhe
20、aSaavedra JM.,et al.Lancet 1994;344:1046-1049.*P=0.035*急性腹泻急性腹泻发病率发病率益生菌预防急性腹泻http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼28轮状病毒带毒率轮状病毒带毒率103901020304050 补充 双歧杆菌未补充双歧杆菌%婴儿轮状病毒带毒率婴儿轮状病毒带毒率*P=0.025Saavedra JM.,et al.Lancet 1994;344:1046-1049.*益生菌预防急性病毒性腹泻http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-
21、12-15 汪之顼29腹泻持续时间的下降腹泻持续时间的下降1718301905101520253035Szajewska 2001 Allen 2004 Van Neil 2002 Huang 2002持续时间的下降持续时间的下降 (hrs)8 RCTs12 RCTs9 RCTs18 RCTsAdapted from:Szajewska H.,et al.JPGN 2006;42:454-475.CI(10 27)CI(19 42)CI(7-29)CI(14 26)益生菌对急性腹泻疗效的荟萃分析http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼
22、3047168485301020304050607080Arvola 1999Correa 2005Jirapinyo 2002Tankanow 1990Vanderhoof 1999临床对照试验种类临床对照试验种类NSNSNSB.lactisLGGOtherRR=0.32CI(0.10-1.02)RR=0.52CI(0.29-0.95)RR=0.47CI(0.18-1.20)RR=0.29CI(0.13-0.61)RR=0.96CI(0.60-1.50)%发病率的下降发病率的下降P0.05*益生菌预防抗生素相关性腹泻http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org20
23、22-12-15 汪之顼313、益生菌预防早产儿NEC的作用 减少肠粘膜上致病菌种植 增加屏障作用，减少细菌和细菌产物进入肠粘膜下 竞争性排除致病菌 改变对微生物产物的宿主反应 提高肠内营养的效果 http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼32 剖宫产分娩剖宫产分娩 母乳喂养机会少母乳喂养机会少 NICU的微生物的微生物 抗生素应用抗生素应用 正常菌群建立延迟正常菌群建立延迟 菌群组成异常菌群组成异常 GALT发育和成熟不足发育和成熟不足 肠道屏障功能下降肠道屏障功能下降(粘液、通透性粘液、通透性)体液和细胞免疫反应不良体液和细胞免疫反
24、应不良早产儿肠道菌群异常及可能的后果http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼338050750102030405060708090Bin-Nun 2005Dani 2002Lin 2005%危险下降*P0.05B.infantis,B.bifidus&S.thermophilusLGGL.acidophilus&B.infantis相对危险度的下降RR=0.25CI(0.075-0.86)RR=0.50CI(0.15-1.6)RR=0.20CI(0.05-0.8)*Bin-Nun A.,et al.J Pediatr 2005;147
25、:192-196.Dani C.,et al.Biol Neonate 2002;82:103-108.Lin HC.,et al.Pediatrics 2005;115:1-4.应用益生菌预防早产儿NEChttp:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼34体重增长体重增长(对照对照n=32,益生菌组益生菌组n=35)1600170018001900Probiotic effectAntibiotic therabyNo-antibiotic therapy体重体重(g)placeboprobiotic*P0.01.*Mohan R.,et.
26、al.,2006 J Clin Microbio 2006;44:4025-4031.益生菌对早产儿益生菌对早产儿体重增加体重增加的影响的影响http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼35三、低聚糖(Oligosaccharide)一种母乳中不易消化的成分，可通过选择性刺激结肠中“好”细菌的生长，对宿主产生有益的影响，改善宿主的健康溶解性的食物纤维3-10个单糖通过糖苷键连接形成的直链或支链低聚碳水化合物母乳中存有130多种http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼36母乳中低聚
27、糖的含量http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼37母乳的主要营养成分母乳的主要营养成分碳水化合物碳水化合物初乳初乳成熟乳成熟乳乳糖（克乳糖（克/升）升）20-3067葡萄糖（克葡萄糖（克/升）升）0.2-1.00.2-0.3低聚糖（克低聚糖（克/升）升）22-2412-14人乳中所含低聚糖的含量比其它哺乳动物奶中高人乳中所含低聚糖的含量比其它哺乳动物奶中高10-100倍倍Boehm G,Oligosaccharides.Functional dairy products.Cambridge;2003.p.203-43http:/ww
28、w.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼38人乳含人乳含 8-12 g/L 低聚糖低聚糖有有130多种低聚糖多种低聚糖目前被授权加入婴儿配方奶的目前被授权加入婴儿配方奶的低聚糖为低聚糖为:低聚半乳糖低聚半乳糖(GOS)和低聚果糖和低聚果糖(FOS)(Scientific Committee of Food precursor of the European Food Safety Authority,2003)低聚糖 FOS/GOShttp:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼39FOS/GOS概
29、念概念低聚半乳糖(GOS)由-半乳糖苷酶作用于乳糖而得,可以合成。GOS不被人体消化酶所消化，是良好的双歧杆菌增殖因子(Bifidobacteria Growth Factor,BGF)，热稳定性良好，即使在酸性条件下亦稳定 低聚果糖(FOS)在蔗糖分子的果糖基上结合1-3个果糖的寡糖，呈直链状。FOS少量存在于水果、蔬菜及谷类植物中，也是BGF。成人每日摄入5-8g，两周内粪便中双歧杆菌数量可增加10-100倍http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼40FOS/GOS的生理功能 双歧杆菌的增殖和病原菌的抑制双歧杆菌的增殖和病原菌的抑
30、制 认为如摄入2-10g GOS和FOS数周,人肠道中双歧杆菌可增加7.5倍，乳酸菌也增加2-3倍，芽孢菌下降81%(Masai 1987)防止腹泻防止腹泻 服用FOS和GOS能降低病原菌量，对腹泻有预防作用和治疗效果(Hidaka,Hofla,1987)FOS降低腹泻的病程和复发率(Dehnalek MIK,1997)http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼41FOS/GOS的生理功能的生理功能 防止便秘防止便秘 粪便性状改变、数量粪便性状改变、数量 pH值降低 水份增加，粪便量增加 促进肠蠕动促进肠蠕动 被细菌发酵,使短链脂肪酸增
31、加 较大和松软的粪块http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼42补充补充 GOS:FOS：4g/L 和和 8g/L(n=90)28天天:-作用呈剂量依赖性作用呈剂量依赖性-补充补充8g/L 使大便次数轻度增加使大便次数轻度增加-两种剂量均使大便较软两种剂量均使大便较软 大便次数/天 (median)0123450.8 g/100ml(n=27)0 g/100ml(n=33)0.4 g/100ml(n=30)0.8 g/100ml(n=27)0 g/100ml(n=33)0.4 g/100ml(n=30)*p0.01 vs 0,#vs
32、0.4大便形状评分大便形状评分大便频度大便频度第1天 第28天评分(median,IQR)0.8 g/100ml(n=27)0 g/100ml(n=33)0.4 g/100ml(n=30)0.8 g/100ml(n=27)0 g/100ml(n=33)0.4 g/100ml(n=30)1=液状液状2=松软松软3=粒状粒状4=成形成形5=坚硬坚硬*#*p0.01 vs 0,#vs 0.4第1天 第28天GOS:FOS对足月儿大便次数和性状的影响对足月儿大便次数和性状的影响(Moro et al.JPGN 2002)JPGN 2002;34:291-295http:/www.camcn-cns.o
33、rghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼43GOS:FOS 对早产儿大便的影响对早产儿大便的影响补充补充GOS/FOS(10g/L):与对照组相比大便次数增加，如同母乳喂养儿大便较软与对照组相比大便次数增加，如同母乳喂养儿大便较软与对照组比较大便粘滞性降低，肠运输时间加快与对照组比较大便粘滞性降低，肠运输时间加快(12 vs.26 小时小时)(Boehm et al.ArchDisChild,2002)次数次数硬度硬度http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼44生后生后2月开始补充月开始补充 GOS:FOS 8g/L
34、(n=32):6月龄时双歧杆菌数高于对照组，接近母乳喂养儿月龄时双歧杆菌数高于对照组，接近母乳喂养儿肠道微生态接近母乳喂养儿肠道微生态接近母乳喂养儿组间体重和身长相仿组间体重和身长相仿配方奶中配方奶中GOS:FOS对肠道微生态的影响对肠道微生态的影响1.0 x 1071.0 x 1081.0 x 1091.0 x 1010BifidobacteriaClostridiaLactobacilli/enterococciBacteroidesFormulaPre+formulaBreastmilk(Rinne et al.FEMS,2005)双歧杆菌双歧杆菌梭状芽孢杆菌梭状芽孢杆菌乳酸杆菌乳酸杆菌
35、/肠球菌肠球菌类杆菌类杆菌http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼45FOS:GOS 可改善大便的其它特征可改善大便的其它特征大便大便 pH5.45.65.86.06.26.4普通配方Pre+配方母乳0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%丁酸丁酸丙酸丙酸乙酸乙酸粪便中短链脂肪酸比例粪便中短链脂肪酸比例n=15-19 2月时进入观察月时进入观察配方奶喂养配方奶喂养6月月(Knol et al.JPGN,2005)普通配方Pre+配方母乳http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2
36、022-12-15 汪之顼46长期补充长期补充FOS对婴儿健康状况的影响对婴儿健康状况的影响方案方案:对象：对象：11-12月婴儿月婴儿 随机分为两组：对照随机分为两组：对照组组:n=60;FOS组组:n=63 添加辅食添加辅食(FOS,3.7%的麦片的麦片)6月月结果结果 发热减少发热减少 抗生素使用减少抗生素使用减少 减少日托婴儿缺勤减少日托婴儿缺勤 对生长无影响对生长无影响 010203040%发热发热+寒冷症状寒冷症状添加低聚糖对症状的影响添加低聚糖对症状的影响*(Tschernia et al.JPGN,1999)流涕流涕抗生素使用抗生素使用缺勤缺勤*FOSControl00.51(
37、天天/人人/周周)http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼47四、益生元(Prebiotics)一种不易消化的食物成分，可通过选择性刺激结肠中好细菌的生长对宿主产生有益的影响，改善宿主的健康 属于可溶性纤维(Gibson and Roberfroid,J Nutr,1995)http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼48益生元的理化特点益生元的理化特点 耐胃酸和哺乳动物体内酶类水解，胃肠内不会被吸收 能被肠道内微生物发酵 选择性刺激肠内细菌的生长和活性，利于宿主的健康Maece
38、l Roberfroid.Prebiotics：The Concept Revised.J.Nutr.137:830s-837s,2007http:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼49总总 结结 益生元、FOS:GOS 可改善大便 孕期及哺乳期补充益生菌：增加母乳免疫保护作用持续降低特应性皮炎的发病率 婴幼儿补充益生菌：预防和治疗急性腹泻预防和治疗特应性皮炎预防早产儿NEChttp:/www.camcn-cns.orghttp:/soc.org2022-12-15 汪之顼50共同努力，提高中国婴幼儿营养健康水平共同努力，提高中国婴幼儿营养健康水平
