1、第九章 磷酸氯喹的生产工艺原理主要内容主要内容 第一节第一节 概述概述 第二节第二节 合成路线及其选择合成路线及其选择 第三节第三节 2-氯喹啉的生产工艺原理及其过程氯喹啉的生产工艺原理及其过程 第四节第四节 N-（4-氨基戊基）氨基戊基）-二乙胺的生产工艺原二乙胺的生产工艺原理及其过程理及其过程 第五节第五节 磷酸氯喹的生产工艺原理及其过程磷酸氯喹的生产工艺原理及其过程第一节第一节 概述概述 理化性质理化性质 本品白色结晶粉末，无嗅，味苦；遇日光渐变色。熔点本品白色结晶粉末，无嗅，味苦；遇日光渐变色。熔点192195.在水中易溶，乙醇、乙醚、氯仿或苯中几乎不溶。在水中易溶，乙醇、乙醚、氯仿或
2、苯中几乎不溶。用途用途 主要主要抗疟药抗疟药之一，对各种疟原虫红细胞型的裂殖体有抑制作之一，对各种疟原虫红细胞型的裂殖体有抑制作用。用。副作用副作用 有轻度皮肤瘙痒、胃肠不适、耳鸣、头晕等反应有轻度皮肤瘙痒、胃肠不适、耳鸣、头晕等反应第二节第二节 合成路线及其选择合成路线及其选择逆合成分析逆合成分析哪一条路线比较合适？哪一条路线比较合适？亲电试剂亲电试剂和和强弱比较强弱比较：电子云密度低的亲电性电子云密度低的亲电性较强较强中的中的N N原子和原子和4-Cl4-Cl都使都使C4C4的电子云密度降低，的电子云密度降低，比比的亲电性强的亲电性强 亲核试剂亲核试剂和和的强弱比较：电子云密度较高的活泼（
3、的强弱比较：电子云密度较高的活泼（-NHNH2 2）中是喹啉环上中是喹啉环上N N原子的吸电子效应，降低氨基上原子的吸电子效应，降低氨基上N N原子的原子的电子云密度；电子云密度；中烃基的给电子效应，增加氨基上中烃基的给电子效应，增加氨基上N N的电的电子云密度，子云密度，比比的亲核性强的亲核性强 综上所述，选用综上所述，选用第一条第一条合成路线合成路线一、二氯喹啉的合成路线一、二氯喹啉的合成路线副反应，通过增加酯副反应，通过增加酯的空间位阻来避免该的空间位阻来避免该位点的反应位点的反应1.丁酮二酸二乙酯法丁酮二酸二乙酯法：总收率：总收率28.9%，工艺过程繁杂，原辅材料工艺过程繁杂，原辅材料
4、较贵，有多量的较贵，有多量的5-5-氯异构氯异构体生成，分离麻烦体生成，分离麻烦位阻小位阻小2.乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法：总收率乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法：总收率7578%分步收率高，分步收率高，无异构体产生无异构体产生，但原料（，但原料（）难得，使本法应用受到限制）难得，使本法应用受到限制位阻大位阻大3.改进的乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法：总收率改进的乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法：总收率75%二二.N-(4-.N-(4-氨基戊基）氨基戊基）-二乙胺的合成二乙胺的合成CH3COCH2CH2CH2N(C2H5)25,5-二乙胺基戊酮关键中间体关键中间体1.1.糠醛糠醛-氢氧化法氢氧化法2.2.糠醛
5、糠醛-肟氧化法肟氧化法羟胺价格较贵羟胺价格较贵3.乙酰乙酸乙酯乙酰乙酸乙酯-二卤乙烷法二卤乙烷法4.乙酰乙酸乙酯乙酰乙酸乙酯-二乙胺基乙醇法二乙胺基乙醇法第三节第三节 2-氯喹啉的生产工艺原理及其过程氯喹啉的生产工艺原理及其过程一一.原甲酸三乙酯的制备原甲酸三乙酯的制备1.1.工艺原理工艺原理2.2.反应条件及影响因素反应条件及影响因素 配料比：氯仿：乙醇钠配料比：氯仿：乙醇钠=1:3=1:3（1 1）二氯卡宾易和水反应二氯卡宾易和水反应，生成，生成COCO、HCOOHHCOOH、HClHCl，反应应，反应应控制控制氯仿的含水量氯仿的含水量（2 2）卡宾反应为放热反应，控制反应温度）卡宾反应为
6、放热反应，控制反应温度55605560（3 3）pHpH值控制在值控制在910，pH1010时应补加氯仿；时应补加氯仿；pHpH6.57.56.57.5，达反应终点达反应终点3.3.工艺过程（工艺过程（P165P165）二二.间氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯（脒酯）的制备间氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯（脒酯）的制备 1.工艺原理工艺原理 第一阶段：单分子亲核取代反应（第一阶段：单分子亲核取代反应（SN1）三氟化硼是路易斯酸，对反应具有催化作用三氟化硼是路易斯酸，对反应具有催化作用再一次单分子亲核取代反应（再一次单分子亲核取代反应（S SN N1 1）第二阶段：单分子消除（第二阶段：单分子消除（E1E1）
7、第三阶段：亚胺基亲核加成反应（第三阶段：亚胺基亲核加成反应（A AN N）2.反应条件及影响因素反应条件及影响因素配料比配料比：原甲酸三乙酯稍微过量：原甲酸三乙酯稍微过量5%，保证收率提高；丙二，保证收率提高；丙二酸二乙酯过量酸二乙酯过量20%，保证反应速率，保证反应速率催化剂催化剂：以三氟化硼乙醚的催化效果最好（：以三氟化硼乙醚的催化效果最好（P168，表，表9-1）含水量含水量：反应的进行水分影响：反应的进行水分影响SN1和和AN反应温度和时间：反应温度和时间：3.工艺过程工艺过程三三.7-.7-氯氯-4-4-羟基羟基-3-3-喹啉甲酸乙酯的制备喹啉甲酸乙酯的制备1.1.工艺原理：加成消除
8、过程工艺原理：加成消除过程若进攻这个位置，位阻太大，因此生成的副产物较少，若进攻这个位置，位阻太大，因此生成的副产物较少，几乎分离不出来几乎分离不出来副产物副产物2.反应条件及影响因素反应条件及影响因素反应温度：反应温度：反应时间：反应时间：导热介质的用量：导热介质的用量：3.工艺过程工艺过程四四.7-.7-氯氯-4-4-羟基羟基-3-3-喹啉甲酸的制备喹啉甲酸的制备1.1.工艺原理工艺原理碱性水解：碱性水解：双分子亲核反应，双分子亲核反应，不可逆不可逆酸性水解：酸性水解：双分子亲核取代反应，双分子亲核取代反应，可逆可逆质子氢进攻羰基氧，（质子氢进攻羰基氧，（R）位阻较大，酸性水解不易进行）位
9、阻较大，酸性水解不易进行2.2.反应条件及影响因素反应条件及影响因素生产中一般采用酸水解生产中一般采用酸水解，因为碱水解完毕后，需加酸中和才，因为碱水解完毕后，需加酸中和才能分离出喹啉酸，劳动强度大，设备较多。能分离出喹啉酸，劳动强度大，设备较多。酸水解酸水解:酸的浓度增大，反应速率增快；但酸的浓度太大，酸的浓度增大，反应速率增快；但酸的浓度太大，会发生会发生逆反应逆反应（酯化反应酯化反应)，必须控制酸的浓度。，必须控制酸的浓度。3.3.工艺过程工艺过程五五.7-氯氯-4-羟基喹啉的制备羟基喹啉的制备1.工艺原理：芳环上的脱羧反应，亲电取代反应工艺原理：芳环上的脱羧反应，亲电取代反应羧基附近有
10、强吸电子基时，反应更易于进行羧基附近有强吸电子基时，反应更易于进行7-7-氯氯-4-4-羟基喹啉的脱羧反应：羟基喹啉的脱羧反应：2.2.反应条件和影响因素反应条件和影响因素温度温度：影响脱羧反应的速度：影响脱羧反应的速度传热介质的用量传热介质的用量：搅拌搅拌3.3.工艺过程工艺过程六六.二氯喹啉的制备二氯喹啉的制备1.1.工艺原理：双分子亲核取代反应（工艺原理：双分子亲核取代反应（S SN N2)2)2.反应条件及影响因素反应条件及影响因素 卤化剂的选择卤化剂的选择：氯化亚砜、五氯化磷、三氯氧磷（液体，：氯化亚砜、五氯化磷、三氯氧磷（液体，加料方便，良好溶剂）加料方便，良好溶剂）投料比投料比：
11、7-氯氯-4-羟基喹啉：羟基喹啉：POCl3=1:1.01 溶剂溶剂：氯仿，甲苯，苯，石蜡油等：氯仿，甲苯，苯，石蜡油等 反应温度反应温度：95100 水分水分：水会和三氯氧磷发生作用，并其能是产物分解，应：水会和三氯氧磷发生作用，并其能是产物分解，应避免水的引入避免水的引入第四节 N-（4-氨基戊基）-二乙胺的生产工艺原理及其过程一.-乙酰正丙醇的制备1.工艺原理副反应2.反应条件合影响因素催化剂：种类及用量酸的用量：通氢速率：反应时间：3.工艺过程二.5-溴代-2-戊酮的制备2.反应条件及影响因素投料比：反应速率受-乙酰正丙醇和溴化氢浓度的影响，-乙酰正丙醇：NaBr：浓硫酸=1:1.3:
12、1.76浓硫酸的加入速度反应温度：温度过高，将会发生脱水反应3.工艺过程三.二乙胺基-2-戊酮的制备1.工艺原理：胺化反应，SN22.反应条件和影响因素配料比：5-溴代-2-戊酮：二乙胺 1:2 反应温度：放热反应，严格控制反应温度温度过高导致可能发生的副反应（消除反应）水分的影响：严格控制水分3.工艺过程4.使用5-氯代2-戊酮代替5-溴代-2-戊酮的条件 氯原子的化学活性不如溴原子，反应速率较慢，需加压或者提高反应温度四.N-（4-氨基戊基）-二乙胺的制备1.工艺原理2.反应条件及影响因素催化剂：雷尼镍溶液反应温度3.工艺过程第四节 磷酸氯喹的生产工艺原理及其过程一、氯喹的制备1.工艺原理
13、：二氯喹啉与侧链N-（4-氨基戊基）-二乙胺发生SN2反应，需要消耗大量的侧链原料，且得到的产品质量也差；解决方法：添加酚为催化剂，活化二氯喹啉生成的7-氯-4-苯氧基喹啉盐酸盐的共轭效应（吸电子）比二氯喹啉强，活性也比二氯喹啉大，反应更易进行2.反应条件及影响因素投料比：二氯喹啉：侧链：酚=1:1.22：1反应温度：水分：水的存在是二氯喹啉水解成4-氯羟基喹啉搅拌：3.工艺过程二.磷酸氯喹的制备1.工艺原理氯喹与磷酸反应，氯喹分子中有三个氮原子，如何作用？三个N原子的碱性强弱：N1N3N2（为什么？），N1和N3与磷酸反应，磷酸以一元酸的形式存在；N2与磷酸反应较难，需要较多的磷酸，不适合药
14、用2.反应条件及影响因素氯喹与磷酸的质量比：氯喹：磷酸=1:2产品的重结晶：甲醇，乙醇（7075%)3.工艺过程1.艺术符号就是用语言描绘某种客观事物创造意象，以意象形式象征某种情感。换言之，以意象象征情感就是艺术符号的创造；以意象象征情感的过程就是艺术符号创造的过程；因而，诗即意象，诗即象征，诗即艺术符号。2.动静结合，以静衬动。诗歌首尾两节都写到了“作别云彩”这一细节。前者显得飘逸高洁，依依难舍；后者则见感伤落寞，无奈决绝；“云彩”这一意象以静衬动，精妙入微的折射出诗人隐秘难言的复杂心理。3.云彩高洁秀美、宁静祥和，诗人视作朋友、知已，与他作心的交流，当年你或许飘浮在碧绿的草坪上空，装点着
15、蔚蓝的天空，为我遮挡炎炎烈日，见证我痴迷康河、回归自然的诗心画意。4.西方的理论的可信度没有得到论证，其必然存在的缺点和不足，也就很难被真正发现，因而我们的理论也就很难有超越西方的突破5.通过学生对唐朝全盛时期有关知识的学习，培养爱国主义情感和民族自豪感，对一些丝织品、陶瓷工艺品、城市布局的赏析和认知，激发学生对我国古代工匠精湛技艺的敬佩之情，初步理解政治与经济之间的联系。6.通过将工业革命的影响与现实社会比较，学习从历史角度了解过去、认识今天、认识社会、探索未来。7.通过本课学习，激发学生学习古代科技、文学、戏剧与建筑的兴趣，能根据自己的认识去欣赏古代劳动人民非凡的创造力和审美情趣以及探究科
16、学真理的精神，进一步树立为发展祖国的科技事业、繁荣祖国的文学艺术做出积极贡献的远大理想。8、能力目标:通过伏尔泰等启蒙思想家的主张在近代社会发展过程中的重大作用，让学生感受到意识形态在社会发展中的能动性。引导学生分析认识牛顿、达尔文、爱因斯坦等科学家取得科技成就的原因，使学生养成善于思考、观察、动手和勤奋等进行科学研究所必备的初步能力。9.通过讲述中国从被拒绝在联合国大门之外到恢复在联合国的一切合法席位，及在当今世界和平与发展中起着日益重要的作用，引导学生分析出现这一变化的原因，培养学生综合分析问题的能力。1.通过分析亚洲新兴国家因地制宜结合本国国情发展经济的不同举措，培养学生运用地理学知识理解分析各国发展经济的条件和模式的跨学科综合能力。
