1、缪堃问题 初始治疗原则 术后辅助化疗的必要性？辅助化疗的获益人群？辅助化疗药物选择？辅助化疗的时间？辅助靶向治疗初始治疗原则I期、IA期、IIA期（T12N1）（a）IA期（T1abN0）：观察（切缘阴性）；而切缘阳性者再次手术切除（首先）、化放疗（2B）或放疗（2B）（b）IB期（T2aN0）、IIA期（T2bN0）：切缘阴性者观察或化疗（高危：低分化癌，侵犯脉管，楔形切除术，肿瘤靠近切缘，肿瘤4cm，脏层胸膜受累，NX）；切缘阳性者：再次手术切除+化疗或化放疗+化疗（再次手术切除是指术中冰冻检查发现切缘阳性者应该继续切除，而不是指术后再次进行手术切除。鼓励进行术中冰冻检查）非N0患者均应行
2、化疗。初始治疗原则IIB期（T3N0）、IIIA期、IIIB期对于IIB期（T3N0）和IIIA期的患者，通常考虑使用多种治疗手段（手术、放疗、化疗）进行治疗，并建议进行综合评估对于可切除的肺上沟瘤（T3侵犯胸壁等N01），同步化放疗后手术切除和化疗胸壁、接近气道或纵隔受侵犯的T34N01病变首选外科切除。其他治疗包括术前化疗或同步化放疗加外科手术。不建议对T13N3病变（即对侧淋巴结转移）的患者进行手术T4（侵犯心脏等）N23的IIIB期肿瘤一般不推荐手术切除。治疗前评估应包括N3和N2淋巴结活检。如果活检结果阴性，应考虑用与T4N01的IIIA期患者相同的治疗。如对侧或同侧纵隔淋巴结阳性，
3、应接受同步化放疗（1类），但并非所有专家组成员都同意在化放疗后进行巩固化疗（2B类）初始治疗原则IV期 胸腔或心包积液：推荐行胸腔或心包穿刺检查获得病理学证实。胸腔积液如为渗出性或血性，且没有非肿瘤性病因（如阻塞性肺炎），则无论细胞学检查结果如何，均认为是恶性的。脑转移：单发性脑转移的患者可能从手术切除中受益，手术切除后的5年生存率在10%20%之间。脑转移灶经治疗后，T12N01或T3N0患者进一步的治疗选择包括：1）手术切除肺部病灶序贯化疗（2B类）；2）立体定向放射外科（2B类）；3）化疗后再手术切除肺部病灶（2B类）。对于期别较高的NSCLC患者，全身治疗是一种选择 肾上腺转移（约33
4、%）：如果发现肾上腺转移而肺部病变可切除，行肾上腺转移灶切除后可使部分患者获得长期生存（3类），但存在争议。新辅助化（治）疗 新辅助化疗指手术不是最佳初始治疗的病人使用非手术治疗作为初始治疗（化疗或放疗）。理想情况下：新辅助放疗可以使肿瘤缩小，从而可以完全手术切除。新辅助化疗既可以使肿瘤缩小，又能早期清除全身微小转移。新辅助化疗（诱导化疗）通过对局部肿瘤和局部淋巴结的减灭作用，增加肺癌完全性切除的机会，减少术中肿瘤播散的机会 降低肺癌的T分期和N分期 消灭可能存在于患者体内的微转移 有助于客观评价肺癌对化疗的敏感性，从而确定有效的化疗药物 新辅助化疗后，通过外科手术切除化疗后残留的肺癌组织和转
5、移淋巴结，一方面可消除肺癌多药耐药，另一方面可消除肺癌复发转移的根源。新辅助化疗（诱导化疗）适应症：局部晚期非小细胞肺癌（LANSCLC）早期（B、A、B）非小细胞肺癌的诱导化疗也有报道 LANSCLC：纵隔淋巴结（N2）和锁骨上淋巴结（N3）转移、侵犯肺尖部和纵隔重要结构（T4），用现有的检查方法未发现有远处转移的非小细胞肺癌。约占NSCLC的60%70，占全部肺癌的50%左右 一般使用联合化疗，共化疗2周期，最多3周期 化疗结束34周待患者的一般状况和免疫功能恢复后，再行手术治疗OpOpAlbain KS,et al.US,ASCO 2003:A2497)协同放化疗后手术切除协同放化疗后手
6、术切除IIIA(N2)期非小细胞肺癌期非小细胞肺癌：III期临床试验期临床试验 病人数病人数3 年生存率年生存率中位生存期中位生存期(月月)3年无疾病生存率年无疾病生存率无病生存期无病生存期(月月)A 组组20138%22.129%14.0B 组组19133%21.719.6%11.7PFSSurvival新辅助化疗SWOG 9900 患者：IB-IIIA NSCLC(除外肺上沟瘤 和 N2 期)分组：（1）单纯手术 （2）paclitaxel(225 mg/m2)+carboplatin(AUC 6)随后 手术median follow-up,64 months术前化疗组无进展生存期和总生存
7、期较长辅助化疗（术后化疗）适应症：可以完全切除的A、B、A、B或A期非小细胞肺癌的术后辅助化疗 机制：清除可能存在微小转移灶 原先的以烷化剂为主的辅助化疗方案使死亡的危险性增加15%，从而使2年生存率减少4%，5年生存率减少5%以铂类为主的化疗方案，可使死亡的危险性减少13%，从而使2年生存率增加3%，5年生存率增加5%。Evans WK.Adjuvant chemotherapy:results and perspectives.Lung Cancer.1995 Apr;12 Suppl 1:S35-45.Review.ChemotherapyControlChemotherapyContr
8、olSurvivalDisease free survival国际随机性肺癌辅助化疗临床试验国际随机性肺癌辅助化疗临床试验(IALT):以顺铂为基础的化疗与不作化疗治疗全部切除非小细胞肺癌的大样本随机研究以顺铂为基础的化疗与不作化疗治疗全部切除非小细胞肺癌的大样本随机研究Le Chevalier T,et al.France,ASCO 2003:A6(oral presentation）非小细胞肺癌非小细胞肺癌,I-III期期,根治性手术根治性手术(1867例例)年龄年龄 18-75岁岁N=935化疗方案化疗方案EP,OP,NP,VP44.5%39.4%40.4%34.3%随访 5年随访7.5
9、年后辅助化疗无生存优势7.5年后辅助化疗无生存优势随访7.5年后复发率降低局部复发率远处转移率继发肿瘤率Published online before print November 23,2009,doi:10.1200/JCO.2009.23.2272 JCO January 1,2010 vol.28 no.1 35-42 IALT显示辅助化疗可预防复发辅助化疗的获益人群？NCIC CTG JBR.10试验 ANITA（诺维本辅助治疗国际试验者组织）试验 比较了早期NSCLC患者给予长春瑞滨联合顺铂辅助化疗与观察的疗效。结果：I期患者不能获益，而II-III期患者可以从辅助化疗中生存获益。
10、哪种方案最好？一项对4,584例患者所做的荟萃分析（肺癌顺铂辅助化疗评估）发现，术后含顺铂化疗提高了5年生存率（绝对获益5.4%）；不同的化疗方案（长春瑞滨、依托泊苷、其他）之间疗效无差别。II期、III期和体力状态较好的患者获益较大。复发和远处转移NSCLC铂类方案联合化疗 vs.支持治疗 铂类成为首选，延长生存2月；提高10%1年生存率 DDP方案不影响晚期NSCLC的QOL,可减少呼吸短促和疼痛NSCLC治疗有效药物治疗有效药物化疗进展 时间时间 化疗药物化疗药物 缓解率缓解率 70年代年代 CTX，MTX为主为主 5 10%80年代年代 蒽环类，长春硷类蒽环类，长春硷类，35 65%铂
11、类铂类 90年代年代 铂类铂类，Gemzar,70%taxole CPT-11 21世纪世纪 新靶点药物新靶点药物厄洛替尼或吉非替尼进展后？患者在疾病进展后继续使用厄洛替尼或吉非替尼可能仍有临床获益；停用厄洛替尼或吉非替尼会导致疾病进展加速 研究数据显示，对于存在EGFR突变的肺腺癌患者，当发生厄洛替尼或吉非替尼获得性耐药时，在联合使用常规化疗药物的同时可以继续使用厄洛替尼或吉非替尼。三药和两药联合方案的比较NRNRNR9.4 m9.4 m6.4 mGem+CisNvb+CisMito+Vlb+CisMelo4NRNR10.2 m6.9 mGem+CarboMito+Ifos+CisRudd3
12、38%33%10.2 m8.2 mNvb+CisNvb+Ifos+CisSouquet235%31%35%9.0 m8.0 m8.0 mGem+CisGem+Cis+NvbGem+NvbAlberola11年生存率中位生存期治疗方案Study二药方案与三药方案比较疗效相似，毒性反应低，耐受性高二药方案与三药方案比较疗效相似，毒性反应低，耐受性高1Proc ASCO 20:308a,2001;2Proc ASCO 20:225a,2001;3Proc ASCO 21:292a,2002;4Proc ASCO 21:302a,2002复发和远处转移的治疗一线治疗一线治疗：（1）PS=01：1）化疗
13、（1类）；2）贝伐珠单抗+化疗（2B类）；3）顺铂+培美曲塞（1类）（如患者符合治疗标准）；4）西妥昔单抗+长春瑞滨+顺铂（2B类）；5）厄洛替尼/吉非替尼（1类），用于EGFR突变阳性的患者。（2）PS=2：1）西妥昔单抗+长春瑞滨+顺铂（2B类）（如患者符合治疗标准）；2）化疗；3）厄洛替尼/吉非替尼（1类），用于EGFR突变阳性的患者051015202530Months0.00.20.40.60.81.0Time to Progression by Treatment GroupEligible CasesCis/PaclitaxelCis/GemcitabineCis/Docetaxe
14、lCarbo/Paclitaxel四个三代铂方案之比较四个三代铂方案之比较ECOG 1594:Outcome(All Arms)维持治疗对于46个周期化疗之后肿瘤缓解或疾病稳定而没有发生进展的患者，可给予维持治疗。目前尚无随机试验数据支持传统细胞毒药物能够在46个周期化疗之后用于继续维持治疗。（1）继续维持（使用至少一种在一线治疗中使用过的药物）：生物制剂（在初始治疗中与传统化疗药物联合使用）：持续使用至疾病进展或者出现不可耐受的毒性反应；贝伐单抗（1类）：可在46个周期的初始治疗（即，含铂两药化疗联合贝伐单抗）之后继续使用；西妥昔单抗（1类）：可在46个周期的初始治疗（即，顺铂+长春瑞滨联合
15、西妥昔单抗）之后继续使用；培美曲塞（2B类）：也可用于继续维持治疗。（2）换药维持（使用另一种不包含在一线方案中的药物）：2项临床研究结果显示，对于一线治疗46个周期之后没有出现疾病进展的患者，开始培美曲塞或者厄洛替尼维持治疗能够带来无进展生存和总生存的获益；非鳞状细胞癌患者：在含铂两药联合方案一线化疗46个周期之后可开始培美曲塞维持治疗（2B类）。含铂两药联合方案一线化疗46个周期之后可开始厄洛替尼（2B类）或多西他赛（3类）维持治疗。二线治疗 多西他赛 培美曲赛 吉非替尼 厄洛替尼 含铂两药方案（如一线治疗中用过厄洛替尼）（2B类）多西他赛&培美曲塞口服拓扑替康&多西他赛l829例lIII
16、 or IV期lPS=1-2l一线化疗失败后l口服拓扑替康 2.3 mg/m2/d d1-5；q3wl多西他赛 75 mg/m2 d1；q3wP=0.02P=0.0568厄洛替尼l随机、安慰剂对照、双盲的临床试验中 l731例患者（IIIB期或IV期，PS 03）l一线或二线化疗失败后l被随机（2:1）分组接受厄洛替尼或安慰剂治疗l厄洛替尼 150mg/d厄洛替尼组和安慰剂组：OS 6.7个月和4.7个月（HR=0.70；P0.001）厄洛替尼组和安慰剂组：PFS 2.2个月和1.8个月（HR=0.61；P0.001）5%的患者因毒性反应停用厄洛替尼lPS 02的患者可考虑最佳支持治疗或参加临床试验。l最佳支持治疗只应该用于PS 34的患者及在治疗的任何阶段发生疾病进展的患者
