1、学习目标1.掌握毛果芸香碱的作用机理及临床应用。掌握毛果芸香碱的作用机理及临床应用。2.掌握新斯的明对骨骼肌、胃肠道和心血管的作掌握新斯的明对骨骼肌、胃肠道和心血管的作用、用途、不良反应和禁忌证；毒扁豆碱的临床用、用途、不良反应和禁忌证；毒扁豆碱的临床应用。应用。3.掌握有机磷酸酯的中毒机制，阿托品和碘解磷掌握有机磷酸酯的中毒机制，阿托品和碘解磷定（氯解磷定）的解毒机制。定（氯解磷定）的解毒机制。第一节第一节 传出神经系统药理概论传出神经系统药理概论传传出出神神经经系系统统植物神经系统植物神经系统运动神经系统运动神经系统交感神经交感神经副交感神经副交感神经（自主神经）自主神经）（传统的解剖学）
2、（传统的解剖学）支配骨骼肌支配骨骼肌支配心脏、平滑肌支配心脏、平滑肌和腺体等效应器和腺体等效应器胆碱能神经胆碱能神经去甲肾上腺素能神经去甲肾上腺素能神经/肾上腺素能神经肾上腺素能神经 绝大多数绝大多数交感神经交感神经的节后纤的节后纤维维全部交感神经和副交感神经的节前纤维全部交感神经和副交感神经的节前纤维 全部副交感神经的节后纤维全部副交感神经的节后纤维 少数交感神经的节后纤维少数交感神经的节后纤维 及运动神经及运动神经二、传出神经二、传出神经递质的体内过程递质的体内过程1 1、乙酰胆碱乙酰胆碱【合成】胆碱和【合成】胆碱和乙酰辅酶乙酰辅酶A A在在胆碱胆碱乙酰化酶的作用下乙酰化酶的作用下合成乙酰
3、胆碱。合成乙酰胆碱。羟化酶羟化酶脱羧酶脱羧酶 多巴多巴-羟化酶羟化酶多巴胺多巴胺NA【贮存】【贮存】囊泡囊泡【释放】【释放】胞裂外排、溢流与药物置换胞裂外排、溢流与药物置换1.突触前膜摄取突触前膜摄取-摄取摄取1 75%-90%2.神经末梢内囊泡外的神经末梢内囊泡外的NA-MAO灭活灭活 3.非神经组织摄取非神经组织摄取-摄取摄取2COMT和和MAO灭活灭活2、去甲肾上腺素、去甲肾上腺素 三、三、传出神经系统的受体与效应传出神经系统的受体与效应胆碱胆碱 受体受体M受体受体N受体受体心脏、血管、平滑肌、腺体、心脏、血管、平滑肌、腺体、瞳孔括约肌瞳孔括约肌神经节、肾上腺髓质、骨骼肌神经节、肾上腺髓
4、质、骨骼肌肾上肾上 腺素腺素 受体受体a a受体受体 受体受体a a1 1受体受体 a a2受体受体皮肤、黏膜、内脏血管、皮肤、黏膜、内脏血管、瞳孔开大肌瞳孔开大肌突触前膜突触前膜 1 1受体受体22受体受体心脏、脂肪心脏、脂肪支气管平滑肌支气管平滑肌、骨骼肌骨骼肌血管血管、冠脉血管冠脉血管受体类型受体类型分分 布布效效 应应胆碱受体胆碱受体M M1 1胃腺胃腺胃液分泌增加胃液分泌增加M M2 2心心脏、脏、血血管、管、内脏内脏平平滑肌、滑肌、瞳孔括约肌、瞳孔括约肌、(眼眼)腺腺体体心脏抑制、心脏抑制、血管扩张、血管扩张、内脏平滑肌收缩、内脏平滑肌收缩、缩瞳、缩瞳、腺体分泌增加腺体分泌增加 N
5、 N1 1自主神经节、自主神经节、肾上腺髓质肾上腺髓质神经节兴奋、神经节兴奋、分泌肾上腺素分泌肾上腺素N N2 2骨骼肌骨骼肌骨骼肌收缩骨骼肌收缩 受受 体体分分 布布 效效 应应肾上腺素受体肾上腺素受体a a1 1皮肤、黏膜、内脏血管皮肤、黏膜、内脏血管血管收缩血管收缩a a2突触前膜突触前膜NA释放减少释放减少 1心脏、肾近球细胞、心脏、肾近球细胞、脂肪脂肪心脏兴奋、肾素心脏兴奋、肾素分泌、分泌、脂肪分解脂肪分解 2支气管平滑肌、支气管平滑肌、血管（骨骼肌、冠脉）、血管（骨骼肌、冠脉）、肝糖原和肌糖原、肝糖原和肌糖原、突触前膜突触前膜支气管扩张、支气管扩张、血管扩张血管扩张、糖原分解、糖原
6、分解、NA释放增加释放增加多巴胺受体多巴胺受体肾、肠系膜、冠脉血管肾、肠系膜、冠脉血管血管扩张血管扩张 四、传出神经药物作用方式与分类四、传出神经药物作用方式与分类（一）传出神经系统药物作用方式（一）传出神经系统药物作用方式 1.1.直接与受体结合直接与受体结合 激动药，阻断药激动药，阻断药 2.2.影响递质的生物合成、代谢、转运和贮影响递质的生物合成、代谢、转运和贮存存 拟拟 似似 药药拮拮 抗抗 药药胆碱受体激动药胆碱受体激动药胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 M M、N N受体激动药受体激动药 M M受体阻断药受体阻断药 （阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱）（阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱）M M受体
7、激动药受体激动药 N N1 1受体阻断药受体阻断药 N N2 2受体阻断药受体阻断药 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药 a a、受体激动药受体激动药 a a受体阻断药受体阻断药 a a受体激动药受体激动药 受体阻断药受体阻断药 受体激动药受体激动药 a a、受体阻断药受体阻断药（二）（二）传出传出 神经神经 系统系统 药物药物 分类分类第三节第三节 胆碱受体激动药胆碱受体激动药 胆碱受体激动药能与胆碱受体结胆碱受体激动药能与胆碱受体结合，激动受体，产生与乙酰胆碱相似的作合，激动受体，产生与乙酰胆碱相似的作用。用。胆碱受体激动药分
8、为胆碱受体激动药分为M N胆碱受胆碱受体激动药体激动药、M胆碱受体激动药和胆碱受体激动药和N胆碱胆碱受体激动药。受体激动药。该类药物可直该类药物可直接兴奋接兴奋M M受体，临受体，临床最常用的是毛果床最常用的是毛果芸香碱。芸香碱。是从毛果是从毛果芸香属植物叶中提芸香属植物叶中提出的生物碱，现已出的生物碱，现已能人工合成，水溶能人工合成，水溶液稳定。液稳定。药理作用药理作用能选择性地激动能选择性地激动M M胆碱受体，产生胆碱受体，产生M M样作用。但其毒性大，样作用。但其毒性大，属于剧毒类药，除非在特殊情况下全身用药（抗胆碱药属于剧毒类药，除非在特殊情况下全身用药（抗胆碱药阿托品中毒的抢救）。阿
9、托品中毒的抢救）。毛果芸香碱对眼和腺体的作用最毛果芸香碱对眼和腺体的作用最明显，对心血管系统则无明显作用。明显，对心血管系统则无明显作用。1.对眼的作用（1 1）缩瞳缩瞳虹膜有两种平滑虹膜有两种平滑肌，一种是瞳孔括约肌，受动眼神经肌，一种是瞳孔括约肌，受动眼神经的副交感神经纤维（胆碱能神经）支的副交感神经纤维（胆碱能神经）支配，兴奋时瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩配，兴奋时瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；另一种是瞳孔扩大肌，受去甲肾小；另一种是瞳孔扩大肌，受去甲肾上腺素能神经支配，兴奋时瞳孔开大上腺素能神经支配，兴奋时瞳孔开大肌向外周收缩，瞳孔扩大。用毛果芸肌向外周收缩，瞳孔扩大。用毛果芸香碱后，可激动瞳孔
10、括约肌的香碱后，可激动瞳孔括约肌的M M胆碱胆碱受体，表现为受体，表现为瞳孔缩小瞳孔缩小。（2 2）降低眼内压降低眼内压：毛毛果芸香碱可通过缩瞳作用果芸香碱可通过缩瞳作用使虹膜向中心拉紧，虹膜使虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，从而使处在虹根部变薄，从而使处在虹膜周围部分的前房角间隙膜周围部分的前房角间隙扩大，房水易于通过小梁扩大，房水易于通过小梁网及巩膜静脉窦而进入循网及巩膜静脉窦而进入循环，结果使环，结果使眼内压下降眼内压下降。（3 3）调节痉挛（看近物清楚）调节痉挛（看近物清楚）激动睫激动睫状肌上状肌上M M受体，使睫状肌向中心方向收缩，悬韧受体，使睫状肌向中心方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变
11、凸带松弛，晶状体变凸,屈光度增加，使眼处于近屈光度增加，使眼处于近视状态，视近物清晰，视远物模糊，也称导致视状态，视近物清晰，视远物模糊，也称导致近视。近视。2.2.腺体腺体 吸收后通过激动腺体的吸收后通过激动腺体的M M受体，受体，使腺体分泌增加，以汗腺、唾使腺体分泌增加，以汗腺、唾液腺分泌最为明显液腺分泌最为明显,泪腺、胃腺泪腺、胃腺等分泌也可增加。等分泌也可增加。临床应用临床应用 闭角型青光眼闭角型青光眼开角型青光眼开角型青光眼 毛果芸香碱能瞳孔括约肌收缩，前毛果芸香碱能瞳孔括约肌收缩，前房角扩大，眼压降低，缓解症状房角扩大，眼压降低，缓解症状通过扩张巩膜静脉窦周围的小血管，通过扩张巩膜
12、静脉窦周围的小血管，使房水易于经小梁网渗入巩膜静脉使房水易于经小梁网渗入巩膜静脉窦，眼压下降。窦，眼压下降。1.1.青光眼青光眼 青光眼特征：头痛、眼内压青光眼特征：头痛、眼内压 、视力减退、视神经、视力减退、视神经 乳头凹陷，严重者可致失明。乳头凹陷，严重者可致失明。2.虹膜炎：虹膜炎：与扩瞳药交替使用。与扩瞳药交替使用。3.3.胆碱受体阻断药中毒：胆碱受体阻断药中毒：全身用药可用于胆碱受体阻断药中毒的救全身用药可用于胆碱受体阻断药中毒的救治。治。青光眼青光眼 第第2 2节节 胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药易逆性胆碱酯酶抑制药 难逆性胆碱酯酶抑制药【附附】胆碱酯酶复活药一、易逆性抗一、易逆性抗
13、AChEAChE药药 新斯的明新斯的明体内过程特点：体内过程特点：1.1.属季铵化合物，口服吸收不规则，口服剂量明属季铵化合物，口服吸收不规则，口服剂量明显大于注射量显大于注射量(为注射量的为注射量的1010倍以上倍以上)。2.2.不易透过血脑屏障进入中枢，故无明显的中枢不易透过血脑屏障进入中枢，故无明显的中枢作用。作用。3.3.滴眼时，不易透过角膜进入眼前房，故对眼作滴眼时，不易透过角膜进入眼前房，故对眼作用弱。用弱。药理作用药理作用新斯的明与胆碱酯酶结合，使胆碱新斯的明与胆碱酯酶结合，使胆碱酯酶暂时失去活性，导致酯酶暂时失去活性，导致AChACh堆积，堆积，从而激动胆碱受体从而激动胆碱受体
14、,呈现呈现M M样和样和N N样作样作用。用。.M M样作用样作用（1）兴奋平滑肌：）兴奋平滑肌：对胃肠道和膀胱平滑对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用。肌有较强的兴奋作用。（2 2）减慢心率）减慢心率 2 2、N N样作用样作用对骨骼肌的兴奋作用最强。对骨骼肌的兴奋作用最强。因为因为 A.A.抑制胆碱酯酶；抑制胆碱酯酶；B.B.直接激动骨骼肌运动终板上的直接激动骨骼肌运动终板上的N N2 2胆碱受体；胆碱受体；C.C.促进运动神经末梢释放乙酰胆碱。促进运动神经末梢释放乙酰胆碱。1.1.重症肌无力重症肌无力 重症肌无力的特点:属自身免疫性神经肌肉传递功能障碍性疾病。主要特征为短时间重复运动后,
15、出现进行性肌无力,表现为眼睑下垂、肢体无力、咀嚼、吞咽困难及呼吸困难.严重者出现重症肌无力危象,表现为呼吸肌麻痹症状,如极度呼吸困难、严重缺氧、窒息、呼吸衰竭,甚至死亡。临床应用临床应用 重症肌无力重症肌无力 利用新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，利用新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，皮下或肌内注射新斯的明后，可使症状减轻。皮下或肌内注射新斯的明后，可使症状减轻。除严重和紧急情况外，一般采用口服给药，除严重和紧急情况外，一般采用口服给药，因需经常给药，故要掌握好剂量，以免因过因需经常给药，故要掌握好剂量，以免因过量转入抑制，引起量转入抑制，引起“胆碱能危象胆碱能危象”使肌无力使肌无力症状加重。症状
16、加重。2.2.腹气胀和尿潴留腹气胀和尿潴留 新斯的明能兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，新斯的明能兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿，适用于手术后腹气胀和尿潴留。促进排气和排尿，适用于手术后腹气胀和尿潴留。3.3.阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速 在压迫眼球或颈动脉窦等兴奋迷走神经措施无在压迫眼球或颈动脉窦等兴奋迷走神经措施无效时，新斯的明通过拟胆碱作用使心室频率减慢。效时，新斯的明通过拟胆碱作用使心室频率减慢。4.4.用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱过量用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱过量时的解毒。时的解毒。不良反应不良反应 1.1.治疗量时不良反应较少，过治疗量时不良
17、反应较少，过量可产生胆碱能神经过度兴奋症状，量可产生胆碱能神经过度兴奋症状，如恶心、呕吐、腹痛、心动过缓等如恶心、呕吐、腹痛、心动过缓等M M样症状及肌束颤动的样症状及肌束颤动的N N样症状。中毒样症状。中毒量可致胆碱能危象，表现为大汗淋漓、量可致胆碱能危象，表现为大汗淋漓、大小便失禁、心动过速等大小便失禁、心动过速等.2.2.M M样症状可用阿托品对抗样症状可用阿托品对抗.禁忌症禁忌症机械性肠梗阻机械性肠梗阻 尿路梗塞尿路梗塞 支气管哮喘支气管哮喘 其他抗胆碱酯酶药作用比较其他抗胆碱酯酶药作用比较药物药物吡斯的明吡斯的明作用作用特点特点主要应用主要应用毒扁豆碱毒扁豆碱易吸收、易入中枢、强持久
18、易吸收、易入中枢、强持久青光眼青光眼依酚氯铵依酚氯铵快、强、短快、强、短诊断重症肌无力诊断重症肌无力加兰他敏加兰他敏与新斯的明类似与新斯的明类似脊髓灰质炎后遗症脊髓灰质炎后遗症起效缓慢，持续时间长起效缓慢，持续时间长 重症肌无力重症肌无力二二.难逆性抗难逆性抗AChEAChE药药 本类药物主要为有机磷酸酯类，能与胆碱酯酶牢固结合,时间稍久,胆碱酯酶便难以复活。1.杀虫剂 毒性相对较低的敌百虫、马拉硫磷、乐果;强毒性为 敌敌畏、对硫磷(1605)、内吸磷(1059)、甲拌磷(3911)作为农业杀虫剂.2.战争神经毒气 沙林、索曼、塔崩等为剧毒类。特点及中毒途径特点及中毒途径 脂溶性高,易挥发。在
19、气温高时,挥发更快。可经呼吸道吸入中毒;皮肤接触也可吸收中毒;经胃肠道中毒多是自杀或由误食引起。中毒机制中毒机制有机磷酸酯类有机磷酸酯类磷原子与胆碱酯酶的酯解部位磷原子与胆碱酯酶的酯解部位 丝氨酸上的羟基形成共价键丝氨酸上的羟基形成共价键磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力失去水解乙酰胆碱的能力“老化老化”乙酰胆碱堆积乙酰胆碱堆积M-R+N-R+中枢兴奋中枢兴奋急性中毒症状急性中毒症状瞳孔括约肌和睫状肌收缩瞳孔括约肌和睫状肌收缩 瞳孔缩小、视力模糊瞳孔缩小、视力模糊 腺体分泌增加腺体分泌增加 流涎、大汗淋漓。流涎、大汗淋漓。支气管平滑肌痉挛支气管平滑肌痉挛 呼吸困难呼吸困难 胃肠
20、平滑肌兴奋胃肠平滑肌兴奋 恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大便失禁恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大便失禁 膀胱逼尿肌收缩小便失禁膀胱逼尿肌收缩小便失禁 激动心脏的激动心脏的M受体受体 心率减慢、血管扩张、血压下降。心率减慢、血管扩张、血压下降。心率加快、血压升高心率加快、血压升高 肌束颤动，甚至出现肌肌束颤动，甚至出现肌麻痹麻痹 先兴奋后抑制先兴奋后抑制 烦躁不安、失眠、幻觉、谵妄，甚至抽搐、惊厥，烦躁不安、失眠、幻觉、谵妄，甚至抽搐、惊厥，最后昏迷最后昏迷 血管运动中枢和呼吸中枢抑制，导致循环衰竭和呼血管运动中枢和呼吸中枢抑制，导致循环衰竭和呼吸停止。吸停止。轻度轻度中度中度重度重度急性中毒的解救原则急性
21、中毒的解救原则1.1.清除毒物清除毒物 经皮肤吸收中毒者经皮肤吸收中毒者,应用温水或肥应用温水或肥皂水清洗皮肤皂水清洗皮肤;经环境污染经呼吸道中毒者经环境污染经呼吸道中毒者,应应立即脱离现场；经消化道中毒者立即脱离现场；经消化道中毒者,应首先抽出胃应首先抽出胃液和毒物，并用液和毒物，并用2%2%碳酸氢钠溶液或碳酸氢钠溶液或1%1%盐水反复洗盐水反复洗胃胃,直至抽出的洗胃液无农药味。然后用硫酸镁直至抽出的洗胃液无农药味。然后用硫酸镁导泻。导泻。2.2.对症治疗对症治疗 除吸氧、人工呼吸、补液等措施外除吸氧、人工呼吸、补液等措施外,应积极使用对症治疗药应积极使用对症治疗药M M受体阻断剂受体阻断剂
22、(阿托品）阿托品）3.3.应用胆碱酯酶复活药应用胆碱酯酶复活药 胆碱酯酶复活药及早、胆碱酯酶复活药及早、足量使用。足量使用。阿托品使用的原则：早期、足量、反复使阿托品使用的原则：早期、足量、反复使用用,直至阿托品化。给药剂量视病情轻重而定直至阿托品化。给药剂量视病情轻重而定 阿托品化的指标为：瞳孔扩大、口干、皮肤干燥、阿托品化的指标为：瞳孔扩大、口干、皮肤干燥、颜面潮红、微有不安或轻度躁动、肺部湿性罗音颜面潮红、微有不安或轻度躁动、肺部湿性罗音消失、呼吸改变、意识恢复。有机磷中毒患者，消失、呼吸改变、意识恢复。有机磷中毒患者，对阿托品的耐受量明显提高，可超过极量，但应对阿托品的耐受量明显提高，
23、可超过极量，但应注意阿托品中毒。注意阿托品中毒。慢性中毒慢性中毒 长期接触有机磷的人员可发生慢性中毒长期接触有机磷的人员可发生慢性中毒,主要症状有头痛、头晕、视力模糊、记忆力减退、主要症状有头痛、头晕、视力模糊、记忆力减退、精力不集中、多汗、失眠、乏力等，类似与神经精力不集中、多汗、失眠、乏力等，类似与神经衰弱综合症。慢性中毒主要采取对症治疗和预防衰弱综合症。慢性中毒主要采取对症治疗和预防措施，如避免与有机磷类长期接触，加强保护。措施，如避免与有机磷类长期接触，加强保护。迟发型神经损害迟发型神经损害 部分有机磷酸酯类严重中毒者，在急性中毒症状部分有机磷酸酯类严重中毒者，在急性中毒症状消失后数周
24、乃至月余，可出现进行性上肢或下肢麻痹，消失后数周乃至月余，可出现进行性上肢或下肢麻痹，其机制不明。其机制不明。【附附】胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药 碘解磷定碘解磷定 为最早应用的胆碱酯酶复活药，为最早应用的胆碱酯酶复活药，水溶液不稳定，在碱性溶液中易水解水溶液不稳定，在碱性溶液中易水解生成剧毒的氰化物，因此忌与碱性药生成剧毒的氰化物，因此忌与碱性药物合用。物合用。氯解磷定氯解磷定氯解磷定氯解磷定 药理作用氯解磷定氯解磷定磷酰化磷酰化AChEAChE氯解磷定氯解磷定-磷酰化磷酰化AChEAChE 复合物复合物磷酰化氯解磷定磷酰化氯解磷定胆碱酯酶胆碱酯酶(复活复活)+有机磷酸酯类有机磷酸酯类胆碱酯
25、酶胆碱酯酶磷酰化磷酰化 AChEAChE1.1.复活胆碱酯酶复活胆碱酯酶2.2.直接与游离有机磷酸酯类结合：直接与游离有机磷酸酯类结合：氯解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接氯解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接 结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChEAChE结合，避结合，避免继续中毒。免继续中毒。有机磷酸酯类有机磷酸酯类 磷酰化氯解磷定磷酰化氯解磷定(排出排出)氯解磷定氯解磷定 不良反应不良反应 恶心、呕吐、心动过速等，注射恶心、呕吐、心动过速等，注射速度过快可出现眩晕、视力模糊、动速度过快
26、可出现眩晕、视力模糊、动作不协调等。剂量过大，也可抑制胆作不协调等。剂量过大，也可抑制胆碱酯酶，引起神经肌肉接头阻滞，甚碱酯酶，引起神经肌肉接头阻滞，甚至导致呼吸抑制。至导致呼吸抑制。碘解磷定碘解磷定(pyalioximepyalioxime iodide)iodide)为最为最早应用的胆碱酯酶复活药，水溶液不稳定，早应用的胆碱酯酶复活药，水溶液不稳定，在碱性溶液中易水解生成剧毒的氰化物，在碱性溶液中易水解生成剧毒的氰化物，因此忌与碱性药物合用。因此忌与碱性药物合用。作用及临床应作用及临床应用与氯解磷定相似，但作用弱，不良反应用与氯解磷定相似，但作用弱，不良反应多，只能静脉给药，不能肌内注射。多，只能静脉给药，不能肌内注射。
