1、 2009年肺癌治疗进展年肺癌治疗进展 新疆医科大学附属肿瘤医院内一科新疆医科大学附属肿瘤医院内一科 单单 利利Relative Survival*(%)during Three Time Periods,By Cancer Site*5-year relative survival rates based on follow up of patients through 2001.Recent changes in classification of ovarian cancer have affected 1995-2000 survival ratesSource:Surveillanc
2、e,Epidemiology,and End Results Program,1975-2001,Division of Cancer Control andPopulation Sciences,National Cancer Institute,2004.Site1974-19761983-19851995-2000All sites505364Breast(female)757888Colon 505863Leukemia344146Lung and bronchus131415Melanoma of the skin808591Non-Hodgkin lymphoma475459Ova
3、ry3741 44Pancreas334Prostate677599Rectum495564Urinary bladder737882内容内容 可手术切除可手术切除NSCLC的术前化疗的术前化疗 局部晚期局部晚期NSCLC的多学科综合治疗的多学科综合治疗 晚期晚期NSCLC的一线和二线治疗的一线和二线治疗 晚期晚期NSCLC靶向治疗的新思路靶向治疗的新思路 NSCLC不同群体之间化疗差异的分子机制不同群体之间化疗差异的分子机制 肺癌肺癌2009年新分期介绍年新分期介绍 SCLC的治疗进展的治疗进展一、一、可手术切除可手术切除NSCLC的化疗的化疗美国西南肿瘤组美国西南肿瘤组SWOG9900试验
4、试验（术前化疗）（术前化疗）目的：评价目的：评价NSCLC新辅助化疗后手术能够改善生存新辅助化疗后手术能够改善生存对象：对象：B-A（T3N0-1非非N2）期患者）期患者化疗方案：紫杉醇化疗方案：紫杉醇225/m2+卡铂卡铂AUC6（PC）重复三周期重复三周期手术：至少为肺叶切除手术：至少为肺叶切除+纵隔淋巴结采样术纵隔淋巴结采样术试验于试验于04年年7月提前结束月提前结束,但仍是但仍是NSCLC术前术前化疗最大规模的随机研究之一化疗最大规模的随机研究之一,共入组共入组354例病人例病人.S9900研究的生存结果研究的生存结果终点指标终点指标PC术前化疗组术前化疗组180N单手术组单手术组17
5、4NP值值中位无进展生存期中位无进展生存期（月）（月）3321HR=0.79(0.60-1.04)P=0.0983年无进展生存率年无进展生存率（）（）47385年无进展生存率年无进展生存率（）（）4232中位生存期（月）中位生存期（月）75463年生存率（）年生存率（）6257HR=0.83(0.61-1.14)P=0.245年生存率（）年生存率（）5043结论：结论：紫杉醇紫杉醇+卡铂术前化疗与单独手术相比，有卡铂术前化疗与单独手术相比，有 提高生存的提高生存的趋趋势势。NSCLC的术后化疗的术后化疗 法国学者T Le Chevalier领导的IALT研究是迄今为止关于术后辅助化疗的最大样本
6、量的随机对照研究，2008年ASCO年会公布了该研究7.5年的随访结果。尽管辅助化疗对DFS仍有积极影响（HR:0.88,95%CI:0.780.98,P=0.02）但对OS已无益处（HR:0.91,95%CI:0.811.02,P=0.10）患者非肺癌死亡的HR达1.34（P=0.06）.NSCLC的术后化疗的术后化疗今年今年ASCO年会上公布了年会上公布了JBR10研究的研究的长期随访结果：中位随访时间长期随访结果：中位随访时间9.3年，生存年，生存分析表明，术后分析表明，术后NP方案辅助化疗可延长方案辅助化疗可延长OS和和RFS（无复发生存）；（无复发生存）；HR=0.78，P=0.04
7、.N1患者患者6.8年对年对3.6年，年，HR=0.68，P=0.01，而，而N0患者则无显著生存获益患者则无显著生存获益.可手术切除NSCLC的化疗 学者E.Lim等采用荟萃分析从31项随机对照研究间接比较了术前和术后化疗的价值。其中21项为术后化疗研究，10项为术前化疗研究。最后得出的结论为：对于可手术切除的NSCLC患者，化疗的时机（术前化疗或术后化疗）对DFS和OS无影响。二、局部晚期二、局部晚期NSCLCNSCLC的多学科综合治疗的多学科综合治疗过去过去1515年的共识：年的共识：1.1.联合化放疗优于单独放疗联合化放疗优于单独放疗 2.2.同期化放疗优于续贯化放疗同期化放疗优于续贯
8、化放疗现在面临的问题：哪种模式的化放疗最具有优势？现在面临的问题：哪种模式的化放疗最具有优势？诱导化疗诱导化疗同期化放疗同期化放疗 同期化放疗同期化放疗巩固化疗巩固化疗局部晚期局部晚期NSCLC的多学科综合治疗的多学科综合治疗CALGB39801比较紫杉醇比较紫杉醇+卡铂同期卡铂同期化放疗和诱导化疗后同期化放疗，化放疗和诱导化疗后同期化放疗，两组两组MST无显著性差异。无显著性差异。Carter等报道与未行巩固治疗者相比，等报道与未行巩固治疗者相比，巩固治疗的疗效反而差巩固治疗的疗效反而差，MT26.7个月对个月对16.1个月，个月，3年生存率年生存率34对对23。局部晚期局部晚期NSCLC的
9、多学科综合治疗的多学科综合治疗目前目前B期的标准治疗仍是同步放化期的标准治疗仍是同步放化疗疗.关于诱导和巩固化疗在局部晚期关于诱导和巩固化疗在局部晚期NSCLC多学科综合治疗中的地位多学科综合治疗中的地位尚有待于更多临尚有待于更多临床试验的验证床试验的验证。晚期晚期NSCLC的一线的一线第三代含铂方案是晚期第三代含铂方案是晚期NSCLC一线治疗的标准方一线治疗的标准方案案，对于，对于PS佳的患者，可延长生存期，改善生活质佳的患者，可延长生存期，改善生活质量。量。GP方案在缓解率和总生存期方面同其他方案没有方案在缓解率和总生存期方面同其他方案没有明显的优势，但明显的优势，但TTP略有延长。略有延
10、长。培美曲塞单药在一线治疗的作用限于非鳞癌。培美曲塞单药在一线治疗的作用限于非鳞癌。一线第三代化疗方案一线第三代化疗方案 谁为最佳？谁为最佳？如何选择？如何选择？铂类为基础？铂类为基础？010203040Tax 326ILCPECOG 1594SWOG 9509缓解率缓解率(%)243230323021172217282524三代一线化疗各方案比较三代一线化疗各方案比较缓解率缓解率(RR)诺维本诺维本+顺铂顺铂泰索帝泰索帝+顺铂顺铂泰索帝泰索帝+卡铂卡铂紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂紫杉醇紫杉醇+顺铂顺铂健择健择+顺铂顺铂诺维本诺维本+顺铂顺铂紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂健择健择+顺铂顺铂泰索帝泰索帝+顺铂
11、顺铂诺维本诺维本+顺铂顺铂紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂04812Tax 326ILCPECOG 1594SWOG 9509中位生存中位生存(月月)10.111.39.59.99.87.88.18.17.48.68.1三代一线化疗各方案比较三代一线化疗各方案比较中位生存时间（中位生存时间（MST）诺维本诺维本+顺铂顺铂泰索帝泰索帝+顺铂顺铂9.4泰索帝泰索帝+卡铂卡铂紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂紫杉醇紫杉醇+顺铂顺铂健择健择+顺铂顺铂诺维本诺维本+顺铂顺铂紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂健择健择+顺铂顺铂泰索帝泰索帝+顺铂顺铂诺维本诺维本+顺铂顺铂紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂01020304050Tax 326ILCPEC
12、OG 1594SWOG 9509生存生存(%)414637433731343631363838三代一线化疗各方案比较三代一线化疗各方案比较1年生存率年生存率诺维本诺维本+顺铂顺铂泰索帝泰索帝+顺铂顺铂紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂紫杉醇紫杉醇+顺铂顺铂健择健择+顺铂顺铂诺维本诺维本+顺铂顺铂紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂健择健择+顺铂顺铂泰索帝泰索帝+顺铂顺铂诺维本诺维本+顺铂顺铂紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂泰索帝泰索帝+卡铂卡铂三三.晚期晚期NSCLC的一线的一线30%70%4%6%0%35%8433顺铂顺铂+多西紫杉醇多西紫杉醇30%30%NA铂类铂类毒性毒性10%10%80%1度度脱发脱发5%1%10%3度肌
13、肉度肌肉关节痛关节痛9%11%15%3度度神经神经毒性毒性0%18%0%4度度血小血小板下板下降降30%25%15%4度度粒细胞粒细胞降低降低12155顺铂顺铂+诺维本诺维本11446顺铂顺铂+健择健择8894卡铂卡铂+紫杉醇紫杉醇病人病人数数试验试验数数晚期或转移性晚期或转移性NSCLC一线治疗的共识一线治疗的共识:化疗可延长生存产生适度的生存效益化疗可延长生存产生适度的生存效益(MST（7.4-11.3）改善）改善2个月，个月，1年生存率（年生存率（31-46%）改善改善10)及改善患者的生活质量及改善患者的生活质量新药铂类方案一线治疗晚期新药铂类方案一线治疗晚期NSCLC的疗效优的疗效优
14、于老药铂类方案，且具有较佳的耐受性于老药铂类方案，且具有较佳的耐受性新药两药含铂方案新药两药含铂方案是目前晚期是目前晚期NSCLC标准治疗方案标准治疗方案Gronberg等临床研究等临床研究 2007ASCO上发表了挪威肺癌研究组一项期随机临床研究结果比较培美曲塞联合卡铂和吉西他滨联合卡铂治疗B/NSCLC的疗效,75岁用75%的剂量,培美曲塞组补充叶酸.VitB12随随机机分分组组 晚期晚期NSCLC（B-期期）一线治疗一线治疗ECOGPS0-2培美曲塞培美曲塞+卡铂卡铂vs吉西他滨吉西他滨+卡铂卡铂培美曲塞培美曲塞500mg/m2d1卡铂卡铂AUC5d13吉西他滨吉西他滨1000mg/m2
15、 d1，8卡铂卡铂 AUC5 d1 3研究终点：研究终点：生活质量生活质量总生存期总生存期毒性反应毒性反应GronbergGronberg等进行了一项多中心临床研究等进行了一项多中心临床研究终点指标终点指标培美曲塞培美曲塞+卡铂卡铂吉西他滨吉西他滨+卡铂卡铂P值值生活质量生活质量0.05QOL量表评分量表评分总生存期总生存期(月月)7.37.00.053/4度血小板减少度血小板减少481070.013/4度白细胞减少度白细胞减少44890.013/4度中性细胞减少度中性细胞减少7898=0.02输注血小板输注血小板5190.02 分子靶向治疗联合化疗是近年来研究的热点分子靶向治疗联合化疗是近年
16、来研究的热点 贝伐单抗是第一个被证实具有生存优势的靶向抗体贝伐单抗是第一个被证实具有生存优势的靶向抗体 ECOG4599ECOG4599SandlerSandler治疗非鳞型治疗非鳞型NSCLCNSCLC结果结果终点指标终点指标贝伐贝伐15mg/m2+紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂P值值客观缓解率客观缓解率(%)27100.0001TFP(月月)6.44.50.0001MT（月）（月）12.510.2=0.007美国美国FDA批准贝伐单抗与紫杉醇批准贝伐单抗与紫杉醇/卡铂联合应用卡铂联合应用一线治疗一线治疗晚晚 期期无脑转移无脑转移、无出血史无出血史的晚期的晚期非鳞非鳞型型NSC
17、LC。FLEX:First-Line ErbituX-Phase III TrialPirker et al.ASCO 2008.Abstract 3.Chemotherapy:cisplatin 80 mg/m2 d 1+vinorelbine 25(30)mg/m2 d 1,8 q 3 wk x 6Cetuximab:initial dose 400 mg/m2 then 250 mg/m2 weeklyPrimary endpoint:OSN=557N=568No.PtsORRPFS,moOS,moCT56829%4.810.1CT+cetux55736%4.811.3PatientPo
18、pulationStage IIIB wet or IV NSCLCEGFR+(IHC)ECOG PS 0-2StratificationPS 0/1 vs 2Wet IIIB vs IVRChemotherapyChemotherapy+cetuximabMaintenance cetuximab until PD or intolerable toxicityIPASS研究的设计研究的设计IPASS研究：根据研究：根据EGFR突变状况分析突变状况分析PFS恩度恩度TM TM 临床试验研究临床试验研究中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院 内科内科 孙燕院士孙燕院士中国医学科学院肿瘤医
19、院中国医学科学院肿瘤医院辽宁省肿瘤医院辽宁省肿瘤医院广西医科大学肿瘤医院广西医科大学肿瘤医院浙江省肿瘤医院浙江省肿瘤医院天津医科大学肿瘤医院天津医科大学肿瘤医院北京胸部肿瘤医院北京胸部肿瘤医院四川大学华西医院四川大学华西医院中山大学肿瘤医院中山大学肿瘤医院天津第二中心医院天津第二中心医院福建省肿瘤医院福建省肿瘤医院第三军医大学新桥医院第三军医大学新桥医院第三军医大学西南医院第三军医大学西南医院 安徽省肿瘤医院安徽省肿瘤医院福建医学大学协和医院福建医学大学协和医院军事医学科学院附属医院军事医学科学院附属医院西安交通大学第一医院西安交通大学第一医院第四军医大学西京医院第四军医大学西京医院上海长征医
20、院上海长征医院河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院河北省肿瘤医院河北省肿瘤医院福建医科大学第一附属医院福建医科大学第一附属医院山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院山东省肿瘤医院山东省肿瘤医院天津市胸科医院天津市胸科医院 期临床试验参加医院（24家）研究目的：研究目的：主要目的：主要目的：RR、CBR、TTP、生存期生存期 次要目的：次要目的：QOL、临床症状缓解率、药物临床症状缓解率、药物的安全性的安全性 研究设计：研究设计：随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验床试验 质控措施：质控措施：设立独立疗效评价委员会设立独立疗效评价委员会 高频度、高质量的临床监查高频度
21、、高质量的临床监查 III 期临床试验 期临床试验设计NSCLC初治或复治初治或复治493例例PS 0-2期期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-16 7.5mg/m2+NS 250ml IV gttd1d2,3,4d5d1-14d21随随机机分分组组NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰剂安慰剂(NS 3.5ml)+NS 250ml IV gtt全国全国 24 个中心。个中心。随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验初治：复治初治：复治=2：1试验组：对照组试验组：对照组=2：1CDD
22、P30mg/m2d1-14 期临床试验表表7.7.两组患者的疗效比较两组患者的疗效比较主要指标主要指标NP YH-16NP+安慰剂安慰剂P值值总有效率总有效率(%)(%)35.419.50.0003初治初治40.023.90.003复治复治23.98.50.03总临床受益率总临床受益率(%)(%)73.364.00.035初治初治76.565.00.02复治复治65.261.70.68总中位总中位TTP(TTP(月月)6.33.60.0000初治初治6.63.70.0000复治复治5.73.20.0002总中位生存时间（月）总中位生存时间（月）14.879.900.0000初治初治15.169
23、.770.0000复治复治14.6710.000.01861 1年生存率（）年生存率（）62.7531.460.0000初治初治64.0831.830.0000复治复治59.4529.870.0186两组患者生存Kaplan-Meier曲线试验组中位生存期延长了试验组中位生存期延长了5 5个月（个月（14.9 14.9 月月VS 9.9 VS 9.9 月月,延长延长 5.0 5.0 月，月，P P 0.0001 0.0001），1 1年生存率提高年生存率提高31.29%(31.29%(P P 0.0001)0.0001)。恩度对鳞癌、腺癌都有效恩度对鳞癌、腺癌都有效 期临床试验表表8.两组患者
24、的不良反应比较两组患者的不良反应比较(n=493)毒性类型NPYH-16（n=322）NP安慰剂（n=167）总不良反应3/4度总不良反应3/4度病例数病例数病例数病例数中性粒细胞减少17152.49328.58550.94728.2出血10532.2113.44728.153.0贫血5115.672.12515.031.8血小板减少20.60010.600恶心/呕吐16550.6268.09053.9116.6腹泻123.710.384.821.2便秘5516.910.33621.621.2粘膜炎30.910.30000转胺酶226.820.684.800总胆红素61.810.310.600
25、发热61.80010.600皮疹20.610.321.210.6疲乏10431.9123.76136.531.8疼痛3811.720.61810.842.4过敏30.910.30000周围神经毒性30.90053.010.6脱发3912.0002313.821.2心律失常216.410.363.600注：两组不良反应发生率比较无明显差异注：两组不良反应发生率比较无明显差异 期临床试验总结恩度与恩度与NPNP联合具有协同作用，能显著延长联合具有协同作用，能显著延长患者肿瘤缓解及生存时间。患者肿瘤缓解及生存时间。恩度不增加化疗的不良反应。恩度不增加化疗的不良反应。在获得临床受益的患者中大多数能伴随
26、肿瘤在获得临床受益的患者中大多数能伴随肿瘤缓解提高生活质量，例如：缓解肿瘤引起的缓解提高生活质量，例如：缓解肿瘤引起的咳嗽，咯血，疼痛等。咳嗽，咯血，疼痛等。总结恩度恩度与化疗联合是一安全、有效的晚期恩度与化疗联合是一安全、有效的晚期NSCLC NSCLC 治疗方案，也是化疗与抗肿瘤血管生治疗方案，也是化疗与抗肿瘤血管生成靶向治疗药物联合应用的成功典范，不仅提成靶向治疗药物联合应用的成功典范，不仅提高了疗效，而且显著提高了患者生存率，具有高了疗效，而且显著提高了患者生存率，具有令人鼓舞的临床应用前景。令人鼓舞的临床应用前景。晚期NSCLC的维持治疗 早二线治疗 多西他塞，吉西他滨，吉非替尼，厄
27、洛替尼，培美曲塞.晚期晚期NSCLC维持治疗维持治疗(LBA7516)GC方案一线化疗方案一线化疗4周期后达周期后达CR、PR、SD的病人的病人立即进行多西紫杉醇化疗或等到疾病进展后再化疗立即进行多西紫杉醇化疗或等到疾病进展后再化疗哪个更好哪个更好？立即组立即组延迟组延迟组P值值PFS（月）（月）6.52.80.000112月月PFS（%）209MST（月）（月）11.99.1P=0.071今天 进进进岁锦旗虽无统计学意义,但2.8月的差距还是值得重视的ECOG维持治疗结果 352例接受吉西他滨卡铂一线治疗4周期后随机分为吉西他滨维持组和BSC组,TTP为6.6(3.6)月比5.0(2.0)月
28、,P0.001.接受吉西他滨维持治疗也有延长生存的趋接受吉西他滨维持治疗也有延长生存的趋势势DiagramWJTOG0203化疗初治的化疗初治的B或或期期NSCLC R36周期含铂周期含铂两药方案化疗两药方案化疗3周期化疗后周期化疗后继以吉非替尼继以吉非替尼维持维持主要研究主要研究终点终点OSN=598 此项试验的结果表明，含铂两药方案诱导化疗后吉非替尼维持治疗对改善生存有潜在的临床意义，尤其是腺癌患者可能获益更多。厄洛替尼维持治疗SATURN研究StageIIIBandIVNSCLC4个疗程含铂方案未进展个疗程含铂方案未进展随机随机1:1R厄洛替尼150mg/天天至疾病进展（至疾病进展（43
29、8例）例）安慰剂（安慰剂（451例）例）结果结果DCR（%）PFS（HR）EPlacebo所有患者40.827.4 p 0.001所有患者0.71 p0.0001RR(%)125 EGFR+0.69 p0.0001厄洛替尼维持治疗ATLASStageIIIBandIVNSCLC4个疗程化疗个疗程化疗+贝伐单抗未进展贝伐单抗未进展随机随机1:1R贝伐单抗贝伐单抗+厄洛替尼438例贝伐单抗贝伐单抗451例例结果：结果：厄洛替尼组PFS4.8月对月对3.7月，月，HR=0.722培美曲塞维持治疗StageIIIBandIVNSCLC4个疗程含铂方案未进展个疗程含铂方案未进展随机随机2:1R培美曲塞培
30、美曲塞500mg/m2(D1q3wk)至疾病进展（至疾病进展（441例）例）安慰剂（安慰剂（222例）例）结果结果:OS（HR=0.79,P=0.012）,其中生存获益主要为非其中生存获益主要为非鳞癌患者（鳞癌患者（PFSHR=0.47，OSHR=0.70)本届年会报告了最终结果 治疗组生存期优于安慰剂组，研究者认为非鳞癌患者一线治疗获益后可考虑培美曲塞维持治疗.晚期晚期NSCLC的二线治疗的二线治疗二线治疗：多西紫杉醇二线治疗：多西紫杉醇 培美曲塞培美曲塞 EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）（吉非替尼、厄洛替尼）EGFR-TKIs的疗效与二线化疗比较有无差异是近年研究的疗效与二线化疗比
31、较有无差异是近年研究热点之一热点之一INTREST试验INTEREST 研究概述 第第1个个EGFR-TKI与标准二线化疗与标准二线化疗(多西他赛多西他赛)的直接比较的随机、开放、的直接比较的随机、开放、国际多中心的国际多中心的III期临床研究期临床研究研究对象：既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发或转移研究对象：既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发或转移NSCLC治疗药物：吉非替尼（易瑞沙治疗药物：吉非替尼（易瑞沙）与多西他赛与多西他赛主要终点：生存期主要终点：生存期(OS）主要终点的统计学假设：非劣效性设计主要终点的统计学假设：非劣效性设计,(非劣效性设定为非劣效性设定为96%96%可信区可信
32、区间上限间上限1.154)生活质量显著改善生活质量显著改善易瑞沙易瑞沙优于多西他赛优于多西他赛四、晚期四、晚期NSCLC靶向治疗的新思路靶向治疗的新思路肿瘤的发生发展与细胞内分子信号通路异常肿瘤的发生发展与细胞内分子信号通路异常改变密切相关。改变密切相关。EGFR、VEGFR靶分子药物在靶分子药物在NSCLC治疗治疗中取得了令人鼓舞的疗效中取得了令人鼓舞的疗效,但总体疗效仍不满但总体疗效仍不满意。意。各国学者致力于发现与晚期各国学者致力于发现与晚期NSCLC进展有关进展有关的分子路径的分子路径美国杜克大学分析研究美国杜克大学分析研究69例复发性和例复发性和49例转移性例转移性NSCLC肿瘤标本
33、中肿瘤标本中6个主要分子途径（个主要分子途径（Ras、PI3K、Akt、Src、catenin、E2F和和Myc）的基）的基因活性，并与之前报导的因活性，并与之前报导的91例早期例早期NSCLC患者的患者的数据进行比较数据进行比较,发现只有在复发性和转移性的发现只有在复发性和转移性的NSCLC患者中存在多重分子路径失调，发生率患者中存在多重分子路径失调，发生率80%,且不同失调路径患者存活期有显著性差异。且不同失调路径患者存活期有显著性差异。存在存在Ras、Src、PI3K路径失调的细胞株对路径失调的细胞株对靶向这些路径的治疗药物高度敏感。靶向这些路径的治疗药物高度敏感。这一结果为开发治疗晚期
34、这一结果为开发治疗晚期NSCLC的分子的分子靶向药物提供了新思路，有助于指导临床靶向药物提供了新思路，有助于指导临床医师选择合适某一个体的特异性通路抑制医师选择合适某一个体的特异性通路抑制剂。剂。五、晚期五、晚期NSCLC不同群体之间不同群体之间化疗差异的分子机制化疗差异的分子机制药理基因组学：药理基因组学：在基因的基础上阐明个体之间对药在基因的基础上阐明个体之间对药物治疗产生不同结果的机制，并且利用这些基因信息物治疗产生不同结果的机制，并且利用这些基因信息对不同个体或群体接受药物治疗进行安全性、毒性和对不同个体或群体接受药物治疗进行安全性、毒性和疗效的预测。疗效的预测。FACS，LCO3，S
35、0003三项临床试验结果显示，三项临床试验结果显示，TC（紫杉醇（紫杉醇+卡铂）治疗晚期卡铂）治疗晚期NSCLC生存率和毒性反应生存率和毒性反应在美国和日本患者中有显著性差异，而在日本患者之在美国和日本患者中有显著性差异，而在日本患者之间无差异。间无差异。Gandara等应用药理基因组学对等应用药理基因组学对156例患者进行例患者进行DNA分析，观察分析，观察6个参与药物代谢的特定基因个参与药物代谢的特定基因（CYP3A4、CYP3A5、CYP2C8、NR1I2-206、ABCB1、ERCC2）是否存在变异。是否存在变异。认为晚期认为晚期NSCLC化疗的群体差异与患者某些涉化疗的群体差异与患者
36、某些涉及化疗药物代谢基因的微小变异有关，而与其来自及化疗药物代谢基因的微小变异有关，而与其来自美国或日本无关，因此对于来自世界各地有不同遗美国或日本无关，因此对于来自世界各地有不同遗传背景的患者，治疗肿瘤所选择的药物和剂量应有传背景的患者，治疗肿瘤所选择的药物和剂量应有所不同，同时建议进行大规模前瞻性临床试验，以所不同，同时建议进行大规模前瞻性临床试验，以研究人群相关的药理基因组学。研究人群相关的药理基因组学。非小细胞肺癌TNM新分期系统解析 在第十三届世界肺癌大会上，国际肺癌研究协会（）公布了新修订的肺癌分期系统，该系统是在完成了全球范围内大量肺癌病例的数据回顾、验证及统计学分析后，向国际抗
37、癌联盟（UICC）和美国癌症联合会（AJCC）提出修改建议并被采纳的。T分期的修订 通过对资料完整的67725例NSCLC原发肿瘤因素对长期生存率影响的分析，将T1分为T1a（2cm）、T1b（2cm,3cm）;将T2分为T2a（3cm,5cm）、T2b（5cm,7cm）;7cm者定义为T3.原发肿瘤所在肺叶内发现结节定义为T3;同侧非原发肺叶内出现结节定义为T4.M分期的修订 新分期系统将恶性胸腔积液和对侧肺内转移结节定义为M1a.其它肺外远处转移定义为M1b.六.小细胞肺癌诊疗进展前言 肺癌发病率和死亡率居恶性肿瘤之首,其中小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC
38、)约占15%20%.SCLC是一种恶性程度高、侵袭性强、病情发展迅速、易发生早期转移的全身性疾病.初治对化疗药物敏感,但很容易产生耐药并复发.通常表现为中央型,广泛纵隔淋巴结转移,易于向远处播散等特点。SCLC-CT片前言 近几年国内外学者在如下领域进行了积极有益的探索:诊断分期 放化疗顺序 放疗参与综合治疗时间 预防性全脑照射 新的细胞毒化疗药物 靶向药物应用 内容小细胞肺癌诊断及分期小细胞肺癌诊断及分期1小细胞肺癌的化疗小细胞肺癌的化疗23小细胞肺癌的手术治疗小细胞肺癌的手术治疗4预防性全脑放疗预防性全脑放疗5小细胞肺癌的分子靶向治疗小细胞肺癌的分子靶向治疗6小细胞肺癌的放疗小细胞肺癌的放
39、疗小细胞肺癌诊断及分期 近年来，CT、骨扫描、磁共振已广泛应用于小细胞肺癌的诊断，随着18F-FDG-PET不断应用于临床，近年也有多项研究评价了其在小细胞肺癌的诊断、疗效评价中的作用。在2008年ASCO年会上发表了一项关于18F-FDG-PET在局限期小细胞肺癌治疗后，对残留病变进行预后判定的回顾性研究.小细胞肺癌诊断及分期 在该研究中，共21位局限期小细胞肺癌病人治疗后行PET检查，其中11位（52.4%）为阳性，中位随访36.8个月，中位生存期为19.2个月，其中PET阴性者中位生存期高于与阳性者（29.2vs10.3月，p=0.09）小细胞肺癌诊断及分期PET-CT检查 病例数（n）
40、MST(m)p 阳性 11（52.4%）10.3 p=0.09 阴性 10（47.6%）29.2 小细胞肺癌诊断及分期 然而同期所有接受治疗的SCLC病人中只有5%的病人在治疗后行PET扫描，18F-FDG-PET可能有助于鉴别残留病变与纤维化及坏死组织，本研究仅能提示局限期小细胞肺癌治疗后行PET/PET-CT检查有一定的预后判定价值。小细胞肺癌诊断及分期 目前也有学者将PET-CT应用于小细胞肺癌放疗计划的制定、化疗疗效的判定等。虽然18F-FDG-PET在小细胞肺癌的诊疗中研究报道较多，但目前的证据尚有限，尚不推荐8F-FDG-PET作为小细胞肺癌的常规诊断和疗效评价方法。小细胞肺癌诊断
41、及分期 小细胞肺癌的分期目前仍沿用VALG的分期方法（LD/ED）。2009年即将出版的肺癌TNM分期也适用于SCLC。LD相当于TNM-期，ED相当于TNM中的期。小细胞肺癌的化疗 EP方案为初治局限期及广泛期SCLC的标准治疗方案 二线治疗尚无标准方案 近年来，一些新的化疗药物和新的联合化疗方案被应用于SCLC的一线及二线治疗，包括拓扑替康、伊立替康、培美曲塞等.1）培美曲塞2）拓扑替康3)伊力替康 小细胞肺癌的化疗 1）培美曲塞 目前全世界最大的应用培美曲塞治疗SCLC的期临床试验在去年ASCO年会上公布了中期结果，这是一项应用培美曲塞联合卡铂（PC组）与依托泊苷联合卡铂（EC组）治疗初
42、期的广泛期SCLC的三期临床研究，拟纳入1820个病人，中期分析中囊括了733个病人（PC=364,EC=369）,来自25个国家的174个地区，均为初治的广泛期SCLC患者。研究设计PCn=364ECn=3691:1随机分组随机分组病例分层病例分层 PS LDH SEX Age 转移部位转移部位 脑转移脑转移RR=40.5%PFS=5.32mOs=9.56mRR24.9%PFS=3.68mOs=7.29m因中期因中期结结果果PC组疗组疗效劣于效劣于EC组组故中止故中止该临该临床床实验实验小细胞肺癌的化疗 2)拓扑替康 1998年被FDA批准用于一线治疗失败的复发转移SCLC的二线治疗.去年口
43、服拓扑替康也在美国和欧盟注册用于复发SCLC。近期公布的口服拓扑替康治疗复发SCLC的随机、开放、期临床研究证实了其治疗复发SCLC的生存受益，并明显改善了患者的症状和生活质量。小细胞肺癌的化疗 另有两项研究对比了口服与静脉给药的疗效,缓解率在两项研究中均无统计学差异,两个研究均显示口服拓扑替康组腹泻发生率更高，静脉给药组骨髓抑制更明显.研究显示口服拓扑替康对不适合静脉治疗的患者是一个可行的选择。目前口服拓扑替康联合其他抗肿瘤治疗及治疗脑转移的研究正在进行中。小细胞肺癌的化疗 伊立替康 早期有一项在日本进行的期随机临床研究表明，广泛期SCLC患者接受IP治疗的中位生存期、2年生存率和总有效率均
44、明显优于EP方案，但随后美国报道的结果并未证实IP方案在疗效及生存上的优势，因此IP方案替代EP方案还需要更多循证医学证据。小细胞肺癌的放疗 近年一般认为 放化疗应同期进行。JCOG对此开展了一个前瞻性的随机临床研究。N=231EPX4+放放疗疗EPX4放放疗疗超分割照射超分割照射(45Gy/30次次,每天每天2次次)5年生存率年生存率18.3%5年生存率年生存率23.7%统计结统计结果并无果并无显显著差异，著差异，p=0.097，可能与参与，可能与参与实验实验的的样样本量本量较较少有关。少有关。小细胞肺癌的放疗 同期放化疗可明显增加放射性食管炎的发生率,是治疗中的剂量限制性毒性,可能出现级的
45、急性放射性食管炎,但很少出现治疗相关死亡,基本上没有疗后出现穿孔或狭窄等远期反应。研究提示在采用同期放化疗时,适当延长化疗间期(从3 周延长至4 周)、积极的营养支持治疗可提高患者对治疗的依从性。小细胞肺癌的放疗 对有同侧胸腔积液的局限期小细胞肺癌患者进行胸部放疗的疗效尚未系统研究过。2008年ASCO一项回顾性研究对1992到2005年间接受治疗的338名小细胞肺癌患者的临床资料进行了分析有同侧胸腔积液的局限期小细胞肺癌患者共有56人，在诱导化疗结束后胸腔积液消失的患者都常规接受了适形胸部放疗。小细胞肺癌的放疗.有同侧胸腔积液的有同侧胸腔积液的局限期小细胞肺癌局限期小细胞肺癌患者患者n=33
46、8）A组组包括接受胸部放包括接受胸部放疗疗和化和化疗疗的患者的患者MST=19.2m3-yos22%B组组一一线线化化疗结疗结束后胸腔束后胸腔积积液消失未接受液消失未接受胸部放胸部放疗疗的患者的患者MST=14.7m3-yos13%C组组一一线线化化疗结疗结束后胸腔束后胸腔积积液仍然存在液仍然存在并未接受胸部放并未接受胸部放疗疗的患者的患者MST=9.2m3-yos8%以上所有患者都接受了以以上所有患者都接受了以铂类为铂类为基基础础的化的化疗疗，对对于同于同侧侧胸腔胸腔积积液局限期液局限期SCLC经经化放化放疗疗疗疗效好者，效好者，获获得了更得了更长长的生存期的生存期小细胞肺癌的手术治疗 由于
47、小细胞肺癌往往在诊断时已有远处转移,因此手术不作为治疗的常规选择。对某些小细胞肺癌患者确有益处。临床医师应慎重考虑手术，术前应仔细全面评估疾病进展的程度,包括肿瘤病灶本身、淋巴结、转移病灶、患者的一般情况等,这时综合TNM分期要比LD/ED分期更有意义。纵隔镜对小细胞肺癌淋巴结活检的假阴性率可达19%33%,联合PET 可提高分期的准确性。小细胞肺癌的手术治疗 在SCLC的治疗中外科手术的作用仅局限于T1-2N0M0 期患者,推荐肺叶切除+纵隔淋巴结清扫术,术后仍为pN0 者推荐46周期的EP方案化疗,如为pN+者推荐全身化疗同时加纵隔野的放射治疗。临床上cT1-2N0 的期的局限期SCLC患
48、者不足10%,术后化疗的5 年生存率为35%40%,而术前化疗5 年生存率可达35%65%,因此,术前化疗的介入可能给患者带来更大收益。小细胞肺癌的手术治疗 约90%的SCLC 为纯型,其余为混合型,含腺癌、鳞癌或大细胞癌.目前认为SCLC的NSCLC成分为复发的根源之一.在一组28例术后SCLC的病理研究中发现约36%含有NSCLC成分,术后的MST为24个月,5年生存率达23%.对于常规放化疗后未获完全缓解的局限期SCLC,可考虑手术切除。预防性全脑放疗(prophylactic cranial irradiation,PCI)脑是小细胞肺癌常见的转移部位，可能与标准化疗剂量很难使颅内达到
49、有效的药物浓度加之治疗后长期生存率提高有关.对局限期小细胞肺癌经综合治疗达到完全缓解后给予预防性脑照射是目前局限期小细胞肺癌的标准治疗。预防性全脑放疗(PCI)PCI的应用提高了小细胞肺癌的生存期，最佳的脑照射剂量在2008年ASCO年会上公布了一项随机临床研究,比较了高剂量和标准剂量预防性脑照射在预防达到完全缓解的局限期小细胞肺癌脑转移发生中的作用。研究显示增加照射剂量并没有显著降低脑转移发生率，在毒性方面两组无差异，并且在高剂量组患者胸部复发率和死亡率增加在生物学上难以解释。达成共识:PC I能降低SCLC 的脑转移,提高生存率,改善生活质量。预防性全脑放疗(PCI)目前推荐:PCI 治疗
50、前CNS 外须达到CR 或接近CR,避免使用对CNS 有毒性的化疗药物,如甲基苄肼、亚硝脲、甲氨喋呤等,在PCI 期间和治疗后不做化疗.剂量范围为25 Gy/10次36 Gy/18次。尽管尚无证据显示全脑放射的长期后遗症与放疗有直接关联,但因每次剂量 3 Gy的大分割放射可能增加神经功能的损伤,因此不推荐使用。小细胞肺癌的分子靶向治疗 随着对SCLC肿瘤细胞内关键分子变化等方面的研究进展及多种新生物制剂的不断出现,SCLC仍旧是进行各种化疗方案最有效的“试验田”。近年的生物靶向治疗有可能为提高小细胞肺癌的疗效提供更广阔的空间。小细胞肺癌的分子靶向治疗 已有多项临床试验致力于研究那些可能干扰小细
