1、实验室风险评估徐禾丰奥星GMP合规性及质量管理咨询服务 药政事务咨询总监139 3019 83172/60目录分析仪器影响性评估分析方法风险评估123/60第一部分分析仪器影响性评估4/60分析仪器确认的目的和意义分析仪器确认是对所有用于产生GxP数据的仪器设备的要求-法规要求。这里的分析仪器定义为：“直接或间接影响用于物料、产品质量评估的数据质量和有效性的测量、监控、称量、记录和控制设备”。l 分析仪器确认提供文件证明：用于GxP目的的分析仪器将持续的符合其预定的标准和质量要求。5/60分析仪器影响性评估目的和意义l 用于规范QC实验室分析仪器进行影响性评估的流程。l 应当确定需要进行的确认
2、或验证工作，以保证有关操作的关键要素能够得到有效控制。l 确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。6/60分析仪器确认的基础地位质量控制检验系统适用性试验分析方法验证分析仪器确认确定样品分析的准确性确定系统运行能够达到分析人员的预期目标证明分析程序能够达到分析目的证明仪器与预期用途相适应影响数据质量的不同因素稳定的分析仪器是获得准确可靠实验数据的基础7/60分析仪器的多样性某个仪器的准确分组必须通过使用者对其的具体要求来确定。取决于具体的用户需求。同样的仪器可以适当地在一个用户处归为一类，而在另一个用户处归为另外一类。因此，鼓励由使用者对分类进行仔细选择。8/60分析仪器影响性评估概述A
3、类.低风险系统C类.高风险系统B类.中风险系统分析仪器分类评估将仪器分为三类：9/60评估团队在评估之前首先应组成评估小组，小组包括以下成员：l 仪器管理人员l 仪器使用人员l 分析方法开发人员l 自控工程师l 仪器供应商l 项目人员l 验证人员l 质量保证人员10/60资料准备l 仪器操作使用手册l 仪器检验样品信息及检验方法l 仪器清单（应含仪器名称、仪器型号、仪器编号、所在房间、仪器用途等信息）l 实验室检验流程图l 仪器平面布局图11/60分析仪器影响性评估流程图12/60确定系统在评估时，仅考虑系统，而不考虑每个系统中的各个部件。系统的示例可以包括，但并不仅限于：磁力搅拌器、涡旋混合
4、器、天平、培养箱、高效液相色谱仪、稳定性试验箱。系统指质量控制部实验室分析仪器系统，以下简称实验室系统。13/60系统界定信息在实验室分析仪器影响性评估表中记录所评估系统的参考文件编号、系统中主要仪器名称和仪器编号并对系统的用途进行描述。14/60评估的四个阶段Cal?PM?B or CA or B/CGMP影响性分析仪器影响性评估共分四个阶段进行15/60GMP影响性第1个阶段是评估仪器的GMP影响性1.仪器是否用于GMP范围？2.仪器或仪器产生的数据是否直接影响所做出的关于产品本身或产品质量、纯度、效价的决策？16/60GMP影响性第1个阶段回答是Yes的仪器需要验证和确认，进行第2阶段的
5、评估。第二阶段是区分A类仪器和B/C类仪器，回答3个问题（Q3-Q5）：3.该仪器是否具有测量性能？4.该仪器在购买后是否进行用户校准？5.该仪器的使用是否采用观察法以外需要更多其他方式？都是No就是A类17/60A类A类A类：不具备测量功能，或者通常只需要校准，供应商的技术标准可以作为用户需求。此类仪器设备与用户需求的符合性可以通过观察其操作来确认，并以文件记录。l 涡旋仪l 摇床l 超声波清洗机l 电炉18/60B or C第2个阶段如果有一个或多个回答是Yes，要求进行第3阶段评估。第3阶段是区分B类仪器和C类仪器，回答2个问题（Q6-Q7）：6.该仪器是否测量数值或者控制物理参数？7.
6、是否具有一个单独的计算机用以控制仪器或者数据采集？都是No就是A类两个是Yes就是C类任何一个是No就是B类19/60B类B类B类：此类仪器具有测量功能，并且仪器控制的物理参数需要校准，用户需求一般与供应商的功能标准和操作限度相同。此类仪器或设备通常需要进行安装确认和运行确认，并制定相关操作、校准及维护的标准规程。l 熔点仪l pH计l 电子天平l 干燥箱20/60B类对于B类仪器，如果为确保仪器正常运行需要周期性的对性能进行确认，此类B类仪器也需要进行性能确认。如：培养箱的负载温度分布测试超净台的悬浮粒子、微生物测试21/60C类C类C类：此类仪器通常包括仪器硬件和其控制系统，用户需要对仪器
7、的功能要求、操作参数要求、系统配置要求等详细描述。此类仪器和设备需要安装确认，运行确认和专门的性能确认，并制定相关操作、校准和维护的标准规程。l GCl UVl HPLCl IR22/60分类评估A类仪器B类仪器C类仪器对于低风险等级的A类仪器需要遵循GEP的要求进行设计、安装和调试。对于中等风险等级的B类仪器，除了需要遵循GEP进行设计之外，需要进行安装确认（IQ）和运行确认（OQ）。对于高风险等级的C类仪器，需要进行完整的安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）。23/60关于校准和预防性维护保养第4阶段确定是否需要准备和实施校准程序和预防性维护保养程序。此阶段所有仪器都需要评
8、估，共需要回答2个问题（Q8-Q9）：8.仪器是否用于测量某工艺参数或提供一个测量或计算出的数据？9.仪器是否需要更换备件/耗材或仪器供应商建议进行预防性维护保养？都是No就是A类Q8是Yes需要校准程序Q9是Yes需要维护保养程序24/60审核和批准当某一仪器被确定为A类仪器、B类仪器或C类仪器之后，将通过影响性评估表将评估结果记录下来，并由进行评估的人员签字确认，影响性评估表将按照相关职责进行审核和批准。25/60分析方法风险评估第二部分26/60分析方法的风险评估及验证2.1 药品生产中的分析方法2.2 分析规程风险评估2.3 分析方法验证风险评估2.4 分析方法验证状态回顾和评价27/
9、602.1 分析方法在药品生产中的角色？分析方法为药品生产提供如下的信息：工艺理解工艺控制质量控制28/60基于QbD的药品生产和分析方法的作用产品质量概况CQAs生命周期管理风险评估设计空间控制策略l物料的质量评价;l执行中间过程测试实现工艺的控制;l产品质量的证实l为更好的理解工艺控制提供数据l为工艺的持续提升提供数据 l 为工艺变更的成功提供数据29/60分析方法的生命周期方法设计和开发方法性能持续确认方法验证第三阶段第二阶段第一阶段风险评估变更&持续提高30/60设备的可靠性 符合技术要求，相容，使用和维护经过验证，良好的使用SOP保证过程的可靠性试剂稳定，完整和有效性 稳定、有效、质
10、量满足需求、持续可供、经过验证 测试方法的验证符合检测目的和需求，经过验证 适当控制样的使用 内部：实验室，基于国内标准校准的控制样 外部：供应商提供，符合国内/国际要求的控制样 文件全部的书面的策略文件，计划，程序，指令和记录，质量控制程序和测试记录分析方法的风险评估 有关分析方法的因素人员熟练程度 教育、培训、态度、能力、承诺、足够数量、继续教育、监督管理、激励机制 有关分析方法的因素31/60l 分析方法的选择l 实验室分析方法的风险评估l 不同风险级别方法的验证/确认/转移活动l 质控样品的使用 l 分析方法性能的系统适用性研究l 分析方法的再验证 分析方法的质量控制32/60确认和验
11、证？使用确定好的样品对分析方法进行挑战。使用确定的方法对试验环境进行挑战。方法验证方法确认33/60方法确认使用确定的方法对试验环境进行挑战，包括以下因素：p 分析员p 设备p 试剂p 样品p 其他因素确认需求和确认的程度取决于风险评估的结果！34/602.2 分析规程在使用周期中可能的变异35/60分析规程风险评估的意义？分析规程风险评估方案和报告p确定分析规程的关键影响参数p确定关键参数的操作空间p某些变更下方法再验证的豁免36/60分析规程影响因素评估和控制37/60分析规程风险评估流程分析规程质量控制工具严重性（S）可能性（P）可检测性（D）风险优先系数(RPN)系统确定和描述影响因素
12、描述风险分析风险识别风险分析风险控制失败的结果失败的原因38/602.3方法质量风险管理l 理解方法的目标概况l 风险管理工具的应用l 方法质量控制策略执行分析方法的QRM39/60方法验证风险评估的目的？l 衡量需要执行正式验证的方法的数量l 验证方案中方法性能水平可接受标准的衡量40/60方法验证风险评估流程41/60第一步：成立团队风险评估之前首先应组成评估小组，小组应包括以下成员：p 实验室仪器设备管理工程师p 方法验证人员p 方法开发人员p QC质量控制人员p 工艺工程师p 质量风险管理人员p QA 质量保证人员42/60第二步：准备活动分析方法清单评估小组成员根据产品质量标准和工艺
13、规程列出产品相关分析方法。包括但不限于：p 原辅料分析方法p 包装材料分析方法p 制剂分析方法p 中间体、中间过程控制方法p 工艺参数控制方法p 清洁工艺/消毒工艺/公用工程监控分析方法p 试剂检测等使用的方法p 验证和调试阶段使用的方法43/60第二步：准备活动需要的资料评估小组成员根据方法特性搜集评估所需资料，包括但不限于：p 产品工艺资料p 原辅料特性资料p 处方特性资料p 产品质量标准p 方法来源p 方法验证SOP和相关规范信息p 方法验证技术法规p 产品CQA和CPP信息p 方法验证/确认/转移方案和报告模板44/60第三步：分析方法风险评估流程123l 依据对产品质量的影响区分方法
14、有无GMP验证需求。l 有GMP验证需求的方法通过风险评估确定验证程度。l 无GMP验证需求的方法，通过控制策略和工具以保证其性能。45/60基于风险评估评估策略应基于对以下因素的风险：p 经验和知识p 产品的规格标准p 分析方法的复杂程度46/60第一阶段：方法是否GMP正式验证需求？l 方法是否用于原料、中间体、中间过程控制方法、制剂的注册（如杂质、含量、稳定性、生物活性等）？l 方法是否用于物料放行？l 方法是否用于测量产品关键质量属性？l 方法是否用于测量产品关键工艺参数？l 其他47/60第二阶段：分析方法验证风险评估方法风险评价描述新建方法未经验证的旧方法经过修改的药典方法/其他官
15、方来源方法验证过的方法首次用于新的仪器或工作平台经过验证的方法药典方法/其他等同药典的官方来源方法48/60分析方法验证风险评估方法使用范围风险评价描述新产品/工艺旧产品/工艺49/60分析方法验证风险评估描述行动特定条件下方法对质量的潜在影响高全面验证特定条件下方法对质量的潜在影响中部分验证/确认特定条件下方法对质量的潜在影响低确认50/60第四步：方法评估的质量控制推荐的控制措施l对方法和工艺的充分理解l外部规程的应用l增加技术资料的详细信息l增加检查确认工作的程度或力度l其他51/60方法风险评估的周期和频次风险再评估在年度产品质量回顾中对特定方法产生数据的趋势进行评价和分析，以评价方法
16、是否需要再评估。方法发生变更时，根据变更情况和程度，采用评估方式确定方法是否需要再评估。52/60方法维护监控方法性能l 系统适用性实验l 例行的标准品或控制样品的分析l 其他适用方式53/60方法维护定期回顾l 方法性能监控数据的定期回顾l 方法产生数据的定期回顾l 其他适用方式54/602.4 方法验证状态回顾和评估定 义l 评价方法在生命周期中是否仍处于受控状态l 减少不必要的再验证55/60评估的基础需要的资料和数据l 法规和指南l 方法产生的历史数据l 方法验证数据和可接受标准l 方法变更情况l 其它56/60评估后的行动可能的行动l 方法性能检测l 方法再验证l 培训l 调查l 相
17、应的CAPA57/60不同的风险评估不同的执行时机l 分析方法验证风险评估：正式方法验证前。l 分析规程风险评估：正式方法验证前或验证中，QbD在方法验证中的应用。l 分析方法验证状态回顾和评价：方法验证完成后的使用周期中。58/60不同的风险评估不同的目的l 分析方法验证风险评估：评价应进行正式验证方法的数量及验证程度。l 分析规程风险评估：评价分析规程的关键参数及操作空间。l 分析方法验证状态回顾和评价：评价验证过的方法在使用周期中是否仍处于验证状态。59/60方法质量的持续提升PDCAPlan找出系统的弱点或问题 Do 转化计划至行动Act可能的纠正措施，以及再 确认解决方案是否有效 Check 监控过程，评价行动的效力
