1、常用抗生素的不良反应 抗菌药物的应用涉及临床各科，正确合理应用抗菌药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及减少或者减缓细菌耐药性发生的关键，因此在选择抗菌药物之前必须要考虑两个问题：一是抗菌效果，即药物对该感染菌的活性及有关药物动力学指标；二是该药对人体可能产生的不良反应。近年来，抗菌药物不断更新换代，并且临床医师不能及时全面在掌握新抗菌药物的特点，致使不合理用药现象普遍存在，不良反应发生率也随之增多。因此对抗菌药物不良反应的认识应引起高度重视。一、药 品 不 良 反 应（一、药 品 不 良 反 应（A d v e r D r u g Reaction,ADR）概念与发生机制概念与发生机制（一）
2、ADR的定义 为了预防、诊断或治疗人的疾病，改善人的生理功能而给予正常剂量及正常用法应用下人体所出现的使用目的以外的有害且非预期的反应。不良反应主要由于药物本身所引起，但也有质量、剂型、使用方法等因素。包括：1、药品引起的各种类型的过敏反应。2、疑因药品引起的人体各系统、器官、组织的功能和形态方面的异常；3、疑国药品引起的癌症、畸胎、致突变反应；4、非麻醉药品引起的药物依赖性等；5、所有疑因药品引起的致残、丧失劳动能力、危及生命或死亡的不良反应。（一）ADR的分类及发生机制1、A类反应 是药物对人体呈剂量相关的反应，其严重程度随剂量增大和疗程延长而增加，可根据药物或赋型剂的药理学和作用模式来预
3、知。是不良反应中最常见的类型，发生率高，死亡率低，包括过度作用、副作用、毒性反应、首剂反应、继发反应、三致（致癌、致畸、致突变）、依赖性等。2、B类反应 该类反应称二重感染或菌群交替症，是由于抗菌药物抑制了处于动态平衡的正常菌群中某些敏感菌，而促进另一些耐药微生物生长，是寄生在口腔、呼吸道、肠道、生殖系统等处的细菌相互制约的平衡状态被破坏而出现的新感染。该类反应在药理学上可以预测。3、C类反应即化学刺激反应，而不是药理学性质。包括外渗物反应、静脉炎、药物或赋型剂刺激而致的注射部位疼痛、酸碱灼烧、接触性皮炎以及局部刺激引起的胃肠黏膜损伤等。4、F类反应 即家族性反应或特异性反应。指少数患者由于遗
4、传性酶系统的缺乏，用药后发生与药物的药理作用完全不同的不良反应。这些反应仅发生于在那些由遗传因子决定的代谢障碍的敏感个体中。5、H类反应 即药物变态反应，是外来的抗原物质与体内抗体间发生的一种非正常的免疫反应。难预测，与剂量无关，减少剂量后不会改善，必须停药。药物变态反应可波及全身各器官、组织，最多见者为皮疹，其他尚有过敏性休克、血清病型反应、药物热、血管神经性水肿、嗜酸粒细胞增多症、溶血性贫血、再生障碍性贫血等。分、型变态反应。二、常用抗菌药物不良反应（一）-内酰胺类抗生素1、常见不良反应（1）过敏性反应：较为常见，主要机制是半抗原与蛋白结合成复合抗原，再有IGE介导产生过敏性休克、血管神经
5、性水肿与荨麻疹等。用药前必须详细询问患者先前是否有-内酰胺类抗生素的过敏史。（2）胃肠道反应：最常见稀便、腹泻，其次是恶心、呕吐等。（3）药物热：一般发生在用药后7-15天，为张弛热或稽留热，需要与原发感染性疾病的发热相鉴别。（4）二重感染：以三代头孢菌素、亚胺培南或氨苄西林等广谱-内酰胺类抗生素治疗时间过长，尤其是免疫功能低下者易见。表现为真菌和条件致辞病菌感染，如口腔、肠道白色念珠菌感染。（5）肾损害：本类药物多数主要经肾脏排泄，中度以上肾功能不全患者应根据肾功能适当调整剂量。合用其他肾毒性药物可使其肾毒性增加。2.少见不良反应（1）神经及精神系统反应：全身应用大剂量青霉素可引起腱反射增强
6、、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等中枢神经系统反应（青霉素脑病），此反应易出现于老年和肾功能减退患者。应用普鲁卡因青霉素可引发精神症状，如幻视、幻听、定向力丧失等。（2）戒酒硫样反应：有数例报道头孢哌酮致戒酒硫样反应。因该类药物可抑制人体内乙醛脱氢酶，使乙醇中间代谢乙醛不能继续氧化而在体内积聚。可使患者出现恶心、呕吐、头痛、面红、呼吸困难、低血压等症状。（3）局部反应：注射部位疼痛或炎症，有时可引起血栓性静脉炎。3.偶见不良反应（1）血液系统：嗜酸性粒细胞增多、白细胞及嗜中性粒细胞减少、血红蛋白浓度降低等症状，一般停药后可自行恢复。（2）假膜性肠炎：偶可引起假膜性肠炎等伴随血便的严重性结肠炎，如出现腹痛
7、、多次腹泻时应立即停止给药，并进行适当处理。（3）维生素缺乏症：偶然出现维生素K缺乏症状（低凝血酶原血症、出血倾向等）、维生素B族缺乏症状（舌炎、口内炎、食欲不振、神经炎等）。（4）肝脏损害：偶可造成胆汁代谢紊乱、ALT、AST、碱性磷酸酶、血清胆红素一过性升高。因此应注意实验室检查，若出现异常应停药并作适当处置。（二）氨基糖苷类抗生素（我院有阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素眼水）1.常见不良反应（1）肾毒性：主要是近曲小管上皮细胞受损，影响其功能，甚至导致细胞死亡。主要表现为蛋白尿、管型尿、红细胞尿，尿量一般不减少，严重者可产生氮质血症、肾功能减退。诱发肾损害的因素有：用量大、疗程长、合用或先后
8、使用利尿药及其他肾毒性药物（如第一代头孢菌素）等。新生儿、早产儿及老年人危险最大。（2）耳毒性：根据主要的临床表现又可分为：第八对脑神经损害，表现为听力障碍；耳蜗毛细胞受损致前庭功能障碍，表现为耳鸣、眩晕、平衡失调等。多见于链霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素等。许多因素可加重耳毒性，如合用或先后应用利尿剂及万古霉素等其他耳毒性药物、总剂量大、疗程较长、老年患者和肾功能减退者等。目前认为耳毒性系内耳淋巴液药物浓度持续较高，引起内耳柯蒂器内、外毛细胞损害所致。（3）神经肌肉阻滞作用：该类药物可通过抑制乙酰胆碱释放而降低神经末梢运动中枢对乙酰胆碱的敏感性，并可与Ca2+结合，使体液中Ca2+含量降
9、低，产生神经肌肉阻滞作用，引起心肌抑制、血压下降和呼吸抑制。发生几率为新霉素链霉素卡那霉素庆大霉素及妥布霉素。2.少见不良反应（1）周围神经炎：表现为口唇及手足麻木，可能与药物所含杂质或药物引起维生素B缺乏有关。（2）营养不良综合症：长期口服某些氨基糖苷类抗菌药物可致维生素B6等营养缺乏而引发的相关症状。（3）消化道症状：主要表现为恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等。3.偶见不良反应（1）过敏性反应：皮疹，以链霉素多见，疹形为多行性，如猩红热样、荨麻疹样、斑丘疹等，严重者出现出血性紫癜、剥脱性皮炎、大疱表皮松解症、萎缩性皮炎等。过敏性休克，与神经肌肉阻滞不易区别。（2）精神症状：有个例报道阿米卡星致
10、精神异常，庆大霉素致癔症样发作。（3）肝脏毒性：偶见血清肌酐（SCr）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）等指标轻度升高，停药后即恢复正常。（4）血液系统：偶见贫血、血小板和白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多。（5）药物热：发热与用药显示密切相关性，呈节律性表现，一般停药后体温会自行恢复正常。（6）其他：注射部位出现疼痛或硬结。（三）大环内酯类抗生素（我院有红霉素、依托红霉素、琥乙红霉素、阿奇霉素）1常见不良反应（1）胃肠道反应：以红霉素较为突出，可能与药物直接刺激胃肠道有关。临床表现为腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻。由临床病例报道尚可引发肠梗阻、急性弥漫性
11、肠出血。新一代衍生物有明显改善。（2）局部反应：注射部位疼痛，常见血栓性静脉炎。（3）肝毒性：红霉素酯化物可致肝毒性，常在用药后10-12天出现肝大、黄疸、腹痛、发热、嗜酸性粒细胞增多和转氨酶升高等胆汁淤积的表现。故限制连续应用不宜超过14天。停药后大多自行恢复，预后良好。2少见不良反应（1）消化系统：包括消化不良、胃肠胀气、黏膜炎、口腔念珠菌病、胃炎等。（2）耳毒性：静脉给药时，如血药浓度过高可引起耳鸣和暂性耳聋。（3）过敏性反应：皮疹、瘙痒等，尚可引起支气管痉挛等。（4）神经系统：可见头痛、嗜睡、神经麻木、重症肌无力等。3偶见不良反应（1）心脏损害：个例报道有婴儿因红霉素静滴速度过快致QT
12、间期延长，死于房室传导阻滞。（2）实验室检查：血清ALT、AST、肌肝、LDH、胆红素及碱性磷酸酶升高，白细胞、中性粒细胞及血小板计数减少。（3）其它：偶见过敏性休克、药物热、味觉异常等；罕见溶血性贫血、间质性肾炎、假膜性肠炎、急性肾功能衰竭等严重不良反应。（四）氟喹诺酮类抗菌药（我院有环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星）1常见不良反应（1）胃肠道反应：发生率2%-11%，如短时间的厌食、恶心、腹泻、呕吐、消化不良及腹部不适，一般不影响治疗的完成。（2）中枢神经系统：发生率17%，在肾功能减退或有中枢神经系统基础疾病的患者中易发生。表现为颅内压增高、头痛、头晕、疲倦、眩晕、昏劂
13、、失眠、感觉变化或嗜睡等症状，多不严重，如一旦发生，应及时停药。其中严重的毒性反应包括幻觉、抑郁和癫痫发作等，可能是喹诺酮类药物与大脑中氨基丁酸A受体键合有关，键合阻滞氨基丁酸A而导致了中枢神经系统的兴奋。（3）光敏性皮炎：服用氟喹诺酮类抗菌药物同时受阳光照射可出现皮炎。凡能在皮肤中积累的喹诺酮类药物产生光毒性的可能性更大；白色人种较多发生；氟罗沙星、洛美沙星多见。（4）局部刺激症状：是氟喹诺酮类药物中较为常见的不良反应，表现为静脉炎、局部血管刺激等，发生率及严重程度与给药速度和药物浓度有密切关系。2少见不良反应（1）过敏性反应：少数患者有皮疹、荨麻疹、药疹、血管神经性水肿、红斑、瘙痒等过敏性
14、反应。斑丘疹多于用药后3天左右出现，多数在用药中自行消失，不影响疗程。个别有出血性皮疹或恶性皮炎，需及时停药治疗。（2）全身反应：寒战、发热、背痛、胸痛、虚弱及面部水肿。（3）骨关节反应：在狗与大鼠的实验中可致负重关节肿胀、僵硬及活动受限，然而，采用氟喹诺酮类药物疗法的大量儿童病例说明，其诱发人体关节病变尚缺乏例证。因该类药物可透过血脑脊液屏障，为确保用药安全，应避免用于孕妇、婴幼儿及18岁以下青少年。（4）肝肾损害和对血细胞的影响：可使GOT、GPT、ALT、TG、TP、LDP升高，致肝功能受损，如曲伐沙星因上市后观察到严重的肝毒性现已限制性使用；肾损害主要表现为BUN和血清肌酐值上升。对于
15、老年人及肾功能减退患者应减量应用。在血液方面可使嗜酸性粒细胞增多，嗜中性粒细胞、淋巴细胞及血小板减少和贫血。3偶见不良反应（1）肌腱撕裂及横纹肌溶解症：主要表现为乏力感、CPK上升、血中及尿中肌红蛋白上升为特征的肌肉痛。（2）心脏毒性：心动过速并偶见可引起心电图QT间期延长等，用药期间应注意观察。（3）其他严重的不良反应：偶见个别低血糖、溶血性贫血伴肾衰及死亡的报道。（五）磺胺类抗菌药（我院有磺胺甲恶唑、柳氮磺吡啶）1常见不良反应（1）过敏性反应：本类药物引起的过性敏反应多见。皮疹有麻疹样疹、瘀斑、猩红热样疹、荨麻疹或巨疱型皮炎；严重皮炎常伴有其他器官病变如肝炎和哮喘；也可引起光敏性皮炎；多形
16、性渗出性红斑甚为严重，在服用长效磺胺药和儿童中多见，死亡率较高，因此过敏体质及对其他药物有过敏史的患者应尽量避免使用本类药物。（2）泌尿系统损害：由于磺胺药由肾排出，尿中浓度较高，可形成结晶沉淀，发生尿路刺激和阻塞现象。出现结晶尿、血尿、疼痛和尿闭等症状。形成结晶决定于尿中药物的浓度和溶解度。（3）血液系统损害：磺胺药能抑制骨髓可致白细胞减少症。可发生再生障碍性贫血和血小板减少症。可能是磺胺药对造血系统的直接毒性或过敏。用药期间应定期检查周围血象变化。（4）肝损害：可引起黄疸、肝功能减退，严重者可发生肝坏死，用药期间需定期测定肝功能。肝病患者应避免使用本类药物。2少见及偶见不良反应(1)神经毒
17、性：有头痛、嗜睡、头晕、精神抑郁、末梢神经炎、精神病、共济失调、眩晕、耳鸣、惊厥。（2）消化系统：表现为恶心、呕吐、腹泻、腹胀、或食欲缺乏等。（3）肾毒性：可引起肾功能减退、失水、休克及老年患者应用本类药物可加重或出现肾损害，应避免使用。（4）其它反应：磺胺药可引起头晕、头疼、全身无力等反应，对车辆驾驶员、高空作业和操纵机器者应慎用。（六）多肽类抗生素1常见不良反应（1）肾毒性：主要损伤肾小管，轻者出现蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症，重者肾功能衰竭，发生率5%，与氨基糖苷类药物联用更甚。（2）耳毒性：为最严重的不良反应，轻者耳鸣、听力丧失，重者耳聋。如及早停药可能使听力恢复，但有部分病人在停药
18、后听力仍在损害而发展耳聋，其发生原因与血药浓度过高有关，当血药浓度超过80g/ml后持续数日，即可能出现听力损害，大剂量、长疗程、老年患者或肾功能不全者更易发生耳毒性。（3）肌注多粘菌素可发生局部剧烈、持久的疼痛，加入局麻剂仅能暂缓解。2少见及偶见不良反应（1）神经系统：通常表现为眩晕、感觉障碍（面部麻木、异常感觉）、四肢无力、复视、眼球震颤，严重时昏迷、抽搐、共济失调，可出现精神症关。脑膜刺激症：鞘内注射多粘菌素可致头痛、颈强直、呕吐、发热伴脑脊液中蛋白、细胞数均增高，严重时出现下肢瘫痪、大小便失禁、抽搐。（2）过敏性反应：偶见心脏停搏、红人综合征，表现为药物热、皮疹、荨麻疹、瘙痒，颈部、背
19、部、上身和上肢皮肤潮红，或血压下降，或上身、背部、臂部等处发红或针刺感。（3）其它：罕见血栓性静脉炎、剥脱性皮炎、粒细胞减少、呕吐、口腔异味等反应。（七）四环素类抗生素1常见不良反应（1）胃肠反应表现为对胃肠道的刺激，如食欲缺乏、恶心、呕吐、腹胀、口干、舌炎、咽炎或直肠炎症，以口服给药时更明显，严重者可能引起假膜性肠炎，一般与剂量相关，若一日用量大于2g或长期应用时，约有10%的病例出现上述反应。（2）肝毒性：大剂量口服或注射给药可致肝毒性，有时候伴有胰腺炎，如进行组织学检查可见肝出现弥漫性、空泡脂肪变形的纤细改变，孕妇或伴肾功能不全者更易肝中毒。（3）肾损伤：肾功能不全者应用天然四环素类可加
20、重氮质血症及尿毒症，估计是由于抑制了宿主细胞蛋白质合成的缘故。地美环素能引起肾源性尿崩症，表现为多尿、烦渴、虚弱，但停药后可恢复，利用这一作用，尚可用于慢性血管升压素分泌伯调综合症的治疗。而多西环素较少引起肾损伤。米诺环素也末见引起肾损伤的报道。（4）骨骼和牙齿损害四环素可沉积在发育的牙齿和骨骼中与钙螯合，形成四环素一正磷酸钙复体，使胎儿和幼儿的骨骼生长受到抑制，对新生儿与婴儿尤甚。孕妇用药可使胎儿牙齿黄染，药物沉着于胚胎和骨骼中。学龄前儿童用药后可致牙齿变色黄染，其中以多西环素所致的反应较轻。2少见及偶见不良反应（1）神经毒性：米诺环素可引起耳前庭功能紊乱，出现眩晕、头痛、恶心、耳鸣、平衡丧
21、失等症状，通常发生于治疗初始的2-3天，发生率甚高，而女性中出现的频率远大于男性。（2）过敏性反应：表现为过敏性皮疹、荨麻疹、血管水肿、剥脱性皮炎、特发性血小板不减少性紫癜，系统性红斑狼疮加重等，偶见过敏性休克，且在各品种间呈交叉过敏，对其中一种药物过敏，其他药物皆不可用。（3）光敏反应：系由药物汇集于皮内所致，表现为日晒斑加重，早期以手足、口鼻的刺激等感觉异常为主，继之在裸露的部位出现红斑，偶见大疱，数日内或数周内可消失，少数病例出现丘疹性皮疹和寻麻疹，约25%发生光敏感反应者出现指（趾）甲松动。（4）二重反应：发生率较青霉素类为高，多见耐药菌株及真菌所致的肠道、口腔、阴道感染。（5）血液反
22、应：已发现四环素可使血浆凝血酶原活性降低，并可导致溶血性贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和嗜酸粒细胞增多。（6）其他反应：四环素静脉给药引起血栓性静脉炎、局部疼痛、婴幼儿颅内压增高、维生素缺乏、中素性精神病和赫氏反应等。此外，长期应用可使甲状腺发生棕黑色变，但腺体功能未见异常。（八）氯霉素1、常见不良反应（1）骨髓抑制：1、不可逆抑制，如再生障碍性贫血，极为罕见，但死亡率高，12岁的学龄前儿童较为多见，女性发病率较男性高2倍。2、可逆的抑制，主要影响红细胞、白细胞、血小板的形成，并有发热、褐色尿、脾大、皮肤黄染等症状，与使用剂量有关。（2）灰婴综合征：早产儿或新生儿大剂量使用，可引起致死性的灰
23、婴综合征，患儿与 与用药后数日出现腹泻，腹痛，呕吐，呼吸不规则、进行性苍白，发绀、循环障碍等症状，可能于出现症状数小时死亡，故对早产儿或新生儿剂量应严格控制，剂量应小于25mg/kg/d,浆浓度不宜超过25g/ml。（3）胃肠刺激：常见恶心、呕吐、食欲不振、口腔黏膜充血、疼痛、舌炎、口角炎等。2、少见和偶见不良反应（1）二重感染：偶见真菌感染，但较四环素轻。（2）神经毒性：偶见视力障碍、视神经萎缩、失明、失眠、幻听、幻觉、定向力障碍、幻视、猜凝、躁狂、忧郁。（3）其他反应：少见光敏皮炎、剥脱性皮炎、皮疹、血管神经水肿、凝血酶原时间延长，偶引起外阴炎、阴道炎、维生素k缺乏。（4）局部应用可致接触
24、性皮炎、局部刺激症状及再生障碍性贫血。0.25%氯霉素滴眼剂，在1天内用药10次可引起鼻出血、便血、面色苍白、发热、急性再生障碍性贫血。（九）林可霉素类抗生素1、常见不良反应 常见胃肠道反应，如腹痛、胃绞痛、严重气胀、严重腹泻（水样或血样）。长期使用可致膜性肠炎，此由于难辨梭状芽孢杆菌滋生引起，其先驱症状为腹泻，遇此症状应立即停药，必要时可用万古霉素治疗。2、少见及偶见不良反应 偶见过敏性反应，如皮疹、荨麻疹、耳鸣、眩晕、多行性红斑及白细胞减少、血小板减少、ATS或ALT升高、黄疸等。大剂量林可霉素静肪滴注时可引起血压下降、心电图变化等，偶可引起心跳、呼吸停止。静脉用药致血栓性静脉炎、血管神经
25、性水肿、血清病、日光过敏、偶发剥脱性皮炎。（十）抗真菌药物1、常见不良反应（1）多烯类（如两性霉素B）不良反应多见：1、肾毒性：可导致肾功能不同程度的损伤，严重时可发生电解质紊乱。2、静滴后可发生寒颤、高热、头痛、恶心、呕吐、乏力、嗜睡、消化道出血、低血压、全身酸痛等反应。（2）咪唑类毒性低，不良反应少，常见消化道系统反应（如食欲不振、恶心、呕吐、胃部灼烧感、上腹部疼痛、腹泻）、疲劳、嗜睡、抑郁、畏光、皮肤刺激、ATS、ALT升高等。（3）烯丙胺类常见局部刺激、发红、瘙痒、接触性皮炎、灼烧感及干燥感等。2、偶见不良反应（1）多烯类（两性霉素B）1、E肝毒性：有个例报道致肝细胞坏死，急性肝功能衰
26、竭。2、心血管系统：快速静滴可致室颤，心律紊乱，心脏停搏;局部注射可引发血栓性静脉。3、神经系统：鞘内注射可发生头痛、发热、蛛网膜炎、颈项强直、下肢疼痛、尿潴留，终致下肢截瘫。4、血液系统：正常红细胞性贫血，轻度骨髓抑制，偶发血小板下降。5、偶发过敏性休克、皮疹。（2）咪唑类偶见头晕、嗜睡、血浆肝酶升高，可发生肝毒性反应，表现为乏力、黄疸、深色尿、异常疲乏、亦有引起急性肝萎缩至死亡的报道。罕见血小板减少、剥脱性皮炎。（3）烯丙胺类偶见经期失调、中毒性表皮坏死松解症、肝胆功能不全、白细胞减少。罕见味觉改变和味觉丧失，停药后数周可恢复。抗菌药物的ADR多数是可以预防或减少发生几率或减轻反应程度的。应该熟悉所用抗生素药物的ADR，给药前了解病史，按规定对某些药物作过敏实验。掌握所用药物的剂量、疗程，给药途径及配伍禁忌，做到合理用药。对已发生的ADR，原则上停药、换药即可恢复正常，对于严重的中毒反应和过敏性反应，应及时抢救。以预防为主，抗菌药物ADR给人们带来的危害一定会被控制在最低的范围内。谢谢！
