1、遗 传 代 谢 病福建省妇幼保健院 刘晖遗传性代谢病(inherited metabolic disorders，IMD)也称先天性代谢异常(inborn errors of metabolism，IEM)，系由于遗传性代谢途径缺陷，导致异常代谢物的蓄积或生理必需物质的缺乏，从而出现一系列临床症状与体征。系单基因缺陷引起的代谢途径阻断所致，约80%属常染色体隐性遗传，余为X 连锁遗传、常染色体显性遗传或线粒体遗传。该病发病后临床表现复杂、严重，加大了诊断与治疗的难度，往往患儿出院或死亡仍不能明确诊断或因反复发作多次就诊。包括氨基酸、有机酸、脂肪、糖和激素等多种代谢缺陷。发病机制发病机制遗传代谢
2、病分类根据代谢底物和部位的不同，可以分为:氨基酸代谢障碍 如苯丙酮尿症、枫糖尿症、酪氨酸血症、蛋氨酸血症等尿素循环障碍 如鸟氨酸氨甲酰基转移酶等。有机酸代谢障碍 如丙酸血症、甲基丙二酸尿症、异戊酸血症等。脂类代谢障碍 如脂肪酸氧化障碍、二羧酸尿症、甘油酸尿症、神经 节苷脂沉积病、戈雪病、尼曼-匹克病等。糖代谢障碍 如糖原累积病、半乳糖血症、果糖不耐受症等。溶酶体病 如黏多糖病。过氧化酶体病 如肾上腺脑白营养不良、肝肾脑病(Zellweger disease)等。线粒体能量代谢障碍 如线粒体脑肌病(Leber 遗传性视神经病、线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作(MELAS)、肌阵挛性癫痫伴破碎
3、样红肌纤维病(MERRF)、Leigh 综合征(MILS)、丙酮酸脱氢酶缺陷病、丙酮酸羧化酶缺陷病等。金属类代谢障碍 如肝豆状核变性。维生素类等代谢障碍 如生物素缺乏所致的多种羧化酶缺乏症等。核酸代谢障碍 如Lesch-Nyhan 病等。其他 如-抗胰蛋白酶缺陷病等。遗传代谢病分类遗传代谢病分类发病特点多在新生儿期、幼儿或儿童期发病,往往因为饮食和应激等因素而发病。临床表现无特异性,多为胃肠道、呼吸系统、神经系统症状、代谢性酸中毒起病急,症状重,得不到及时诊断和治疗会导致生长发育落后,甚至死亡,是新生儿期,幼儿期死亡的重要原因之一。家族史中往往有同样病情的先证者存在。父母双方或者某一方携带着致
4、病基因代谢紊乱表现以酸碱平衡紊乱、低血糖、高血氨最为常见正常组织灌注情况下，持续的代谢性酸中毒提示存在潜在的有机酸酸中毒（如丙酮酸代谢缺陷、线粒体呼吸链功能缺陷等），严重的及常规治疗难以纠正的代谢性酸中毒多见于有机酸病若低血糖发生于进食后、补充葡萄糖效果不明显、伴有明显的酮中毒及其他代谢紊乱、反复发作，均提示IMD的可能性：注意排除遗传性碳水化合物代谢缺陷如型糖原累积病、氨基酸或有机酸代谢病（丙酸血症，甲基丙二酸血症）等血氨明显升高，特别是不伴有急性肝功能异常表现时，应警惕尿素循环障碍。神经系统症状神经系统损害主要表现为急性代谢性脑病，如嗜睡、昏迷、惊厥、肌力和肌张力低下等昏迷是IMD的常见症
5、状包括：1.无神经系统体征的昏迷：由疾病造成的代谢性酸中毒、高血氨、低血糖所致。2.伴有惊厥发作、神经系统症状或颅内高压昏迷：有机酸尿症，如甲基丙二酸尿症、丙酸血症、异戊酸血症儿在代谢极度紊乱时，可出现急性锥体束外病变和皮质脊髓束被 累及情况 3.伴有肝肿大、肝功能受损的肝性昏迷：考虑呼吸链功能障碍、脂肪酸氧化障碍和尿素循环障碍消化系统症状主要表现为拒食、呕吐、肝功能异常（凝血障碍、肝大、黄疸）。多见于糖原累积病、半乳糖血症、遗传性果糖不耐症、酪氨酸血症型以及脂肪酸氧化缺陷等肌肉症状表现 为肌 力和 肌张 力 低下、进 行 性肌 病等。多见于尿素循环障碍、有机酸尿症、线粒 体呼吸链功能障碍、脂
6、肪酸氧化缺陷、过氧化酶体 病器官肿大、功能障碍 主要表现为心、肝等器官受累心肌病、心律失常、心功能衰竭见于Pompe病、呼吸链异常、脂肪酸氧化缺陷。肝肿大伴有低血糖和惊厥发作者常提示糖原累积病（或型）等。特殊气味体内蓄积的毒性代谢产物经尿液或体液排出体外可形成特殊的味道 如苯丙酮尿症时，因苯乙酸排出而具鼠尿味或霉臭味；枫糖尿症时，因支链酮酸排出而具枫糖浆味；异戊酸血症时，因异戊酸排出而具汗脚气味；容貌异常 部分 I MD 患 儿常具 有特殊 的面容或体态,如粘多糖病、肝糖 原累积病、苯丙 酮尿症(P K U)等。糖原贮积病与粘多糖患儿糖原贮积病与粘多糖患儿先先天天性性代代谢谢缺缺陷陷病病 家族
7、史临床表现其他实验室检查串联质谱：血氨基酸、酰基肉碱水平气相色谱质谱：尿有机酸水平酶活性测定基因突变分析诊断诊断家族史IMD多为常染色体隐性遗传,故患者常有家族史 父母近亲婚配 同胞有不明原因的脑病、败血症、婴儿猝死综合征等病史;有家族性疾病,如进行性神经病变或不明原因的营养障碍 等;母亲有多次自然流产史初步检查血常规、血气分析、AG、电解质、血糖、血氨、血乳酸及丙酮酸、肝肾功能、尿常规检查等血气分析、AG、血氨、血糖、血乳酸及丙酮酸水平对判断病情尤为重要AGAG升高是有机酸积聚的一个重要指标。在儿科临床中，大部分患者的AG升高是由于缺氧导致乳酸在体内积聚而引起的继发性酸中毒。代谢性酸中毒而A
8、G正常，多见于腹泻、肾小管酸中毒代谢性酸中毒伴AG20mmol/L时，常提示IMD，如甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症等血氨升高 血氨轻度升高，见于大多数严重疾病状态 严重高血氨多见于IEM：如尿素循环缺陷、有机酸尿症、丙酸血症等 尿素循环缺陷引起者常仅有轻度酸中毒甚或碱中毒；而由于支链氨基酸代谢紊乱引起的则伴中、重度代谢性酸中毒血乳酸 循环衰竭、缺氧和其他造成细胞呼吸障碍的因素均可导致血中乳酸累积排除了上述情况的高乳酸血症，尤其是伴有酮中毒者常提示IEM 伴有低血糖存在的情况下，乳酸增高见于糖异生、脂肪酸氧化缺陷 不伴有低血糖的单纯乳酸升高，见于电子传递链、三羧酸循环、丙酮酸脱氢酶缺陷诊
9、断检查串联质谱检测及气相色谱质谱检测血氨基酸、尿有机酸分析，可诊断大多数有机酸病、氨基酸病血浆脂肪酸分析、血浆酰基肉碱分析、尿酰基甘氨酸用于脂肪酸氧化缺陷的筛查诊断1、难治性酸中毒2、反复性低血糖3、肝功能异常4、高氨血症5、高乳酸血症6、肌酸激酶显著增高诊断检查诊断检查谢利娟，等谢利娟，等.中国当代儿科杂志中国当代儿科杂志.2008,10(1):31-34.2008,10(1):31-34诊断检查 酶活性测定 基因突变分析病例一患儿，4个月，以“发热4天，呻吟2天”为主诉入院。系G1P1，足月顺产，无窒息抢救史，母乳喂养。于入院前4天口服轮状病毒疫苗后出现发热，持续2天，呈低热，近2天出现呕
10、吐及呼吸急促，呻吟，拒乳、嗜睡，查血生化提示“血糖（Glu）19.3mmoml/l，BUN 16.6umol/l”，尿常规“尿糖阴性，酮体”，给予胰岛素0.1u/kg.min静滴，2小时复查血糖降至0.9mmol/L，并出现四肢肢体抽动，给予50GS推注后抽动停止，转入我院。体格检查 T 37.2，R 60次/分，P 160次/分，头围40cm。嗜睡，中度脱水外观，前囟22cm，凹陷，口唇樱红，心肺听诊未发现异常，腹部平软，肝肋下约3cm，质地软，脾未扪及，四肢肌张力低，腹壁反射未引出，膝腱反射未引出，病理征阴性。实验室检查 血生化：BUN 21.5 mmol/L，肌酐（GREA）99 umo
11、l/L，BUN/GREA比值0.22,Glu 4.93 mmol/L，CO2CP 3.2 mmol/L，。血常规:WBC 4.2 109/L,N 61.8、L 32.3、M 5.9、Hb 106g/L、BPC 180109/L。C肽 0.06nmol/L、糖基化血红蛋白 5.4%。血、尿、粪培养未见致病菌生长。血气分析PH 7.36，PCO2 41mmHg，PO2 40.8mmHg，乳酸 3.5mmol/L，HCO3-13.6 mmol/L。全腹B超、肺部X线片、心电图未见异常。入院第3日复查血常规：WBC 2.8109/L、N 65、L35、Hb108g/L。尿有机酸气相色谱-质谱联用（GC
12、/MS）分析：检出大量甲基丙二酸，乳酸，3-羟基丁酸，中量4-羟基苯乙酸，少量3-羟基丙酸。血脂肪酸分析未见异常。诊断：甲基丙二酸血症实验室检查病例二患儿，男，35天，因纳差、反应低下10天，发热1天入院。系G2P2足月剖宫产，出生体重2.8kg，父母均为智障者，G1P1生后5天不明原因死亡。入院体检：体重2.9kg，精神反应差，轻度脱水貌，全身皮肤粘膜未见色素沉着。气促，双肺可闻及细湿罗音，心脏未见异常，腹部微隆起，腹壁皮下脂肪消失，肝右肋下2cm，质软，脊柱、四肢、外生殖器未见异常。四肢肌张力稍低，膝腱反射正常，病理征阴性。入院后拟诊：支气管肺炎、重度营养不良、心肌受累,血常规：WBC14
13、.34109/L，HB127g/L，PLT612109/L，CRP52mg/L。血生化（样本溶血）：血Na+117.3 mmol/L,K+6.7 mmol/L,Cl-84.9 mmol/L,二氧化碳结合力：20.5 mmol/L；血糖3.8 mmol/L,甘油三酯0.54 mmol/L,总胆固醇3.38 mmol/L，门冬氨酸氨基转移酶 67 u/L，乳酸脱氢酶385 u/L,肌酸激酶 295 u/L,羟丁酸脱氢酶319 U/L，肌酸激酶同工酶59.6 U/L，肌钙蛋白正常。血培养：未发现致病菌生长。胸片：双肺纹理增多。心电图：正常。肝脾肾上腺B超：正常。心脏彩超：未见异常。头颅MRI：未见异
14、常。住院8天患儿体温正常，精神反应好，进食好，予出院。出院后12天后患儿再次出现精神倦，反应低下，就诊时脱水貌，气促，予查血生化示：血Na+122 mmol/L,K+7.7 mmol/L,Cl-74 mmol/L,二氧化碳结合力：21 mmol/L；血糖4.1 mmol/L,甘油三酯7.54 mmol/L,总胆固醇4.28 mmol/L，门冬氨酸氨基转移酶188U/L，乳酸脱氢酶371 u/L,肌酸激酶 9500 u/L,羟丁酸脱氢酶314 u/L。尿液气相色谱-质谱（GC-MS）联用分析：尿甘油酸排泄量增高：02.6mmol/mmol肌酐（正常值：0-0.8）。血促肾上腺皮质激素（ACTH）
15、：24pmol/L（正常值：10.2）。皮质醇、醛固酮、睾酮在正常范围。诊断：复合型甘油激酶缺乏症。最初的表现会类似于新生儿黄疸，但与新生儿黄疸不同的是：新生儿黄疸的肤色是亮黄色，而且经过去黄疸治疗，皮肤上的黄色褪去。但是希特林缺陷症的孩子肤色呈暗黄色，经过一般的去黄疸治疗皮肤上的黄色无法褪去。而且希特林缺陷症会带来很多不属于新生儿会患的的肝脏疾病，如严重脂肪肝，肝硬化等。遗传代谢病的治疗原则遗传代谢病的治疗原则 减少蓄积减少蓄积 补充需要补充需要 促进排泄促进排泄IEM急性期处理停止摄入可能的毒性物质（蛋白质、脂肪、果糖、半乳糖）在代谢危象或急性期，特别是新生儿或婴幼儿期的有机酸或尿素循环代
16、谢障碍时，应立即停止所有蛋白摄入，直至经筛查确定诊断后，始可使用去除或减少其不能代谢之成分的特殊饮食乳糖血症禁食含有半乳糖的食品，如牛乳、乳品食物等。丙酸血症需控制含有丙酸前体的饮食摄入，包括异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、胸腺嘧啶、尿嘧啶、胆固醇侧链和奇链脂肪酸等脂肪酸氧化缺陷应避免高脂肪饮食和长时间饥饿IEM急性期处理静脉输注葡萄糖提供足够的热量和液体但提供高糖对能量代谢障碍性IEM（特别是丙酮酸脱氢酶复合物缺乏）具有潜在风险定期检测乳酸以及酸碱平衡状态IEM急性期处理纠正急性代谢紊乱，清除毒性代谢产物 IMD代谢危象期，通常伴脱水，故应根据病情补充液体以维持液体和电解质平衡。纠正酸中
17、毒宜用碳酸氢盐。显著的高血氨可危及生命，诊断后需立即处理。对怀疑尿素循环障碍所致的严重高血氨患者（精氨酸酶缺乏除外），使用盐酸精氨酸，血 氨 高 于290350mol/L，应采取血液透析常见遗传代谢病及治疗常见遗传代谢病及治疗常见遗传代谢病及治疗常见遗传代谢病及治疗 酶补充治疗 黏多糖症 型:报道酶制剂在小于 5 岁的黏多糖症 型患儿中应用可以耐受,但对器官组织已发生的不可逆损伤没有效果,且长期疗效及抗体产生等问题仍未确定 Po mp e病:国外文献报道 8 例Po mp e病患儿中 6 例在经过 52 周的酶制剂治疗后存活,心功能明显好转,肥厚的心肌恢复至接近正常其它 包括 细胞及器官移植
18、目前已采用肝移植治疗酪氨酸血症型、糖原累积病(GSD)、尼曼-匹克病等。骨髓移植试用于粘多糖(MPS)病、戈谢病等。总 结 I MD 种类繁多,临床表现缺乏特异性,诊断的 最大障碍是未考虑到 其发 生的 可能 性。绝 大多 数 IMD 在 儿童 期发病,临床医生必 须提 高对 I MD 的认 识和 警惕 性,注意 发现病史和临床 表现中可能 提示此类 疾病的 证据,充分利 用国内外技术和 信息(互联网)资源,减 少漏诊或 误诊。常 规的生化检查可以为 I MD 的诊断提 供重要 线索,结合影 像学和组织学检查可以对所怀疑的 I MD 进行 初步分类,而 进一步的生化、细胞和分子 遗传学检 查可以 帮助确 定诊 断。对疑诊 I MD 的患儿应立 即采 取针 对所 疑疾 病的 支持 和对 症治疗,常可挽救生命,避免严重并发症的发生。同时应尽可能留取标本进行相应检查,并根据诊断结果调整 治疗方案。
