1、环境毒理学概论陈维芳陈维芳 2010参考书参考书 环境毒理学基础环境毒理学基础孟紫强孟紫强 高等教育出高等教育出版社版社 环境毒理学环境毒理学孔志明孔志明 南大出版社南大出版社绪绪 论论一、概述一、概述 环境毒理学环境毒理学是研究环境污染物，特别是化学污染物对生是研究环境污染物，特别是化学污染物对生物有机体，尤其是对人体的损害作用及其机理的科学。物有机体，尤其是对人体的损害作用及其机理的科学。毒理学毒理学是研究物理、化学和生物因素，特别是化学因素是研究物理、化学和生物因素，特别是化学因素对生物机体的损害作用及其机理的科学。对生物机体的损害作用及其机理的科学。生态毒理学生态毒理学是研究化学物质对
2、生态系统中生物群落所产是研究化学物质对生态系统中生物群落所产生的毒性毒理学影响，污染物在环境中的行为及其与环境因生的毒性毒理学影响，污染物在环境中的行为及其与环境因素相互作用的学科。素相互作用的学科。环境生态毒理学环境生态毒理学是应用毒理学的观点和方法，从环境生是应用毒理学的观点和方法，从环境生态学角度研究环境污染物对生态系统及其组成的影响规律的态学角度研究环境污染物对生态系统及其组成的影响规律的科学。科学。环境生态毒理环境生态毒理学学生态毒理生态毒理学学环境毒理环境毒理学学核心为非人类生物，扩展到人类核心为环境污染物对人的影响，扩展到动植物toxic-logy-（一）毒理学发展简史 早在远古
3、时代，人们对一些动植物的有毒作用就已有认识 1550 BC已有文献记载 在16世纪，瑞士著名医生Paracelsus提出有毒物的剂量反应 “Everything is a poisonit is only the dose that makes it not a poison”18世纪西班牙化学家和生理学家Bonaventura Orfila:现代毒理学的奠基人。-组织和体液中的毒物的化学分析鉴别 -试验动物的系统应用 毒理学在19世纪得到快速发展 （二）毒理学的分类（二）毒理学的分类 按工作任务范围分：工作毒理学 环境毒理学 生态毒理学 法医毒理学 临床毒理学 按外源性化合物的类型分：食品毒
4、理学 金属毒理学 药物毒理学 放射毒理学 按研究手段分：分子毒理学 细胞毒理学 组织毒理学 遗传毒理学 免疫毒理学 内源性毒物内源性毒物(endotoxin)是指在动物体内形成的是指在动物体内形成的毒物，主要是机体内代谢产物。它们在正常生毒物，主要是机体内代谢产物。它们在正常生理活动过程中，由于自体解毒机制或排泄作用理活动过程中，由于自体解毒机制或排泄作用而不会发生毒性作用。而不会发生毒性作用。外源性毒物外源性毒物(external toxicants)即环境毒物，即环境毒物，种类多；对机体的致病作用往往较强，有的还种类多；对机体的致病作用往往较强，有的还能促进内源性毒物的形成，加重中毒的病理
5、过能促进内源性毒物的形成，加重中毒的病理过程，因而，程，因而，含甙类植物：强心毒甙、氢氰酸、皂素等含甙类植物：强心毒甙、氢氰酸、皂素等 含生物碱类植物：乌头碱、雷公藤碱等含生物碱类植物：乌头碱、雷公藤碱等 含毒蛋白类植物：相思豆、巴豆树等含毒蛋白类植物：相思豆、巴豆树等 含酚类化合物植物：鱼藤酮含酚类化合物植物：鱼藤酮(毒血藤毒血藤)儿茶酚儿茶酚(漆树漆树)环境毒理学环境毒理学 健康毒理学健康毒理学 研究化学物质对人研究化学物质对人体健康的影响，它的受试动物体健康的影响，它的受试动物是人、老鼠、兔子等，它关心是人、老鼠、兔子等，它关心的重点是化学物质对受体的高的重点是化学物质对受体的高剂量短期
6、作用结果；剂量短期作用结果；生态毒理学生态毒理学 研究化学物质对自研究化学物质对自然生态系统的影响，其试验对象然生态系统的影响，其试验对象是藻类、细菌、鱼虾和蚯蚓等，是藻类、细菌、鱼虾和蚯蚓等，它关心的重点是化学物质低剂量它关心的重点是化学物质低剂量长期作用的效应。长期作用的效应。三、环境毒理学学科定义三、环境毒理学学科定义环境毒理学起源环境毒理学起源环境毒理学的起源有两种观点：1.20世纪60年代初期，时间上恰好与Carson的著名著作寂静的春天（1962年）吻合；2.19世纪初，矿工们用金丝雀作为“生物哨兵”来探测矿井的有毒气体，水生生物毒性试验的报道。关于关于寂静的春天寂静的春天 Sil
7、ent SpringRachel Carson(生物学家）1962DDT(dichlorodiphenyltrichloroethane双对氯苯基三氯乙烷)ClClClClClH关于关于寂静的春天寂静的春天 在“寂静的春天”之前，人们看到的是科学给人类带来好处，而Carson为公众揭示了科学的负面效应，告知大家诸如DDT和其他一些化学物质的使用虽然增加了农业产量，但却污染了我们的湖泊、河流和海洋，同时也毒害着我们自己。自这本“环保经典”问世以后，人类的进步不再单纯以小麦产量和杀虫的效力来衡量，也正是由于Carson使得人类对大自然的破坏不再称为进步。关于关于寂静的春天寂静的春天 前美国副总统阿
8、尔戈尔在给寂静的春天作序时说，作为一位被选出来的政府官员，给寂静的春天作序有一种自卑的感觉，因为它是一座丰碑，它为思想的力量比政治家的力量更强大提供了无可辩驳的证据。1962年，当寂静的春天第一次出版时，公众政策中还没有“环境”这一款项。在一些城市，尤其是洛杉矶，虽然表面上看起来烟雾还没有对公众的健康构成太大的威胁，但它已经成为一些事件的起因。关于关于寂静的春天寂静的春天 在寂静的春天出版两年后，Carson逝世于乳腺癌。具有讽刺意味的是，新的研究有力地证明了这一疾病与有毒化学品的暴露有着必然联系。我们被偷走的未来我们被偷走的未来 Our Stolen FutureColburn,Dumano
9、ski,and Myers,1996内分泌干扰物（endocrine-disrupting compounds）网站:Our Stolen Future四、环境毒理学研究对象四、环境毒理学研究对象环境污染物环境污染物：人类的生产和生活活动所产生的：人类的生产和生活活动所产生的物质物质()环境污染物的种类环境污染物的种类1 1.化学类：化学类：农药，食品中的有毒成分，药物，化妆品及洗涤剂，金属，刺激性和窒息性气体天然毒素，其他毒物环境类激素环境类激素(内分秘干扰物)可分3类：外源性雌激素、外源性雄激素、拟甲状腺激素2 2.物理类：物理类：医源电离辐射x、射线，CT等等；环境电离辐射；环境中紫外线
10、的强化；激光与电磁辐射场等；温度；噪音等 3 3.生物类：生物类：细菌、病毒等。不是人体的组成部分，也非人体所需的营养物质，但它们可通过一定的途径与人体接触并从环境中进入人体，从而产生一定的生物学作用。他们是一类“外来生物活性物质”，又可成为外来化合物。环境污染物属于外源化合物的范畴外源化学物外源化学物(xenobiotics)污染物污染物：由于人类活动进入环境，使环境正常组成和性质发生改变，直接或间接有害于人类的物质，侧重于环境、生态系统。外源性化学物外源性化学物：侧重于生物个体，外界物质对生物个体产生的危害。毒物毒物：是一个相对的术语，在某种给予途径及剂量条件下，任何一种化合物都可显示有害
11、作用。农药农药有机磷酸酯类农药：磷酸酯类（敌敌畏、敌百虫）、硫代和二硫代磷酸酯（乐果、对硫磷）、磷酰胺和硫代磷酰胺（甲胺磷、焦磷酸酯）。甲脒类农药：杀螨剂、杀虫剂、杀真菌剂、除草剂、杀线虫剂等拟除虫菊酯类农药氨基甲酸酯类农药：西维因、呋喃丹、异丙威、禾大壮其它农药：鞣化过程抑制剂、GABA受体抑制剂、细胞分裂抑制剂 EPA优先污染物表中有20种农药 各种食品添加剂各种食品添加剂防腐剂：硼酸、甲酸、水杨酸、二碳酸酯、丙酸酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、对羟基苯甲酸酯杀菌剂抗氧化剂食用色素发色剂和漂白剂：亚硝酸钠、硝酸钠。香精香料调味剂：谷氨酸钠、糖精 药物药物药物与毒物的差别主要在于剂量的差异 化
12、妆品与洗涤剂化妆品与洗涤剂化妆品：造成经皮肤吸收的一般性危害；对皮肤产生原发刺激；产生过敏性接触性皮炎；导致光敏性皮肤损害；一些有害物质具有诱变性和致癌性。合成洗涤剂 金属金属列在EPA优先污染物表中的金属有12种：砷、铍、镉、铬、铜、铅、汞、镊、硒、银、铊及锌。各种生物毒素Death capDeath cap 军事毒物军事毒物化学武器化学武器（chemical weapon）是化学战剂、化学弹药及其施放器材的合称。化学战剂化学战剂（chemical warfare agents，CWA）或简称毒剂：军事对抗中用以杀伤对方有生力量、牵制和扰乱对方军事行动的有毒物质的统称。化学弹药化学弹药（ch
13、emical munitions）：装填有CWA的弹药，合称为化学弹药(二二)环境污染物对机体作用的特点环境污染物对机体作用的特点1、接触剂量小2、长时间内反复接触甚至终生接触3、多种污染物同时作用于机体4、接触人群的易感性差异较大(三三)环境污染物与机体的交互作用环境污染物与机体的交互作用环境因环境因子子信息传递通信息传递通路路细胞基因组细胞基因组编码功能蛋白：适应或代偿环境因素的不利编码功能蛋白：适应或代偿环境因素的不利影响影响错误应答：周期调控失常错误应答：周期调控失常五、研究任务五、研究任务 研究环境污染物对人体的损害作用及其机理，探索环境污染物对人体健康损害的早期检测指标早期检测指标
14、和生物标记物生物标记物，从而为制定环境卫生标准和有效防治环境污染对人体健康的危害提供理论依据；此外，对其他生物(包括动物、植物、微生物等)个体、种群及生态系统的危害，甚至在特定环境中对整个生物社会的危害，研究其损害作用及其机理、早期损害指标及防治理论和措施；环境毒理学的最终任务是保护包括人类在内的各种生物的生存和持续健康的发展。环境毒理学研究的三个层次 对个体的损害作用及其机理 对种群的损害作用及防治措施 对生态系统的影响与防护环境生态毒理学环境生态毒理学六、研究内容六、研究内容1)环境毒理学的概念、理论和方法；2)环境化学物在人体内的吸收、分布、转化和排泄规律及其对人体的一般毒性作用与机理；
15、3)环境化学物及其转化产物对人和哺乳动物的致突变、致癌变、致畸变等特殊毒性作用与机理；4)环境污染物的毒性评定方法，包括急性、亚急性和慢性毒性试验，代谢试验，蓄积试验，繁殖试验，迟发神经毒试验以及致突变试验、致癌试验和致畸变试验等；5)各种环境污染物对人体损害作用的早发现、早防治的理论、方法和措施。七、研究目标七、研究目标 研究环境污染物对人体健康的可能危害及其剂量研究环境污染物对人体健康的可能危害及其剂量反应关系，进行毒性和安全性评价反应关系，进行毒性和安全性评价毒性试验采用在现实中不可能有的高浓度、大剂量、强制性给予剂量，不存在绝对安全的物质发现毒性并不是研究目的，而弄清不能出现毒性的条件
16、，例如推算最大无作用量，才具有真正的价值从这一点上讲，环境毒理学的研究和安全学的研究有着密切联系仅就毒理学本身而言，不能进行利益危险的评价，但提供关于生物体健康危险度的资料是毒理学的任务 阐明环境污染物毒作用机理及影响其毒作用的各种因素，探索环境污染物对生物体健康损害的早期检测指标。早预防、早发现、早治疗 为制定环境标准、环境卫生标准，为预防、治疗环境污染物中毒提供科学依据。八、研究方法八、研究方法（一）体内试验（一）体内试验也称整体动物实验。一般采用的实验动物有大鼠、小鼠、家兔、豚鼠、仓鼠、狗、猴等哺乳类动物，根据研究目的也可采用鸟类、昆虫、鱼类及其他水生生物等。整体动物实验不仅可以反映环境
17、污染物的综合生物学效应，而且可以反映在动物整体状态下环境污染物的各种生物学效应。按照染毒时间的长短可分为急性、亚急性(亚慢性)和慢性毒性实验；按照实验目的的不同可分为繁殖试验、蓄积试验、代谢试验及“三致”试验(即致癌变、致畸变和致突变试验)。动物模型选择的依据：（1）动物模型对于一定环境因子的反应尽可能与目标生物的反应相近。（2）具有经济可行性。实验动物的毒理学实验资料外推到人群接触的安全性的不确定性1)实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不 同，有时甚至存在着质的差别2)高剂量向低剂量外推的不确定性3)小数量实验动物到大量人群外推的不确定性4)成年健康动物向年老体弱及患病个体外推的不确定性（
18、二）体外试验（二）体外试验 可采用器官灌流技术，将受试化学物经过血管流经特定的脏器，观察环境污染物在脏器内的代谢转化和毒性作用 也可以将某个脏器从体内取出再制成原代游离细胞，进行环境污染物对细胞毒性作用的研究。还可以利用在体外经过多次传代的细胞株，例如，HeLa细胞、CHO细胞、V79细胞等对外来化学物进行一般毒性和特殊毒性研究。采用离心技术，可将细胞器或其组分，例如，内质网、线粒体等分离纯化，研究环境污染物对这些亚细胞组分的毒性作用。（三）流行病学调查与生物调查（三）流行病学调查与生物调查 采用医学流行病学的调查方法，根据动物试验的结果及对环境污染物毒理作用的预测或假设，选用适当的观察指标，
19、对接触该环境污染物的人群进行调查，分析环境污染与人群健康损害的关系 环境污染物对动物、植物及微生物群体的损害，也可通过生物调查的方法进行研究。（四）实验技术（四）实验技术 近代环境毒理学还将生物化学和分子生物学的最新技术应用到实验研究中；将有关酶、核酸、蛋白质的理论和方法渗透到环境毒理学的多个领域；基因扩增、DNA序列分析以及单克隆抗体技术等分子生物学的概念和方法已成为环境毒理学研究的重要工具，形成了环境生化与分子毒理学分支；基因水平上的研究：人类的某些基因对环境因子具有特定的反应，这些反应影响着人体对有害环境因子(特别是环境化学物)的易感性。这些基因被称为环境应答基因或环境易感基因。人类对环
20、境因素易感的基因非常之多，总称为环境基因组。研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验优点 真实的暴露条件 规定的限定暴露条件 易于控制暴露条件 影响因素少，易于控 在各化学物之间发生相 在人群中测定反应 能测定多种效应 制 互作用 对某组人群(如哮喘)能评价宿主特征的作用 可进行某些深入的研 测定在人群的作用 的研究是有力的 (如：性别、年龄、遗 究(如：机制，代谢)表示全部的人敏感性 能测定效应的强度 传特征等和其他调控因 人力物力花费较少 素饮食等)能评价机制缺点 耗资、耗时多 耗资多 动物暴露与人暴露相关 不能全面反映毒作用 多为回顾性，无健康 较低浓度和较
21、短时 的不确定性 不能作为毒性评价和 保护 间的暴露 受控的饲养条件与人的 危险性评价的最后依 难以确定暴露，有混杂 限于较少量的人群 实际情况不一致 据 暴露问题 (一般50)暴露的浓度和时间的模 难以观察慢性毒作用 可检测的危险性增加必 限于暂时、微小、式显著地不同于人群的 需达到2倍以上 可逆的效应 暴露 测定指标较粗(发病率，一般不适于研究最 死亡率)敏感的人群 九、环境毒理学的发展趋势九、环境毒理学的发展趋势（一）目的延伸（一）目的延伸由单纯研究环境因素的有害作用机理到利用其毒性防治疾病和除草灭害。已往毒理学研究的目的主要对有害因素包括机理作出评价。而今，则利用毒理学知识，对化学品、
22、生物因子通过修饰，可以作为抗肿瘤等疾病的治疗作用，而副作用相对减轻；再者，有些除草剂、灭害剂则正是利用某些物品具有选择性毒性的特点，研制成功的。（二（二)内容广泛内容广泛由单纯研究环境因素的有害作用机理和安全性评价扩展到研究防护措施。已往的研究侧重于描述毒理研究，通过实验室研究结果对某一化学品作出安全性评价，现在则更偏重于对救治方法、防护措施及装备研究。（三）（三）对象扩大对象扩大由单纯研究化学因素对生物体的影响扩展到物理因素和生物因素的作用。已往毒理学主要研究外源化学物对机体的影响机理，现在逐渐扩大到研究物理因素，如辐射、微波以及冷、热等有害因素和生物毒素如动物毒素、细菌毒素、有害基因工程产
23、品等的影响。（四）（四）层面深入层面深入由单纯研究环境因素对整体、器官等水平的影响扩展到分子水平的作用。随着分子生物学引入毒理学，进一步揭示了外源化学物的分子结构与生物大分子的关系；并可应用分子探针研究化学物的毒性，使我们有可能观察到低剂量下的毒性反应。应用酶学、核酸、染色体分析与基因合成技术等研究毒物作用机制。（五）（五）范围拓展范围拓展由单纯研究环境因素对神经系统等作用扩展到对精神心理行为的的影响。神经科学的发展，也促使了神经毒理与行为毒理的结合。（六）（六）技术提高技术提高由单纯研究经典毒理学方法延伸到遗传、免疫、生态多学科方法技术的引入。随着与生命科学有关学科的发展，如自由基生物学、生物化学、生物物理学和分子生物学、免疫学、发育生态学、遗传学等学科的新方法进一步引入到毒理学中，使研究方法和手段大大提高。总之，毒理学的发展与其它学科一样，总是循着由宏观宏观至微观微观，整体整体至局部局部，分析分析至综合综合，理理论论至应用应用的规律，循环往复地深入发展。
