1、第 9 章 生物无机化学9-1 生命元素和生物配体9-2 金属药物9-3 天然氧载体9-4 金属配合物与核酸的相互作用9-5 生物矿化生物无机化学概述地方性甲地方性甲状腺肿状腺肿碘缺乏碘缺乏呆呆小小聋聋哑哑瘫瘫地方性克汀病地方性克汀病 克汀病发生于甲状腺肿流行的地克汀病发生于甲状腺肿流行的地区，胚胎期缺乏碘引起的呆小症区，胚胎期缺乏碘引起的呆小症环境中的化学元素是人体生命活动的营养物质来源，在人的生长发育、衰老、疾病和死亡中起着重要作用，但是在地球上的分布并不均匀，致使许多地方出现化学性地方病。地方性心肌病地方性心肌病 20 世纪 50 年代以来，痕量分析等新技术的出现，使人们认识到生命过程与
2、无机化学也密切相关，打破了早期认为与生命化学都是有机化学的观点。20 世纪 70 年代初开始形成了由无机化学和生物化学交叉、渗透而产生的生物无机化学(bioinorganic chemistry)。研究在生命过程中起作用的生物金属与配体之间的相互作用。在分子、亚分子水平上测定、表征、阐明这些生物化合物的结构、性能及其在生命体中的作用的规律；无机化学（特别是配位化学）、生物化学、医学临床化学、营养化学、环境科学等学科相互渗透、相互融合的产物。生物无机化学是一门对处于生命环境中的金属离子进行研究的学科。生物体内的金属（和少数非金属）元素及其化合物，特别是痕量金属元素和生物大分子配体形成的生物配合物
3、，如各种金属酶、金属蛋白等。侧重研究它们的结构-性质-生物活性之间的关系以及在生命环境内参与反应的机理。主要是从分子水平上理解生命体系中无机元素的循环，环境、医药及食品营养体系中无机元素的正负作用，生物体系中金属酶、金属蛋白的结构及功能，金属与生物配体之间的相互作用等。1.1.计亮年；生物无机化学导论，中山大学出版社计亮年；生物无机化学导论，中山大学出版社2.2.杨频，高飞；生物无机化学原理，科学出版社杨频，高飞；生物无机化学原理，科学出版社3.Lippard3.Lippard，席振峰（译）；生物无机化学原理，北京大学出版社。，席振峰（译）；生物无机化学原理，北京大学出版社。4.4.郭子建，孙
4、为银；生物无机化学，科学出版社。郭子建，孙为银；生物无机化学，科学出版社。J.Inorg.Biochem.(IF=3.287)J.Bio.Inorg.Chem.(IF=3.317)1970年，在美国Virginia州举行了国际生物无机化学讨论会，仅19篇报告，并由R.F.Gould汇编“生物无机化学”。1971年，D.R.Willams出版专著生命金属“The Metal of Life”。1971年，美国著名化学家G.N.Schrazer主编的杂志Bioinorganic Chemistry创刊，1979年更名为Journal of Inorganic BioChemistry。1973年，
5、H.Sigel等主编丛书Metal ions in Biological Systems,系统收集金属离子在生物体中的结构和功能数据。生物无机化学发展史生物无机化学发展史1977年，G.N.Schrazer发起成立了国际生物无机化学协会.1983年起，由I.Bertini，H.B.Gray，B.Malmstrom and H.Sigel 组成生物无机化学国际会议组织委员会,决定每两年召开一次会议.1995年，C.D.Garner和I.Betini再次发起成立国际生物无机化学学会(The Society of Biological Inorganic Chemistry，简称SBIC)，并于19
6、96年出版会刊“Journal of Biological Inorganic Chemistry”。王夔倪嘉缵计亮年柴之芳徐辉碧杨频黄仲贤郭子建江雷赵宇亮9-1 生命元素和生物配体 生命元素是指在生物体内维持正常生物功能的元素。常量元素 碳、氢、氧、氮、钙、钾、钠、镁、磷、硫、氯占人体总量的99%以上微量元素必须微量元素碘、锌、铁、铜、硒、钴、钼、铬等其中氟、硅、钒、铬、锰、铁、钴、镍、锂、铝、铜、锌、硒、锡、钼、碘、砷、镉共18种元素约占人体总量0.01%可能必需元素锰、硅、硼、矾、镍 非必须微量元素氟、铅、镉、砷、铝、锂、锡、汞等表表1.1.常见微量元素对人体健康的影响常见微量元素对人体
7、健康的影响元素主要功能缺乏症过量症Fe参与多种新陈代谢过程贫血、龋齿、无力智力发育缓慢、肝硬化Cu血浆蛋白和多种酶的重要成分低蛋白血症、贫血、冠心病肝硬化、类风湿Zn控制酶的代谢活性部位等贫血、高血压、侏儒症头昏、肠胃炎、皮肤病Ca传递神经脉冲、肌肉收缩、释放激素、心律调节软骨畸形、痉挛胆结石、粥样硬化Mg蛋白质生物合成惊厥麻木症克汀病碘缺乏呆、小、聋、哑、瘫侏儒先天畸形锌缺乏厌食、生长障碍，骨畸形克山病硒缺乏心律不齐，心脏扩大，心率衰竭，休克大骨节病硒缺乏有关肌肉萎缩、发育障碍，行动蹒跚硒中毒硒过量脱发脱甲，皮肤潮红、神经、牙齿损害表表2.2.微量元素引起的地方病微量元素引起的地方病 黑皮病
8、慢性砷中毒皮肤色素过渡沉着、神经性皮炎，致癌水俣(yu)病慢性甲基汞中毒感觉障碍、共济失调，语言、智力障癌骨痛病慢性镉中毒易骨折、骨质疏松、软化变形，疼痛地方性氟中毒水中氟过量氟斑釉齿、氟骨病、心脏病鬼剃头铊中毒脱发、头晕、乏力、食欲不振，视物模糊表表2.2.微量元素引起的地方病微量元素引起的地方病(续续)生物配体大体上可以分为三类：简单阴离子如X-（X=F、Cl、Br、I）、OH-、SO42-、HCO3-、HPO42-等；小分子配体，如H2O、H2、NH3、卟啉、核糖、碱基、核苷、核苷酸和氨基酸等；大分子配体，如蛋白质、核酸、多糖及糖蛋白等。蛋白质：蛋白质是生命体系中最重要的一类生物大分子，
9、是生命活动的主要承载者以及生命现象的主要物质基础。核酸：核酸是生物遗传的物质基础，与生物的生长，发育等呈长生命活动以及癌变等异常生命活动相关。酶:具有生物催化功能的生物大分子,大多数由蛋白质组成（少数为RNA）。氨基酸是构成动物营养所需蛋白质的基本物质。是含有碱性氨基和酸性羧基的有机化合物。氨基连在-碳上的为-氨基酸，可用通式NH2CHRCOOH表示。氨基中的N和羧基中的O都可以与金属配位，有的氨基酸的基团R中N、O、S也可以成为配位原子。名称字母代码名称字母代码名称字母代码甘氨酸甘（Gly）脯氨酸脯（Pro）半胱氨酸半胱（Cys）丙氨酸丙（Ala）谷氨酸谷（Glu）苯丙氨酸苯丙（Phe）丝氨
10、酸丝（Ser）天冬氨酸天（Asp）酪氨酸酪（Tyr）缬氨酸缬（Val）亮氨酸亮（Leu）色氨酸色（Trp）苏氨酸苏（Thr）异亮氨酸异亮（Ile）赖氨酸赖（Lys）天冬酰胺天胺（Asn）组氨酸组（His）精氨酸精（Arg）谷氨酰胺谷胺（Gln）蛋氨酸蛋（Met）20种常见氨基酸名称及中英文缩写CCHNHH2CSMOCCHNHCH2MMOSCCHNHCH2MONNHCCHNHCH2MOHNNCCHNHCH2MOCOOCCHNHCH2OCMOOCCHNHCH2MOCMOOCCHNHCH2OCH2MSCH3氨基酸相互聚合而成的化合物称为肽。聚合方式为一个氨基酸分子的羧基与另一个氨基酸分子的氨基脱去一
11、分子水，形成肽键，其过程如下图所示：两个氨基酸通过肽键结合成的分子称为二肽，三个氨基酸通过两个肽键结合成的分子称为三肽，多个氨基酸聚合成的链状分子称为肽链。蛋白质就是由一个或多个肽链按各自特殊的方式组合而成的大分子。蛋白质的三维结构示意图 一级结构是指氨基酸如何连接成肽链及它们在肽链种的顺序；一个肽链的羧基氧和另一个肽链的亚氨基氢通过氢键结合使蛋白质盘旋或折叠，称为蛋白质的二级结构；许多蛋白质是球形或近乎球形的，这种三维空间构象是以共价键或其它键来维系，这种三维空间构象称为蛋白质的三级结构；含有两条（各自具有一、二、三级结构）肽链的蛋白质分子彼此以氢键、分子间力等非共价键结合，这种空间构象称为
12、蛋白质的四级结构。金属离子直接与蛋白质内源配体（氨基酸侧链基团）配位结合到蛋白质分子中，形成金属活性中心；金属离子与蛋白质结合的另一种方式是，金属离子与一些外源配体（如水分子、酸根离子、有机小分子如卟啉环等）先形成具有特定配位结构的单核或多核金属中心、金属簇，作为金属辅基，插入到蛋白质的特定结构部位，直接或间接地与肽链相结合，形成金属活性中心。HHHOH2CHOOHHHONNNNNH2腺嘌呤核苷（腺苷）HHHOH2CHOHHHON胞嘧啶脱氧核苷（脱氧胞苷）NNH2O两种核苷的结构式HHHOH2COOHHHONNNNNH2腺嘌呤核苷酸（腺苷酸）HHHOH2CHHHON胞嘧啶脱氧核苷酸（脱氧胞苷酸
13、）NNH2OPOHOHOOPOHOHO两种核苷酸的结构式核酸是核苷酸借助磷酸二脂键互相联结的聚合物。核糖核酸简称RNA，其完全水解产物是磷酸、碱基和核糖；脱氧核糖核酸简称为DNA，其完全水解产物是磷酸、碱基和脱氧核糖。酶是由活细胞产生、对其底物具有高度特异性和高度催化效能的蛋白质或RNA。酶选择性催化底物示意图酶是一类极为重要的生物催化剂，支配着生物的新陈代谢、营养和能量转换等许多催化过程，与生命过程关系密切的反应大多是酶催化反应。酶使人体所进食的食物得到消化和吸收，并且维持内脏所有功能包括：细胞修复、消炎排毒、新陈代谢、提高免疫力、产生能量、促进血液循环。酶有下列特性：催化效率高，以分子比表
14、示，酶促反应速率比非催化反应高1081020倍，比其它催化反应高1071013倍；高度专一性，一种酶通常只作用于一类或一种特定底物；反应条件温和，酶促反应在常温常压、近中性酸碱度进行；酶比一般催化剂脆弱，受某些物理因素（加热、紫外线照射等）和化学因素（酸、碱、有机溶剂）作用而变性，失去活性。酶的结构中含有金属离子，则称为金属酶，金属在酶中的个数比较固定且与蛋白质结合比较紧密（结合常数一般大于108Lmol-1）。如果酶中金属与蛋白质结合不够紧密（结合常数一般小于108Lmol-1），金属可以去除，但失去金属后酶失去活性，与金属再结合又恢复活性，这种酶称为金属激活酶。四个吡咯环的-碳原子通过四个
15、次甲基（CH=）桥相连而成、具有多个双键、高度共轭的大键体系，称为卟吩，是卟啉的骨架。所有卟吩衍生物统称为卟啉NNHNHNHCH3CH3CH2CCH2CH3HCCH3CH2H2CHOOCH2CHOOCCH2卟啉是重要的生物配体，哺乳动物体内约70%的铁元素与卟啉形成配合物。NHNNNNNNN左右金属离子与卟啉环平面的相对位置金属离子与卟啉环平面的相对位置早在公元前2500年，我们祖先就有以金作为各种药物和营养品的记载，不过，这些应用都比较简单。抗癌药里的青霉素对睾丸癌的治愈率几乎100%，对肺癌、头颈癌、骨癌和早期卵巢癌也有很好的疗效。顺铂抗癌作用的发现具有偶然性PtH2NH2NClCl顺铂P
16、tH2NH2NOO卡铂COCOPtH2NH2NOO奈达铂CCH2OPtH2NH2NOO奥沙利铂CCOOH2CCH2H2CCH2PtOOCOCHCH3乐铂科学家用多种现代化学合生物分析方法研究铂类配合物抗癌机理。DNA是铂配合物作用的主要靶分子。NHNNNOOHOHHHCH2HPOO-O-OPOOO-NH2PtNH3H3NNHNNNOOHOHHHCH2HPOO-O-OPOOO-NH2PtNH3ClH3N卡铂是1,1-环丁二羧酸二氨合铂(II)的简称奈达铂是顺式-乙醇酸-二氨合铂(II)，奥沙利铂是草酸-（反式-L-1,2-环己二胺）合铂乐铂是环丁烷乳酸盐二甲胺合铂(II)幽门螺杆菌致使胃溃疡示意
17、图铋是金属元素，位于元素周期表金属与非金属交界处，无毒，在自然界以氧化物、碳酸盐及硫化物的形式存在。铋在治疗幽门螺杆菌引起胃溃疡时，主要作用机理有三个方面：屏蔽作用；抑菌作用；刺激胃黏膜分泌神经系统非常复杂，包括数百种不同类型的一百多亿神经元用锂盐治疗躁狂抑郁症会导致患者大脑中的BDNF的合成增加了。因此锂盐可能通过激活神经营养因子的信号传递，从而保护细胞免于凋亡。不同生物体内四种氧载体示意图氧载体是生物体内一类含有金属离子的生物大分子配合物，可以与分子氧进行可逆地配位结合，其功能是储存和运送氧分子到需要氧的生物组织，供细胞内维持生命所必需的各种氧化作用。红细胞（左）和血红蛋白（右）结构示意图
18、红细胞（左）和血红蛋白（右）结构示意图血红素的铁(II)离子除了与卟啉环的4个N配位，还与多肽链第93位组氨酸残基的咪唑N原子在轴向上配位，未氧合时，轴向第6个配位位置由H2O占据，氧合时由O2取代H2O血红素载氧时中血红素载氧时中铁离子的配位结铁离子的配位结构示意图构示意图蚯蚓血红蛋白是唯一的天然非血红素载体，它是一种含铁的金属蛋白，存在于为数不多的无脊椎动物体内。蚯蚓血红蛋白氧合前为无色，氧合后为紫红色O(II)FeH(II)Fe氧合前O(III)FeH(II)Fe(a)(b)O2O2OO-O(III)FeH(II)FeOO-O(III)FeH(III)FeOOO(III)FeH(III)
19、FeOO-氧合后蚯蚓血红蛋蚯蚓血红蛋白两种氧合白两种氧合机理机理血蓝蛋白是以一价铜离子作为辅基的蛋白质。它存在于软体动物（如章鱼、乌贼、蜗牛等）和节足动物（如螃蟹、虾、蜘蛛，鲎等）的血液里氧合前后血蓝蛋白双氧合前后血蓝蛋白双铜活性中心配位结构铜活性中心配位结构示意图示意图9.4.1 核酸的结构特点核酸的结构特点DNA的不同二级结构模型的不同二级结构模型三螺旋DNA的结构示意图获得2009年诺贝尔生理学和医学奖的美国科学家E.Blackburn、C.Greider和J.Szostak等在研究端粒和端粒酶如何保护染色体时，提出端粒酶中G4-DNANNNNOHNHHHNNNNOHNHHHNNNNOH
20、NHHHNNNNOHNHHH+G4-DNA单链双链四链G4-DNA平面示意图及单链、双链和四链平面示意图及单链、双链和四链DNA形成的不同四螺旋结构形成的不同四螺旋结构共价作用主要指金属离子与碱基中N原子以配位方式形成共价键，所以又称配位作用。作用点包括碱基上配位点，磷酸根上氧原子以及糖环上羟基氧原子。9.4.2.1 共价结合共价结合顺铂(cis-Pt(NH3)2Cl2)类药物在人体内发生抗肿瘤作用时是以病毒的核酸为标靶的，cis-Pt(NH3)2Cl2主要是与核酸碱基的G7相配位结合与碱基作用会降低DNA双螺旋的稳定性，而与磷酸根结合则会增加双螺旋的稳定性9.4.2.2.3 静电结合静电结合
21、9.4.2.2 非共价结合非共价结合9.4.2.2.1 插入结合插入结合9.4.2.2.2 沟面结合沟面结合这是配合物与DNA作用最重要的一种方式。含有平面芳香稠环结构的配合物通过平面芳香杂环配体插入DNA，并且与DNA的碱基对重叠，主要依靠氢键、范德华力和大环的-堆积作用而稳定。9.4.2.2.1 插入结合插入结合配合物配合物-Rh(R,R)Me2trien)phi3+与八聚寡核苷与八聚寡核苷9.4.2.2.2 沟面结合沟面结合 DNA双螺旋结构中依次排列大、小沟双螺旋结构中依次排列大、小沟沟面结合方式（上）和插入结合方式（下）沟面结合方式（上）和插入结合方式（下）含有平面刚性大环配体的配合
22、物通常与DNA插入结合，但对于空间位阻较大而不能插入DNA的配合物来讲，则主要以沟面结合模式与DNA作用由于核酸是带负电荷的多聚阴离子，金属离子配合物利用其所带正电荷与DNA分子中带负电荷的磷酸骨架之间通过静电作用而结合。通常认为，作用与磷酸骨架的静电作用没有选择性，在药物的应用上价值不大。配合物Ru(bpy)32+（bpy=联二吡啶）就是采用这种模式与DNA作用的。9.4.2.2.3 静电结合静电结合9.4.3.1 氧化还原反应9.4.3.2 水解反应9.4.3 金属配合物与核酸的基本反应金属配合物与核酸的基本反应9.4.4.1 核酸结构探针 DNA二级结构识别 DNA特殊结构识别(a)发卡
23、结构(b)十字结构(c)突状结构DNA的特殊结构的特殊结构Ru(bpy)2dppz2+（bpy=2,2-联吡啶，dppz=二吡啶3,2-a:2,3-c吩嗪）是DNA分子开关中最为经典的一种。9.4.4.2 分子光开关分子光开关化学核酸酶示意图化学核酸酶示意图牡蛎珊瑚象牙骨头蛋壳贝壳和珍珠表11-3 生物器官种存在的主要生物无机固体化学式俗名实例CaCO3方解石鸟蛋壳、珊瑚、海绵刺CaCO3文石软体动物外壳、贝壳、珍珠CaMg(CO3)2白云石棘皮动物的牙Ca5(PO4)3(OH)羟基磷灰石骨、牙SiO2(H2O)n无定形水合硅植物的纤维、藻类、海绵刺Fe3O4磁铁矿细菌中的磁性晶体Fe3S4
24、细菌中的磁性晶体CaBR胆红素钙色素型胆结石CaC2O4草酸钙尿结石NH4MgPO4磷酸铵镁尿结石生物矿化大致包含两种形式：一种是正常矿化，如骨骼、牙齿、贝壳和鹿角等的形成；另一种是病理性矿化，如泌尿系统结石、胆结石、龋齿等。长骨的分级结构示意图长骨的分级结构示意图从静态角度来讲，骨骼的机械性质是由化学组成决定的。骨骼是由碳酸磷灰石和有机基质（胶原纤维、糖蛋白等蛋白质）组成的有机无机符合材料。不同配比可得到不同韧性的骨骼材料有机成分越多，骨骼韧性越高；有机成分越少，骨骼硬度越高。麋鹿鲸鱼 麋鹿 鲸鱼草原上动作敏捷的麋鹿图（11-35 麋鹿和鲸鱼）处于快速一档和灵活性的需要，它们骨骼中有机物高达
25、50%；大型海洋哺乳动物鲸鱼由于没有这一需要，骨骼有机物含量只有20%。鱼类牙釉质具有和人牙釉质相似的结构，但含有更丰富的氟离子。例如，鲨鱼的牙釉质中氟离子含量比人类高上千倍。氟离子可以整合到羟基磷灰石（HAP）的晶格中起到稳定晶格的作用，以便降低HAP的溶解度并提高对酸的耐受力。因此，常在饮用水和牙齿用品中添加氟离子。泌尿结石由无机晶体和有机基质两部分组成，其中晶体物质占结石干重的97%-98%，其主要成分为一水合草酸钙、二水合草酸钙和尿酸，也含有一定比例的三水草酸钙、羟基磷灰石、磷酸三钙、磷酸八钙、磷酸镁铵、尿酸钙和L-胱氨酸等。泌尿系统结石分布示意图泌尿系统结石分布示意图根据尿结石的化学性质，可分为酸性结石（尿酸、胱氨酸）、碱性结石（如磷酸铵镁等）和中性结石（如草酸钙等）。此外，不同的尿结石的硬度也不同，如莫氏硬度：草酸钙（45）磷灰石（35）尿酸（2.5）胱氨酸磷酸氢钙磷酸铵镁（2.0）。骨水泥骨诱导在骨骼、牙齿和贝壳的形成过程中，蛋白自组装成为有序结构在控制矿物沉积中起着关键的作用。
