1、二甲双胍临床研究总结二甲双胍的历史由于二甲双胍各方面突出优势，它的适应症随着各种研究的不断开展而延伸2002二甲双胍能预防糖耐量受损（IGT）向糖尿病的转化NIDDK的DPP2004欧盟批准二甲双胍用于10岁以上2型糖尿病儿童2005二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基石IDF2006二甲双胍是贯穿治疗全程的一线用药ADA/EASD1998“二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物，并能降低2型糖 尿病并发症及死亡率。”UKPDS1957二甲双胍首次在临床上使用1918提取胍类物质山羊豆（Galega），法国紫丁香（French Lilac）中世纪2009二甲双胍是所有新诊断患者的首选用药，在
2、超重肥胖患者中更被推荐为唯一首选NICE2010二甲双胍是所有新诊断患者主要治疗途径的唯一首选用药2010中国T2DM指南2012二甲双胍为初始单药治疗并贯穿于糖尿病治疗的全程 2012 ADA/EASD 共识2013二甲双胍是可以带来心血管获益的降糖 药物 2013 AACE 共识疗效疗效安全性安全性心血管心血管获益获益糖尿病预防糖尿病预防二甲双胍的临床研究涉及药物作用的各个方面疗效疗效 UKPDS 中国研究 日本研究 Garber剂量效应研究安全性 COSMIC 荟萃分析心血管获益 UKPDS 10 年随访研究 REACH HOME 研究糖尿病预防 DPP 研究二甲双胍代表性的临床研究新诊
3、断新诊断2型糖尿病患者中进行的随机对照的多中心临床研究型糖尿病患者中进行的随机对照的多中心临床研究方案完成时间 1976招募受试者时间 1977-1991研究结束 时间 Sept.1997参与的临床试验基地数 23纳入的2型糖尿病患者数 5102随访时间（患者 年）53,000研究赞助金额23 millionUKPDS:UK Prospective Diabetes Study 研究背景UKPDS-1UKPDS之血糖控制研究 研究背景探索2型糖尿病患者血糖控制的改善是否可预防糖尿病并发症的发生以下治疗方案各自的优势和劣势第一代或第二代磺脲类降糖药胰岛素二甲双胍UKPDS-2UKPDS是一项随机
4、多中心平行分组研究英国23个中心，导入期3个月，入选4209名患者入组条件FPG6mmol/L的新诊断2型糖尿病患者排除标准酮尿3mmol/L明显肾功能减退(血清Cr175mol/L)1年内发生过心梗或1次以上主要心血管事件近期有心绞痛或心衰、恶性高血压需要用激光治疗视网膜病变不适合胰岛素治疗英国糖尿病前瞻研究(UKPDS)研究设计每项分析中的患者数：SU/胰岛素饮食二甲双胍总人数UKPDS 33（超重者+非超重者）27291138-3867UKPDS 34（超重者）4119513421704Lancet,352,837-853 Lancet,352,854-865UKPDS-3UKPDS 研
5、究结果（血糖变化）UKPDS中超重患者HbA1c水平随时间变化图研究中二甲双胍同磺脲类药物、胰岛素具有相似的降糖效果Lancet,352,837-853 Lancet,352,854-865UKPDS-4中国新诊断中国新诊断2型糖尿病患者中的研究型糖尿病患者中的研究 发表于2012 ADA、EASD年会及2013 PLOS One中国研究-1中国新诊断中国新诊断2型糖尿病患者中的研究型糖尿病患者中的研究研究背景研究背景 研究假设：二甲双胍对研究假设：二甲双胍对BMI不同的不同的2型糖尿病型糖尿病患者具有相同的疗效 研究中血糖控制目标为研究中血糖控制目标为126mg/dl（7mmol/L)统计方
6、法：非劣效性检验统计方法：非劣效性检验 中国研究-2中国新诊断中国新诊断2型糖尿病患者中的研究型糖尿病患者中的研究研究设计BMI28kg/m2 24kg/mBMI28kg/m2 18.5kg/mBMI24kg/m2 -1-10 01 18 8121216(16(周周)500mg 1000mg1500mg2000mgScreening12345随访随访治疗阶段治疗阶段治疗16周后，糖化血红蛋白(HbAHbA1c1c)与基线值比较的变化中国研究-3中国新诊断中国新诊断2型糖尿病患者中的研究型糖尿病患者中的研究研究设计研究设计全国15个中心参与中国研究-4医院名称医院名称Hospital Name（
7、北京中心）（北京中心）PI 姓名姓名 1 1、北京大学人民医院、北京大学人民医院 纪立农纪立农 2 2、北京大学第一医院北京大学第一医院 郭晓蕙郭晓蕙 3 3、卫生部北京医院卫生部北京医院 郭立新郭立新 4 4、中国人民解放军第二炮兵总医院中国人民解放军第二炮兵总医院 李全民李全民 5 5、首都医科大学附属北京安贞医院首都医科大学附属北京安贞医院 李雅君李雅君 6 6、304 304 医院医院 尹士男尹士男 7 7、首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院 洪旭洪旭 8 8、北京通州潞河医院北京通州潞河医院 赵冬赵冬医院名称医院名称Hospital Name（上海中心、广州中心
8、）（上海中心、广州中心）PI 姓名姓名9 9、上海市东方医院、上海市东方医院冯波教授冯波教授1010、复旦大学附属华山医院、复旦大学附属华山医院胡仁明教授胡仁明教授1111、上海长征医院、上海长征医院刘志民教授刘志民教授1212、上海交通大学医学院附属新华医院、上海交通大学医学院附属新华医院苏青教授苏青教授1313、佛山市中医院、佛山市中医院郎江明教授郎江明教授1414、广州市第一人民医院、广州市第一人民医院陈定宇教授陈定宇教授1515、中山大学附属第二医院、中山大学附属第二医院李焱教授李焱教授中国新诊断中国新诊断2型糖尿病患者中的研究型糖尿病患者中的研究研究设计研究设计全国15个中心参与中国
9、研究-5-1.84-1.73-1.78-1.8-5-4-3-2-10体重正常体重正常(n=111)(n=111)超重超重(n=111)(n=111)肥胖肥胖(n=112)(n=112)总体总体(n=334)(n=334)1 16 6周周时时糖糖化化血血红红蛋蛋白白自自基基线线的的变变化化(%)周时糖化血红蛋白自基线的变化(%)1677.8%*中国新诊断2型糖尿病患者中进行的研究研究结果二甲双胍单药治疗可使HbA1c降低1.8%8.50(0.839)8.50(0.839)8.38(0.847)8.38(0.847)8.26(0.767)8.26(0.767)8.38(0.822)8.38(0.8
10、22)基线基线HbAHbA1c1c平均值平均值(%)(SD)(%)(SD)平均日剂量(mg)(SD)16周时HbA1c平均值(%)6.666.656.486.581405.0(400.5)1421.7(337.1)1446.5(386.6)77.5%*81.1%*75.0%*：达标率中国研究-6二甲双胍在体重正常的2型糖尿病患者中的长期血糖控制效果日本研究 Ito H,et al.Nutr Metab(Lond).2010 Nov 12;7:83.日本研究-1 UKPDS研究充分显示了二甲双胍在2型糖尿病超重、肥胖患者中的治疗益处 亚裔人群和高加索人群的BMI和体脂百分比存在差异 已有研究的观
11、察时间通常短于1年研究背景研究背景 了解二甲双胍在体重正常的2型糖尿病患者中的长期血糖控制效果研究目的研究目的 回顾性研究 纳入213例服用二甲双胍1年以上的2型糖尿病患者，体重正常和超重、肥胖患者的划分标准分别为BMI25 kg/m2（n=105）和BMI25 kg/m2（n=108）采集被纳入的病历自基线（开始应用二甲双胍时）开始以后3年的相关临床指标数据，包括BMI、HbA1c和用药史，在体重正常组与超重、肥胖组之间进行比较试验设计试验设计 HbA1c、BMI、降糖药物治疗方案变化终点指标终点指标日本二甲双胍在体重正常的2型糖尿病患者中的长期血糖控制效果研究背景及研究设计 Ito H,e
12、t al.Nutr Metab(Lond).2010 Nov 12;7:83.日本研究-2日本2型糖尿病患者中进行的研究型糖尿病患者中进行的研究研究设计 Ito H,et al.Nutr Metab(Lond).2010 Nov 12;7:83.1371例2型糖尿病患者(2008.42009.3）395例接受二甲双胍治疗排除182例，其中l129例患者1年内因各种原因中断在Edogawa医院就诊l30例患者开始二甲双胍治疗1年内因不良反应而停用二甲双胍l23例患者开始应用二甲双胍治疗的时间不详或基线时相关临床指标不详最终纳入213例患者，均连续应用二甲双胍1年以上108例体重正常患者(BMI2
13、5kg/m2)105例超重、肥胖患者(BMI 25kg/m2)观察期间治疗方案的变化3例停用二甲双胍3例加用胰岛素43例加用二甲双胍以外的口服降糖药48例治疗方案无变化10例停用二甲双胍以外的口服降糖药1例停用胰岛素3例停用二甲双胍6例加用胰岛素31例加用二甲双胍以外的口服降糖药50例治疗方案无变化10例停用二甲双胍以外的口服降糖药5例停用胰岛素日本研究-3日本2型糖尿病患者中进行的研究研究结果二甲双胍降糖效果不受BMI影响，同时可调节体重治疗时间(月)*P 0.05,*P 0.01(与开始二甲双胍治疗时观察指标的基线值相比)；$P 0.01(与肥胖组观察指标的平均值相比)-1.2%-1.1%
14、-0.9%-0.9%-0.8%-1.0%HbA1c(%)Body mass index,BMI(kg/m2)2型糖尿病非肥胖与肥胖患者HbA1c值与BMI值3年期间的变化情况治疗时间(月)BMI 25 kg/m2BMI 25 kg/m2BMI 25 kg/m2BMI 25 kg/m2 Ito H,et al.Nutr Metab(Lond).2010 Nov 12;7:83.日本研究-4Garber剂量效应研究Garber剂量效应研究-1二甲双胍抗二甲双胍抗高血糖作用具有剂量正相关效应高血糖作用具有剂量正相关效应,最大降糖效果出最大降糖效果出现现于于2000mg/d二甲双胍与HbA1C的剂量-
15、效应关系二甲双胍与FPG的剂量-效应关系Efficacy of metformin in type II diabetes:results of a double-blind,placebo-controlled,dose-response trial.Am J Med 1997;103:491 二甲双胍在糖尿病患者中的双盲、安慰剂对照、剂量-效应研究Garber剂量效应研究 研究结果Garber剂量效应研究-2疗效 UKPDS 中国研究 日本研究 Garber剂量效应研究安全性安全性 COSMIC 荟萃分析心血管获益 UKPDS 10 年随访研究 REACH HOME 研究糖尿病预防 DPP
16、 研究二甲双胍代表性的临床研究the Comparative Outcomes Study of Metformin Intervention versus Conventional(COSMIC)Approach二甲双胍与其它降糖药治疗结局的比较研究二甲双胍在美国审批通过允许上市之际，FDA同时还要求生产厂家继续进行上市后的安全性研究，监测二甲双胍在美国2型糖尿病患者中应用的安全性COSMIC 研究Cryer DR,et al.Diabetes Care.2005 Mar;28(3):539-43.COSMIC-1 由于乳酸酸中毒被看成是双胍类药物的类效应，因此尽管从作用机制方面分析，二甲双
17、胍导致乳酸酸中毒的风险极低，但仍不能扫除人们对二甲双胍安全性方面的顾虑研究背景 比较2型糖尿病患者长期（1年）应用二甲双胍和其它降糖药，安全性是否存在差异研究目的 为期1年的、随机分组、不设盲、平行试验设计的前瞻性多中心临床研究 试验设计符合FDA要求：尽量模拟日常临床实践，对患者的干预减至最低试验设计 严重不良事件发生率、住院率和死亡率终点指标COSMIC 研究研究背景及研究设计Cryer DR,et al.Diabetes Care.2005 Mar;28(3):539-43.COSMIC-2纳入标准 经由饮食治疗或磺脲类单药治疗后血糖控制不佳的年龄18岁的2型糖尿病患者 肾功能正常（男性
18、血清肌酐1.5 mg/dl，女性血清肌酐1.4 mg/dl；或肌酐清除率正常）肝功能正常（AST2倍正常上限）无代谢性酸中毒病史 无口服降糖药或胰岛素过敏史 经由体格检查、实验室检查及病史回顾，健康状况可以接受治疗方案 二甲双胍组：应用二甲双胍的初始剂量为500mg b.i.d.,如有需要可将日剂量以500mg/周的幅度递增，最大可增至2,500mg/day，分三次服用 非二甲双胍组：治疗药物为磺脲类、噻唑烷酮类、胰岛素或其它二甲双胍以外的降糖药，单药或联合样本量 二甲双胍组和非二甲双胍组分别纳入7,227例和1,505例患者 若分别以7,200例和1,800例的样本量估算，在95%置信区间内
19、分别可检验出发生率在5/10,000患者-年和17/10,000患者-年以上的不良事件 对于在两组中的发生率均5/10,000患者-年的不良事件，有80%的把握检验出两组间2.4倍以上不良事件发生率的差异COSMIC 研究研究设计Cryer DR,et al.Diabetes Care.2005 Mar;28(3):539-43.COSMIC-3COSMIC 研究研究研究结果研究结果二甲双胍严重不良事件发生率与其他方案无差异二甲双胍严重不良事件发生率与其他方案无差异COSMIC研究7：二甲双胍在老年及非老年患者中不良事件发生率与其它降糖药方案均无差异全因死亡率所有患者年龄65岁的患者年龄 65
20、岁的患者乳酸酸中毒相关死亡率所有患者全因住院率所有患者年龄65岁的患者年龄 65岁的患者乳酸酸中毒相关住院率所有患者其它代谢性疾病相关的住院率所有患者二甲双胍其它降糖药Cryer DR,et al.Diabetes Care.2005 Mar;28(3):539-43.COSMIC-4二甲双胍应用于2型糖尿病患者时致死和非致死性乳酸酸中毒发生风险的荟萃分析Salpeter SR,et al.Cochrane Database Syst Rev.2010 Apr 14;(4):CD002967.乳酸酸中毒荟萃分析-1 评估与安慰剂或非二甲双胍治疗方案相比，二甲双胍治疗对致死和非致死性乳酸酸中毒发
21、生风险以及血清乳酸水平的影响研究目的研究目的 前瞻性的临床研究或观察性的队列研究 研究观察时间须至少为1个月 研究对二甲双胍（单药或与其它药物联用）与安慰剂或任何其它降糖治疗方案进行比较文献纳入标准文献纳入标准 致死和非致死性乳酸酸中毒发生率（单位：例/患者-年）血清乳酸水平（单位：mmol/L），包括治疗期间的平均值以及自基线的变化值终点指标终点指标荟萃分析研究背景及研究设计Salpeter SR,et al.Cochrane Database Syst Rev.2010 Apr 14;(4):CD002967.乳酸酸中毒荟萃分析-2 研究数量：研究数量：347项 研究观察时间：研究观察时间
22、：0.1年至10.7年不等 纳入病例：纳入病例：96,295例，26%年龄在65岁以上最终纳入最终纳入研究研究 纳入病例：纳入病例：69,642例，平均年龄为57.18.8岁 二甲双胍剂量：二甲双胍剂量：日剂量为1-3g/d二甲双胍组二甲双胍组 纳入病例：纳入病例：26,653例，平均年龄为57.29.0岁 治疗方案：治疗方案：安慰剂、饮食、胰岛素、磺脲类、阿卡波糖、格列奈类、噻唑烷酮类、DPP-抑制剂、SGLT2抑制剂、米格列醇或瓜尔豆胶对照组对照组荟萃分析研究结果Salpeter SR,et al.Cochrane Database Syst Rev.2010 Apr 14;(4):CD0
23、02967.乳酸酸中毒荟萃分析-3二甲双胍 VS 非二甲双胍 血清乳酸水平自基线的变化值无显著差异荟萃分析荟萃分析研究结果研究结果长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险研究非二甲双胍组血清乳酸水平自基线的变化Mean(SD)血清乳酸水平自基线的变化Mean(SD)病例数N病例数N权重二甲双胍组血清乳酸水平自基线变化的比较：=Mean二甲双胍组Mean非二甲双胍组，mmol/L变化值的差值变化值的差值二甲双胍组血清乳酸水平升高较少非二甲双胍组血清乳酸水平升高较少Salpeter SR,et al.Cochrane Database Syst Rev.2010 A
24、pr 14;(4):CD002967.乳酸酸中毒荟萃分析-4致死或非致死性乳酸酸中毒的发生率二甲双胍组：二甲双胍组：4.3例/100,000患者-年对照组：对照组：5.4例/100,000患者-年血清乳酸水平自基线的变化值二甲双胍组对照组WMD：0.12 mmol/L 95%CI：-0.01,0.25P=0.07治疗期间的平均血清乳酸水平Mean二甲双胍组Mean对照组WMD：0.04 mmol/L 95%CI：-0.00,0.13P=0.07研究结论目前尚无研究证据表明二甲双胍较其它降糖药物治疗可增加乳酸酸中毒风险或增加血清乳酸水平荟萃分析荟萃分析研究结果长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险
25、长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险Salpeter SR,et al.Cochrane Database Syst Rev.2010 Apr 14;(4):CD002967.乳酸酸中毒荟萃分析-5疗效 UKPDS 中国研究 日本研究 Garber剂量效应研究安全性 COSMIC 荟萃分析心血管获益心血管获益 UKPDS 10 年随访研究 REACH HOME 研究糖尿病预防 DPP 研究二甲双胍代表性的临床研究UKPDS 34：二甲双胍强化降糖对超重、肥胖的新诊断2型糖尿病患者并发症的影响UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.199
26、8 Sep 12;352(9131):854-65.UKPDS 34-1UKPDS 34研究设计UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.1998 Sep 12;352(9131):854-65.23个中心的4,209例患者符合入选标准，可被随机分配至传统饮食治疗组或强化血糖控制治疗组15个中心的体重正常患者和8个中心的所有患者共计2,505例15个中心的1,704例超重、肥胖患者随机分配至以下三组411例随机分配至传统单纯饮食治疗组342例随机分配至二甲双胍强化血糖控制治疗组951例随机分配至磺脲类/胰岛素强化血糖控制治疗组265例随机
27、分配至氯磺苯脲治疗组277例随机分配至格列本脲治疗组409例随机分配至胰岛素治疗组UKPDS 34-2糖尿病相关死亡全因死亡任何糖尿病相关终点心肌梗死磺脲类/胰岛素二 甲 双 胍(格华止)-70-60-50-40-30-20-100-20%-42%*-8%-36%*P=0.021-7%-32%*P=0.0034-39%*-21%*与饮食治疗比较，P 0.05相对事件危险性改变(%)1020卒中14%-41%P=0.032UKPDS 34研究结果UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.1998 Sep 12;352(9131):854-6
28、5.二甲双胍较单纯饮食控制、磺脲类/胰岛素更具心血管保护作用UKPDS 34-3UKPDS 10年随访研究Holman RR,et al.N Engl J Med.2008 Oct 9;359(15):1577-89.10年随访研究-1UKPDS 10年随访研究研究设计Holman RR,et al.N Engl J Med.2008 Oct 9;359(15):1577-89.5,102例新诊断的2型糖尿病患者4,209例被随机分配至强化血糖控制组或传统饮食治疗组2,729例被随机分配至磺脲类/胰岛素 强化血糖控制组1,138例被随机分配至以饮食控制为主的传统治疗组342例被随机分配至二甲双
29、胍 强化血糖控制组489例死亡57例移居他处65例无最后一年相关临床观察指标信息213例死亡19例移居他处26例无最后一年相关临床观察指标信息50例死亡7例移居他处6例无最后一年相关临床观察指标信息可对2,118例进行试验结束后的监测随访可对880例进行试验结束后的监测随访可对279例进行试验结束后的监测随访674例死亡44例移居他处390例无最后一年相关临床观察指标信息324例死亡13例移居他处164例无最后一年相关临床观察指标信息102例死亡6例移居他处35例无最后一年相关临床观察指标信息1,010例完成试验结束后的监测随访379例完成试验结束后的监测随访136例完成试验结束后的监测随访U
30、KPDS10年随访10年随访研究-232%29%39%36%任何糖尿病相关终点微血管疾病心肌梗死全因死亡21%16%33%27%P=0.0023P=0.19P=0.010P=0.011P=0.01P=0.31P=0.005P=0.0021997年2007年UKPDS 10年随访研究研究结果长期使用二甲双胍，具有心血管保护的延续效应UKPDS试验结束后继续随访10年：各临床终点事件发生风险的相对下降幅度 Holman RR,et al.N Engl J Med.2008 Oct 9;359(15):1577-89.10年随访研究-3u研究目的：探索危险因素对动脉粥样硬化相关的血管事件发生率的影响
31、u纳入病例特征：动脉粥样硬化或具有动脉粥样硬化形成高危风险的患者u研究设计：国际性、前瞻性、观察性研究u研究观察时间点：基线、1年、2年、3年、4年The REACH Registry研究背景及研究设计The REduction of Atherothrombosis for Continued Health(REACH)RegistryBhatt DL et al.JAMA 2006;295(2):180-189.REACH-1The REACH Registry 研究设计Bhatt DL et al.JAMA 2006;295(2):180-189.纳入跨越全球6大区域44个国家的68,0
32、00例动脉粥样硬化疾病患者REACH-2The REACH Registry研究设计依据医生是否处方二甲双胍，将糖尿病患者分为两组Roussel R,et al.Arch Intern Med.2010 Nov 22;170(21):1892-9.REACH-3The REACH Registry研究结果二甲双胍治疗2年，全因死亡相对风险下降24%*经性别、年龄、用药倾向和其他影响因素校正后9.83(8.4011.23)6.33(5.247.41)P0.001累积死亡率累积死亡率(%)(%)24%HR*：0.76(0.650.89)其它降糖药治疗组治疗组(n=12 156）二甲双胍治疗组二甲双
33、胍治疗组(n=7397)随访时间随访时间(月月)u二甲双胍与较低的全因死亡率相关，HR,0.76;95%CI,0.65-0.89;P0.001u二甲双胍与较低的心血管死亡率相关，HR,0.79;95%CI,0.65-0.96;P=0.02Roussel R,et al.Arch Intern Med.2010 Nov 22;170(21):1892-9.REACH-4u研究设计：前瞻性、随机、安慰剂对照的多中心临床研究u研究观察时间点：基线、16周、226周(4.3年)u纳入病例特征：正在接受胰岛素（联合或未联合二甲双胍）的2型糖尿病患者u研究目的：探索2型糖尿病患者应用胰岛素+二甲双胍较单独
34、应用胰岛素在血糖控制相当的条件下，是否仍然会有更低的心血管疾病风险HOME 研究研究背景及研究设计Hyperinsulinemia:the Outcome of its Metabolic EffectsKooy A,et al.Arch Intern Med.2009 Mar 23;169(6):616-25.HOME-1HOME STUDY研究设计Kooy A,et al.Arch Intern Med.2009 Mar 23;169(6):616-25.745例患者符合入选标准355例患者未获知情同意，被排除最终纳入390例患者，随机分组194例患者被随机分配至安慰剂组196例患者被随机
35、分配至二甲双胍组65例患者未完成试验30例不良事件2例存在禁忌症，其中1例心功能衰竭1例肝功能衰竭4例突然死亡5例由其它原因所致的死亡17例退出5例未依从试验方案2例失访48例患者未完成试验16例不良事件1例存在禁忌症，为心功能衰竭1例突然死亡5例由其它原因所致的死亡16例退出9例未依从试验方案0例失访131例患者完成试验146例患者完成试验胰岛素治疗安慰剂或盐酸二甲双胍片剂，850 mg入组随机化中期分析导入期短期治疗阶段长期治疗阶段12周16周4年HOME-2HOME HOME 研究研究研究结果研究结果 胰岛素胰岛素+二甲双胍二甲双胍 VS VS 胰岛素胰岛素+安慰剂安慰剂治疗治疗4.3年
36、年，大血管事件相对风险降低，大血管事件相对风险降低40%无终点事件发生患者无终点事件发生患者比率比率(%)(%)5060708090100治疗时间治疗时间（年）（年）1 12 23 34 45 5主要终点事件主要终点事件次要终点事件：次要终点事件：大血管事件大血管事件HR:0.61(0.40-0.94)P=0.02HR:0.92(0.72-1.18)P=0.33加二甲双胍组加二甲双胍组加安慰剂组加安慰剂组用二甲双胍每治疗16个患者，可预防1起大血管事件390390例胰岛素治疗的例胰岛素治疗的2 2型糖尿病患者，随机分配至二甲双胍型糖尿病患者，随机分配至二甲双胍+胰岛素治疗组和安慰剂胰岛素治疗组
37、和安慰剂+胰岛素治疗组，治疗胰岛素治疗组，治疗4.34.3年年，平均糖尿病病程分别为，平均糖尿病病程分别为1414年年和和1212年年，尽量保持两组血糖控制水平相当，尽量保持两组血糖控制水平相当Kooy A,et al.Arch Intern Med.2009 Mar 23;169(6):616-25.HOME-3疗效 UKPDS 中国研究 日本研究 Garber剂量效应研究安全性 COSMIC 荟萃分析心血管获益 UKPDS 10 年随访研究 REACH HOME 研究糖尿病预防糖尿病预防 DPP 研究格华止代表性的临床研究糖尿病预防研究（DPP）研究背景研究背景DPP(Diabetes P
38、revention Program）糖尿病预防领域的里程碑研究第一项表明可以在多种族高危（IGT）人群中预防2型糖尿病发生的大规模临床试验由权威的NIDDK(美国糖尿病、消化和肾病研究院)独立资助和发起全美27个中心参与，筛选了158177例病人旨在探讨对糖尿病高危人群进行干预是否可以预防糖尿病的发生 一项前瞻性、随机、安慰剂对照、三臂的多中心研究，比较二甲双胍、安慰剂和强化生活方式干预对IGT进展的影响Knowler WC,et al.N Engl J Med.2002 Feb 7;346(6):393-403DPP-1DPP研究设计（临床入选标准）.入选标准年龄 2585岁（平均51岁）体
39、重指数34 kg/m2(亚裔22 kg/m2)餐后2小时血糖水平 7.8-11.1 mmol/L)空腹血糖水平 5.3-18个月66例仍存活，但是观察中断时间18个月65例仍存活，但是观察中断时间18个月DPP-4 MetforminLifestyleDPP研究设计DPP第一阶段研究结果研究观察3年期间，糖尿病累积发病率(%)l安慰剂组、二甲双胍组和强化改善生活方式组的糖尿病发病率分别为每100患者年发生11.0例、7.8例和4.8例l与安慰剂组相比，强化改善生活方式组和二甲双胍组糖尿病发生率分别相对下降58%（95%CI，48%-66%）和31%（95%CI，17%-43%）Knowler
40、WC,et al.N Engl J Med.2002 Feb 7;346(6):393-403DPP-5DPP第二阶段研究结果（洗脱期研究）OR 95%CI P 停药前 0.66 0.540.82 0.001 停药后 0.75 0.620.92 0.005 停药后行OGTT，二甲双胍组的糖尿病发病率依然低于安慰剂组l将DPP研究二甲双胍组中至第一阶段研究结束尚未发展至糖尿病的患者纳入洗脱期的研究，经过停药1-2周后，再次行OGTT试验l将DPP研究第一阶段与洗脱期研究相合并后，二甲双胍组的糖尿病累积发病率仍显著低于安慰剂组，相对比值为0.75（95%CI，0.62-0.92，P=0.005）D
41、iabetes Prevention Program Research Group.Diabetes Care.2003 Apr;26(4):977-80.DPP-6DPP第三阶段研究结果（DPPOS）研究观察10年期间，糖尿病累积发病率(%)从DPP研究随机分组开始，至10.0年研究观察终点时，与安慰剂组相比，强化改善生活方式组和二甲双胍组糖尿病累积发病率分别相对下降34%（95%CI，24%-42%）和18%（95%CI，7%-28%）Diabetes Prevention Program Research Group.Lancet.2009 Nov 14;374(9702):1677-86.DPP-7
