1、肿瘤免疫学基础肿瘤免疫学基础v肿瘤免疫学：研究肿瘤的抗原性、机体对肿瘤免疫学：研究肿瘤的抗原性、机体对肿瘤的免疫应答、机体的免疫功能与肿瘤肿瘤的免疫应答、机体的免疫功能与肿瘤发生发展的相互关系以及肿瘤的免疫诊断发生发展的相互关系以及肿瘤的免疫诊断和免疫防治等的科学。和免疫防治等的科学。v研究目标：阐明宿主与肿瘤的免疫学关研究目标：阐明宿主与肿瘤的免疫学关系；利用免疫反应实现对肿瘤的诊断、系；利用免疫反应实现对肿瘤的诊断、预防和治疗。预防和治疗。学习内容学习内容v肿瘤抗原与肿瘤的免疫原性肿瘤抗原与肿瘤的免疫原性v机体的抗肿瘤免疫机制机体的抗肿瘤免疫机制v肿瘤细胞免疫逃逸机制肿瘤细胞免疫逃逸机制学
2、习要求v掌握肿瘤抗原的概念及分类掌握肿瘤抗原的概念及分类v掌握机体抗肿瘤免疫应答机制掌握机体抗肿瘤免疫应答机制v熟悉肿瘤细胞免疫逃逸机制熟悉肿瘤细胞免疫逃逸机制基因启动基因启动异常启动异常启动原癌基因原癌基因原癌基因原癌基因抑制基因抑制基因抑制基因突变抑制基因突变正常细胞正常细胞瘤变细胞瘤变细胞病病 毒毒 肿肿 瘤瘤乳头状瘤病毒乳头状瘤病毒子宫颈癌子宫颈癌HBV和和HCV肝癌肝癌EBVB细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤人类人类T淋巴细胞病毒淋巴细胞病毒急性急性T细胞白血病细胞白血病宿主细胞基因宿主细胞基因正常细胞正常细胞瘤变细胞瘤变细胞病毒基因病毒基因第一节第一节 肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤抗原（tum
3、or antigens)tumor antigens)指细胞癌变过程中出现的新抗原指细胞癌变过程中出现的新抗原以及过度表达的抗原物质的总称。以及过度表达的抗原物质的总称。肿瘤抗原是肿瘤免疫学诊断和治疗肿瘤抗原是肿瘤免疫学诊断和治疗的重要靶分子。的重要靶分子。二、肿瘤抗原二、肿瘤抗原肿瘤抗原产生的分子机制肿瘤抗原产生的分子机制1.细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子2.基因突变或重排使正常蛋白质分子发生改变3.糖基化等原因导致异常的细胞蛋白的特殊降解产物4.隐蔽状态的抗原表位暴露5.多种膜分子的异常聚集6.胚胎抗原或分化抗原的异常表达肿瘤抗原的种类肿瘤抗原的种类肿瘤抗原的分类有多种方法肿瘤抗原的分
4、类有多种方法根据肿瘤抗原的特异性分类根据肿瘤抗原的特异性分类肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原 (tumor-specific antigen,TSA)(tumor-specific antigen,TSA)肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原 (tumor-associated antigen,TAA)(tumor-associated antigen,TAA)根据肿瘤的诱发因素分类根据肿瘤的诱发因素分类理化因素诱发的肿瘤抗原理化因素诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原自发肿瘤抗原和胚胎抗原自发肿瘤抗原和胚胎抗原 （fetal antigen)fetal antigen)（一）肿瘤特异性抗原（一
5、）肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原(TSA)(TSA)是仅表达于是仅表达于肿瘤细胞而不存在于正常细肿瘤细胞而不存在于正常细胞的抗原。胞的抗原。TSATSA是通过动物的肿瘤移植排斥实验发是通过动物的肿瘤移植排斥实验发现和证实的，又称为肿瘤特异性移植现和证实的，又称为肿瘤特异性移植抗原（抗原（TSTATSTA）。）。肿瘤特异性抗原的发现和证实肿瘤特异性抗原的发现和证实（二）肿瘤相关抗原（二）肿瘤相关抗原(TAA)(TAA)在正常细胞也有微量表达，只是在细在正常细胞也有微量表达，只是在细胞癌变时表达明显增加的一类抗原。胞癌变时表达明显增加的一类抗原。TAATAA无肿瘤特异性，只有表达量的变
6、无肿瘤特异性，只有表达量的变化，如化，如AFPAFP和和CEACEA。肿瘤抗原的种类和特点肿瘤抗原的种类和特点1.1.理化因素诱发的肿瘤特异性抗原理化因素诱发的肿瘤特异性抗原特点：免疫原性较强，特异性高，有明显的个体特异性。特点：免疫原性较强，特异性高，有明显的个体特异性。2.2.病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原特点：同一病毒诱发的不同组织或动物的肿瘤，均表达相特点：同一病毒诱发的不同组织或动物的肿瘤，均表达相同的抗原，具有病毒特异性。同的抗原，具有病毒特异性。3.3.自发性肿瘤抗原自发性肿瘤抗原特点：无明确诱发因素的肿瘤，免疫原性一般较弱。特点：无明确诱发因素的肿瘤，免疫原性一般较弱。4
7、 4、胚胎肿瘤抗原、胚胎肿瘤抗原特点：对自身宿主无免疫原性特点：对自身宿主无免疫原性v1.1.理化因素诱发的肿瘤特异性抗原理化因素诱发的肿瘤特异性抗原v化学致癌剂（如甲基胆蒽、氨基偶氮染料等）或物理辐射（如紫外线、X-射线等）等可致某些基因发生突变或使潜伏的致癌病毒激活，由此诱发肿瘤并表达新抗原。v 此类肿瘤抗原的特点是：免疫原性强、特异性强、高度异质性。同一种化学致癌剂或物理辐射诱发的肿瘤，在不同种系、同种系的不同个体、甚至同一个体的不同部位，其肿瘤抗原特异性和免疫原性各异。v 由于不同或相同理化因素诱导的肿瘤抗原间很少有交叉成分，故难以用免疫学技术诊断和治疗此类肿瘤。用化学致癌剂用化学致癌
8、剂MCAMCA诱发小鼠的肿瘤诱发小鼠的肿瘤2.2.病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原因病毒感染转化而来的肿瘤能够提供对宿主因病毒感染转化而来的肿瘤能够提供对宿主而言是外源的肿瘤相关抗原而言是外源的肿瘤相关抗原EBVEBVB B细胞淋巴瘤、鼻咽癌细胞淋巴瘤、鼻咽癌HPVHPV宫颈癌宫颈癌HLTV-1HLTV-1T T细胞白血病细胞白血病HBVHBV、HCVHCV原发性肝癌原发性肝癌 v无种系、个体和器官特异性，但具有病毒特异性。由同一病毒诱发的肿瘤均表达相同的肿瘤抗原，v具有较强的免疫原性；v由不同DNA病毒或RNA病毒诱导的肿瘤抗原，其分子结构和生物学特性各异。病毒诱发的肿瘤抗原特点病毒诱发
9、的肿瘤抗原特点v 默克公司的4价6、11、16和18型人乳头瘤病毒重组疫苗，商品名为Gardasil。本品是首个有如下作用上市的疫苗：预防16和18型人乳头瘤病毒（HPV）引起的宫颈癌。3.3.自发性肿瘤抗原自发性肿瘤抗原v自发性肿瘤是指一类无明确诱发因素的肿瘤.迄今尚未阐明其发生机制，人类大部分肿瘤属于此类。v突变的基因产物 自发性肿瘤表达的抗原大部分可能为突变基因的产物，包括癌基因（如ras等）、抑癌基因（如p53等）的突变产物以及融合蛋白（如bcl-abl等）。v某 些 自 发 性 肿 瘤 抗 原 是 由 所 谓“沉 默 基 因（silent gene）”在细胞恶变时表达（如黑色素瘤抗原
10、MAGE1MAGE-12等）。4 4、胚胎肿瘤抗原、胚胎肿瘤抗原 胚胎抗原胚胎抗原(fetal antigen)(fetal antigen)在胚胎发育期由胚胎组织产生的正常成在胚胎发育期由胚胎组织产生的正常成分，出生后逐渐消失，或仅表达微量。分，出生后逐渐消失，或仅表达微量。当细胞癌变时，此类抗原可重新合成，当细胞癌变时，此类抗原可重新合成，在肿瘤细胞表面大量表达。在肿瘤细胞表面大量表达。甲胎蛋白甲胎蛋白 (alpha-fetoprotein,AFP(alpha-fetoprotein,AFP）为分泌性的胚胎抗原，在胚胎期为分泌性的胚胎抗原，在胚胎期由胎肝和卵黄囊产生。由胎肝和卵黄囊产生。正
11、常成人血清含量正常成人血清含量20ng/ml20ng/ml肝细胞发生癌变时，肝细胞发生癌变时，AFPAFP显著升高，显著升高，是肝癌早期诊断、判断疗效、监是肝癌早期诊断、判断疗效、监视复发的重要免疫学指标。视复发的重要免疫学指标。癌胚抗原（癌胚抗原（CEACEA）carcinoembryonic antigen,CEAcarcinoembryonic antigen,CEA为膜表面的胚胎抗原，在胚胎为膜表面的胚胎抗原，在胚胎2-62-6月期大量表达于月期大量表达于胎儿肠、胰腺、肝脏等组织细胞表面。胎儿肠、胰腺、肝脏等组织细胞表面。正常成人血清含量正常成人血清含量5ng/ml5ng/ml结肠癌、
12、直肠癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等结肠癌、直肠癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等患者血清患者血清CEACEA水平升高。此外，肾病、肝硬化、肠水平升高。此外，肾病、肝硬化、肠息肉、消化道炎症等患者血清息肉、消化道炎症等患者血清CEACEA也升高。也升高。CEACEA的动态水平检测可用于抗肿瘤疗效的判断和复的动态水平检测可用于抗肿瘤疗效的判断和复发、转移的监测。发、转移的监测。第二节：第二节：机体抗肿瘤免疫应答及机制机体抗肿瘤免疫应答及机制 机体抗肿瘤的免疫应答包括体液免机体抗肿瘤的免疫应答包括体液免疫和细胞免疫两个方面。疫和细胞免疫两个方面。细胞免疫在抗肿瘤免疫中发挥主要细胞免疫在抗肿瘤免疫中发
13、挥主要作用。作用。一、体液免疫应答一、体液免疫应答抗肿瘤抗体通过下列方式发挥作用抗肿瘤抗体通过下列方式发挥作用激活补体系统溶解肿瘤细胞激活补体系统溶解肿瘤细胞介导介导ADCCADCC调理作用调理作用抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体，抑制肿瘤细胞抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体，抑制肿瘤细胞的生长的生长抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失二、细胞免疫应答二、细胞免疫应答1.T1.T细胞细胞TT细胞细胞CD8CD8+CTLCTL：直接杀伤肿瘤细胞：直接杀伤肿瘤细胞CD4CD4+ThTh：分泌细胞因子，促进：分泌细胞因子，促进CTLCTL的活化，激活的活化，激活MM参与抗肿瘤
14、作用。参与抗肿瘤作用。TT细胞：可杀伤对细胞：可杀伤对NKNK细胞不敏感的肿瘤细胞，细胞不敏感的肿瘤细胞，是免疫监视的第一道防线。是免疫监视的第一道防线。v 2.NK 2.NK细胞细胞在肿瘤发生的早期发挥杀伤肿瘤细胞的作用，在肿瘤发生的早期发挥杀伤肿瘤细胞的作用，是机体抵抗肿瘤发生和转移的第一道防线。是机体抵抗肿瘤发生和转移的第一道防线。3.M3.M：加工递呈肿瘤抗原；释放溶酶体酶和：加工递呈肿瘤抗原；释放溶酶体酶和NONO等直接杀伤肿瘤细胞；通过等直接杀伤肿瘤细胞；通过ADCCADCC作用杀伤肿瘤作用杀伤肿瘤细胞；释放多种细胞因子直接杀伤肿瘤细胞或细胞；释放多种细胞因子直接杀伤肿瘤细胞或增强
15、抗肿瘤免疫。增强抗肿瘤免疫。4.DC4.DC：具有很强的递呈肿瘤抗原的作用：具有很强的递呈肿瘤抗原的作用对肿瘤杀伤有选择性对肿瘤杀伤有选择性与肿瘤抗原结构无关与肿瘤抗原结构无关与肿瘤细胞增殖周期无关与肿瘤细胞增殖周期无关能杀伤对放化疗抵抗的肿瘤细胞能杀伤对放化疗抵抗的肿瘤细胞只有激活的巨噬细胞才有抗肿瘤作用只有激活的巨噬细胞才有抗肿瘤作用细胞因子的抗肿瘤作用细胞因子的抗肿瘤作用v白细胞介素抗肿瘤作用白细胞介素抗肿瘤作用v集落刺激因子的抗肿瘤作用集落刺激因子的抗肿瘤作用v干扰素的抗肿瘤作用干扰素的抗肿瘤作用vTNFTNF的抗肿瘤作用的抗肿瘤作用第三节：肿瘤细胞免疫逃逸机制第三节：肿瘤细胞免疫逃逸
16、机制v免疫选择和抗原调变 免疫选择：免疫原性相对较弱的肿瘤细胞能逃脱免疫系统监视而选择性增殖 抗原调变：使免疫系统不能识别免疫应答中减弱或消失的肿瘤细胞表面抗原v肿瘤细胞表面抗原封闭或覆盖，干扰免疫效应对肿瘤细胞的识别与攻击v肿瘤细胞逃逸与免疫刺激 由于肿瘤抗原编码基因的突变，干扰免疫识别过程，使肿瘤细胞逃逸。少量肿瘤细胞不能引起宿主足够的免疫应答，反而可刺激肿瘤细胞的生长。肿瘤细胞表达低水平MHC-I类分子肿瘤细胞缺乏共刺激信号免疫抑制作用v抑制性T淋巴细胞v淋巴因子产生异常与Th1/Th2漂移 Th1：分泌IL-2、IFN、LT Th2：分泌IL-4、IL-6、IL-10v免疫抑制因子的产生v免疫效应细胞功能异常 NK、LAK、TIL的活性低下树突状细胞功能缺陷和未成熟的髓样细胞增多复习题v论述肿瘤抗原的分类及特点？v论述机体抗肿瘤免疫的机制？v论述肿瘤细胞的免疫逃逸机制？
