1、类风湿关节炎诊治进展类风湿关节炎是以外周对称性多关节慢性炎症为主要表现的一种全身性自身免疫性疾病。疾病晚期导致严重的残疾。在中国约有400万患者以3550岁青壮年居多女性发病率高，为男性的23倍6090患者病情呈进展性炎症反应炎症反应致残情况致残情况影像学进展影像学进展病程病程严重性（任意单位）严重性（任意单位）类风湿关节炎是一种异质性疾病。患者可能经历自发缓解、持续药物治疗后缓解或积极药物治疗后疾病仍持续进展RHEUMATOLOGY THIRD EDITION;Painting by Jacob Jordaens(1593-1678),entitled The Painters Family
2、类风湿关节炎的临床表现类风湿关节炎的临床表现 关节疼痛、肿胀 关节僵硬感 关节变形，功能丧失 关节外表现骶髂关节骶髂关节髋关节髋关节颞下颌关节颞下颌关节颈关节颈关节胸锁关节胸锁关节肩关节肩关节肘关节肘关节腕关节腕关节掌指关节掌指关节近端指近端指间关节间关节膝关节膝关节跖趾关节跖趾关节踝关节踝关节跟距关节跟距关节掌趾关节掌趾关节早期常累及的关节早期常累及的关节晚期受影响的关节晚期受影响的关节通常侵犯的关节通常侵犯的关节 Medical Affairs类风湿关节炎关节镜见滑膜增生关节镜见滑膜增生正常滑膜正常滑膜类风湿滑膜炎类风湿滑膜炎类风湿关节炎类风湿关节炎X线表现线表现X线早期表现为关节周围软组
3、织肿胀，关节附近轻度骨质疏松，继之出现关节间隙狭窄，关节破坏，关节脱位或融合WristMCP关节外表现关节外表现（1 1）类风湿结节：常对称发生在关节隆突部及受压部位皮肤下，也可）类风湿结节：常对称发生在关节隆突部及受压部位皮肤下，也可发生在心包、胸膜、心脏、肺脏、脑等内脏处。发生在心包、胸膜、心脏、肺脏、脑等内脏处。（2 2）类风湿血管炎：可累及机体的任何脏器和组织，并引起相应的症）类风湿血管炎：可累及机体的任何脏器和组织，并引起相应的症状。状。（3 3）其他：部分病人表现为弗尔他（）其他：部分病人表现为弗尔他（FeltyFelty）综合征、成人）综合征、成人stillstill综综合征、回
4、纹型风湿痛、合征、回纹型风湿痛、RS3RS3综合征等。约综合征等。约1/31/3患者合并干燥综合征。患者合并干燥综合征。类风湿结节类风湿结节图图类风湿关节炎的实验室表现类风湿关节炎的实验室表现 活动期血白细胞数大多正常，有时 有轻至中度升高，有时可见嗜酸性粒细胞和血小板增多。血沉和C-反应蛋白升高。60%-80%患者有高水平类风湿因子（RF）其他自身抗体，如AKA、APF、抗CCP、RA33、等对RA的诊断有较高的特异性诊 断诊断：诊断：8787年美国风湿病学会年美国风湿病学会(ACR)(ACR)诊断标准诊断标准(1)(1)v 1.1.晨僵晨僵-关节及其关节周围晨僵持续至少关节及其关节周围晨僵
5、持续至少1 1小时小时v 2.32.3个或个或3 3个以上的关节炎个以上的关节炎-医生所观察到的医生所观察到的1414个关个关节区（双侧近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、节区（双侧近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝关节和跖趾关节）中，至少踝关节和跖趾关节）中，至少3 3个关节区有软组织肿个关节区有软组织肿胀或积液（并非骨性肥厚或增生）胀或积液（并非骨性肥厚或增生）v 3.3.手关节炎手关节炎-腕、掌指、近端指间关节中，至少有腕、掌指、近端指间关节中，至少有一个区域肿胀一个区域肿胀v 4.对称性关节炎-同时累及左右两侧相同的关节区v 5.类风湿结节-位于骨突起部位、伸肌表面或关节旁的皮下结
6、节v 6.血清RF阳性-无论何种检测方法都应有对照，并要求在正常对照组中阳性率小于5诊断：诊断：8787年美国风湿病学会年美国风湿病学会(ACR)(ACR)诊断标准诊断标准(2)(2)v 7.X线改变-前后位手和腕X线有典型的类风湿关节炎改变，必须包括骨侵蚀或肯定的关节局限性脱钙或受累关节邻近有明显脱钙v 上述7条中满足4条或4条以上可诊断RAv 其中第14条至少持续6周诊断：诊断：8787年美国风湿病学会（年美国风湿病学会（ACRACR）诊断标准诊断标准(3)(3)Joint Involvement(0-5)1 med-lg joint01-3 sml joints24-10 sml joi
7、nts310,including sml joints5Serology(0-3)Neither RF or ACPA positive0At least one test low positive titre2At least one test high positive titre3Duration of Synovitis(0-1)6 weeks0 6 weeks1Acute Phase Reactants(0-1)Neither CRP or ESR abnormal0Abnormal CRP or abnormal ESR1Score 6indicatesdefinite RA200
8、9 ACR和和EULAR关于关于RA分类标准和评分系统分类标准和评分系统 RA治疗的新概念类风湿关节炎的治疗药物类风湿关节炎的治疗药物 非甾体抗炎药、改变病情抗风湿药、糖皮质激素、植物药 生物制剂等。常用的常用的NSAIDsNSAIDs分类分类英文英文每日总剂每日总剂（mgmg）每次剂量每次剂量（mgmg）半衰期（半衰期（h h）次次/d/d丙酸衍生物丙酸衍生物 布洛芬布洛芬 ibuprofen 2 ibuprofen 2 1200-3200 400-600 3-4 1200-3200 400-600 3-4 萘普生萘普生 naproxen naproxen 14 14 500-1000 25
9、0-500 2 500-1000 250-500 2 洛索洛芬洛索洛芬 loxoprofen loxoprofen1.2 1801.2 180 60 60 3 3 苯酰酸衍生物苯酰酸衍生物 双氯芬酸双氯芬酸 diclofenac 2 diclofenac 2 75-150 25-50 3-4 75-150 25-50 3-4 吲哚酰酸类吲哚酰酸类 吲哚美辛吲哚美辛 indometacin 3-11 75 indometacin 3-11 75 25 3 25 3 阿西美辛阿西美辛 acemetacin acemetacin 3 3 90-180 30-60 3 90-180 30-60 3 吡
10、喃羧酸类吡喃羧酸类 依托度酸依托度酸 etodolac etodolac8.3 400-1000 400-1000 18.3 400-1000 400-1000 1 昔布类昔布类塞来昔布塞来昔布 celecoxib 12 200-400 100-200 1-2 celecoxib 12 200-400 100-200 1-2 依托考昔依托考昔 Etoricoxib 22 Etoricoxib 22 120 60-120 1-2120 60-120 1-2常常用用于于 R RA A 的的 D DM M A AR RD Ds s 药药物物 起起效效时时间间(个个月月)常常用用剂剂量量(mg)给给药
11、药途途径径 毒毒性性反反应应 甲甲氨氨蝶蝶呤呤 1-2 7.515 每每周周 口口服服 肌肌注注 静静注注 胃胃肠肠道道症症状状、口口腔腔炎炎、皮皮疹疹、脱脱发发，偶偶有有骨骨髓髓抑抑制制、肝肝脏脏毒毒性性，肺肺间间质质变变（罕罕见见但但严严重重，可可能能危危及及生生命命）柳柳氮氮磺磺吡吡啶啶 1-2 1000 23 次次/日日 口口服服 皮皮疹疹，偶偶有有骨骨髓髓抑抑制制、胃胃肠肠道道不不耐耐受受。对对磺磺胺胺过过敏敏者者不不宜宜服服用用 来来氟氟米米特特 1-2 1020 1 次次/日日 口口服服 腹腹泻泻、瘙瘙痒痒、可可逆逆性性转转氨氨酶酶升升高高，脱脱发发、皮皮疹疹 氯氯喹喹 2-4
12、250 1 次次/日日 口口服服 头头晕晕、头头痛痛、皮皮疹疹、视视网网膜膜毒毒性性、心心肌肌损损害害，禁禁用用于于窦窦房房结结功功能能不不全全，传传导导阻阻滞滞者者 常常用用于于 R RA A 的的 D DM M A AR RD Ds s 药药物物 起起效效时时间间(个个月月)常常用用剂剂量量(mg)给给药药 途途径径 毒毒性性反反应应 羟羟氯氯喹喹 2-4 200 12 次次/日日 口口服服 偶偶有有皮皮疹疹、腹腹泻泻，罕罕有有视视网网膜膜毒毒性性，禁禁用用于于窦窦房房结结功功能能不不全全，传传导导阻阻滞滞者者 金金诺诺芬芬 4-6 3 12 次次/日日 口口服服 可可有有口口腔腔炎炎、皮
13、皮疹疹、骨骨髓髓抑抑制制、血血小小板板减减少少、蛋蛋白白尿尿，但但发发生生率率低低，腹腹泻泻常常见见。硫硫唑唑嘌嘌呤呤 2-3 50150 1 次次/日日 口口服服 骨骨髓髓抑抑制制、偶偶有有肝肝毒毒性性、早早期期流流感感样样症症状状（如如发发热热、胃胃肠肠道道症症状状、肝肝功功能能异异常常）青青霉霉胺胺 3-6 250750 1 次次/日日 口口服服 皮皮疹疹、口口腔腔炎炎、味味觉觉障障碍碍、蛋蛋白白尿尿、骨骨髓髓抑抑制制、偶偶有有严严重重自自身身免免疫疫病病 新型小分子药物 艾得辛-艾拉莫德片：起效时间快 4-6周 常用剂量 25mg 2次/日 给药途径 口服 毒性反应 皮疹 肝功能异常
14、胃肠道反应 白细胞减少 肾脏损害 头晕、味觉障碍 2010年EULAR/ACR确立了MTX在RA治疗中的地位：Methotrexate as an“anchor drug”早期RA30%单用MTX有效 MTX治疗剂量15mg20mg/W，最大可用至30mg/W MTX可与其他DMARD联合使用，可与生物制剂联合使用新药物问世使治疗效果显著改善新药物问世使治疗效果显著改善 传统传统DMARDs甲氨蝶呤甲氨蝶呤Anchor DrugGold Standard来氟米特来氟米特羟氯喹羟氯喹柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶 环孢素环孢素 硫唑嘌呤硫唑嘌呤艾得辛艾得辛-艾拉莫德片艾拉莫德片生物制剂生物制剂DMAR
15、DsTNF拮抗剂拮抗剂类克类克依那西普（恩利）依那西普（恩利）益赛普益赛普阿达木单抗阿达木单抗糖皮质激素糖皮质激素白介素白介素-6拮抗剂拮抗剂CTLA4-Ig受体融合蛋白受体融合蛋白生 物 制 剂目前生物制剂主要类型针对炎症因子 TNF-a,IL-1,IL-6针对B细胞 CD20针对T细胞活化第二信号 CTLA4 生物制剂新的研究针对成骨和破骨细胞 RANKL/WNT,BMP针对炎症因子 IL-17，G-CSF/GM-CSF针对T细胞 Treg针对B细胞 CD19针对树突细胞糖皮质激素糖皮质激素 迅速减轻关节疼痛、肿胀。在关节炎急性发作、或伴有心、肺、眼和神经系统等器官受累的重症患者，剂量视病
16、情而调整。可作为DMARDs起效前的“桥梁”作用，或疗效不满意时的短期措施 须纠正单用激素的倾向，应同时服用DMARDs。RA药物治疗的发展历程药物治疗的发展历程2011iguratimod RA治疗治疗 EULAR 2009提出提出inflammation causes damageearly diagnosis is reliableearly treatment avoids damageearly intervention has long term benefit相当于长期慢性病程相当于中期病程相当于疾病早期Arthritis&Rheumatism(Arthritis Care&Re
17、search)Vol.59,No.6,June 15,2008,pp 7627842011指南更新中RA病程的定义疾病病程疾病病程 =6个月(确诊的 RA)早期诊断，早期治疗对RA的病情控制，阻止关节破坏，减少残疾意义重大20001990s1980s1970s 和以前和以前达标控制达标控制MTX生物制剂生物制剂MTX生物制剂生物制剂早期联合早期联合DMARDsDMARDs单药或联合单药或联合单药单药DMARDs对症对症 治疗治疗RA策略的转策略的转变变达标控制达标控制 RA治疗的首要目标是达到临床缓解 国际指导委员会认为RA治疗要达到临床缓解并稳定在缓解水平 达到预期的治疗目标后，在接下来的病
18、程中，应使患者的病情稳定在目标水平Josef S,et al.Ann Rheum Dis,2010,69:631-637EULAR2010推荐意见目标治疗（Treat-to-Target）RA治疗主要目标：-临床缓解-或低疾病活动度 在整个治疗过程中始终以缓解为治疗方向 -合理使用DMARDs -密切随访 -掌握评价系统Smolen,et al.Ann Rheum Dis;2010;69:631637ACR2011指南对于确诊RA的推荐低疾病活动度伴预后不良指标或至少中等疾病活动度低疾病活动度无预后不良指标DMARD单药治疗MTX单药或联合其他DMARD（包括三药联合）重新评估重新评估A.联合
19、治疗，添加MTX、HCQ或LEF（适合时）B.增加或转换其他DMARDC.增加或转换TNF抑制剂D.增加或转换非TNF生物制剂（阿巴西普或利妥昔单抗）重新评估重新评估重新评估或不良事件E.增加或转换为TNF抑制剂重新评估或非严重不良事件F.转换为另一种TNF抑制剂或非TNF生物制剂（阿巴西普，利妥昔单抗或托珠单抗）重新评估G.转换为其他种类：TNF转非TNF或反之H.目标缓解或低疾病活动度45第第1步步诊断RA（ACR87 或 ACR/EULAR 2010)使用来氟米特、SASP或注射金使用使用MTX没有没有MTX禁忌证禁忌证有有MTX禁忌证禁忌证第第1步失败步失败:转入第转入第2步步否否在3
20、-6个月内达标是是继续原方案继续原方案短期联合低或高剂量糖皮质激素46第第2步步第第1步治疗失败步治疗失败单独使用单独使用第第2种传统种传统DMARD或或联合治疗联合治疗(糖皮质糖皮质激素激素)加用加用TNF拮抗拮抗剂剂有预后不良因素有预后不良因素无预后不良因素无预后不良因素第第2步失败步失败:转入第转入第3步步无无在在3-6个月个月内达标内达标是是继续治疗继续治疗高滴度RF/抗CCP病情高度活动早期骨破坏否否在在3-6个月个月内达标内达标47第第2步治疗失败步治疗失败转换其它转换其它生物制剂生物制剂在在3-6个月内达标个月内达标是是继续治疗继续治疗否否第第3步步生物制剂传统生物制剂传统DMA
21、RDEULAR2010推荐意见当调整治疗时，除考虑疾病活动度 其它：关节破坏进展，并发疾病 以及安全性、社会经济学Smolen JS,et al.Ann Rheum Dis 2010;doi:10.1136/ard.2009.1265322011指南更新中的相关定义 RA预后不良的预后不良的临床指标临床指标 关节外疾病(例如血管炎，RA 肺病等等)影像学确定的骨侵蚀 功能障碍(例如HAQ 功能障碍指数)RF阳性和/或抗CCP抗体阳性 RA中的常见合并症u心血管疾病u 感染风险u 骨质疏松u 心理问题u 肿瘤形成 ACR 2011指南治疗策略 强调目标治疗 疾病早期干预 推荐DMARD联合治疗（
22、MTX或羟氯喹与其他DMARD的联合治疗）预后不良指标为早期强化治疗的指征ACR 2012指南对于早期RA的推荐ACR2012指南对于早期指南对于早期RA治疗的推荐治疗的推荐疾病活动度疾病活动度预后不良的预后不良的指标指标预后不良的预后不良的指标指标中度高度低度DMARD单药治疗单药治疗DMARD双药或三药联合治疗双药或三药联合治疗有无DMARD单药单药或或HCQ+MTX无TNF抑制剂联合抑制剂联合MTX或单药；或单药；或者或者DMARD双药或双药或三药联合治疗三药联合治疗有 疾病缓解 缓解包括以下方面：临床缓解 满足美国风湿病学会（ACR）疾病活动量表（DAS）评分标准，血沉（ESR）和C反
23、应蛋白（CRP）正常或无临床滑膜炎；影像学缓解 敏感影像学方法如磁共振成像（MRI）示无明显滑膜炎和骨破坏；能量多普勒显示滑膜血流明显减少真正缓解 临床缓解及影像学缓解小 结 类风湿关节炎是一种以慢性、进展性关节炎为主要表现的系统性自身免疫性疾病，有高度致残性。联合应用87年ACR诊断标准和2010 ACR/EULAR可使绝大部分患者得以确诊。强调目标治疗（T2T)，尽早积极治疗，规范治疗，联合治疗。治疗过程中密切观察，严格管理。重视RA患者的个体化治疗，包括患者的依从性，患者对方案的理解及认可程度，合并症的治疗，药物安全性、治疗的费用等。58传统传统DMARD与生物制剂与生物制剂DMARD治疗治疗RA的推荐的推荐（EULAR）ACR类风关指南2011更新要点基于2008年ACR RA指南的更新对类风关治疗中加药及换药的策略进行了更新增添了一些新上市的生物制剂对于RA患者接种疫苗进行了更详细的讨论仅进行“正向”推荐若为基于疗效的考虑，不会推荐不选择某种治疗若为基于安全性的考虑，不会推荐选择某种治疗ACR 2011指南更新推荐：治疗目标 ACR2012指南工作小组推荐，对于早期和确诊RA的患者：将临床缓解或低疾病活动度设定为治疗目标类风湿关节炎治疗药物的百年进展类风湿关节炎治疗药物的百年进展
